Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Pilarz Ł. i inni: Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: obraz kliniczny, leczenie Vol. 8/2009 Nr 1(26) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: obraz kliniczny, leczenie Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome: Clinical Pictures, Treatment 1 Łukasz Pilarz, 2 Katarzyna Ziora 1 Koło Naukowe STN Katedry i Kliniki Pediatrii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 2 Oddział Endokrynologii Katedry i Kliniki Pediatrii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Adres do korespondencji: dr n. med. Katarzyna Ziora, Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu ŚUM w Katowicach, ul. 3 Maja 13/15 41-800 Zabrze, tel.: (0-32) 37 04 271; 0 601 49 40 48, fax (0-32) 271 87 01, e-mail: ziorkasia@wp.pl Słowa kluczowe: zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, zespół RKH, wady wrodzone narządu rodnego Key words: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome, RKH syndrome, congenital disorders of genital organs STRESZCZENIE/ABSTRACT Celem pracy jest przedstawienie rzadko występującego u kobiet zespołu Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (RKH), będącego zespołem wad wrodzonych narządu rodnego. Cechą charakterystyczną RKH jest agenezja macicy i pochwy powodująca brak miesiączki i prowadząca do bezpłodności. Omówiono etiopatogenezę, epidemiologię, obraz kliniczny oraz sposoby leczenia operacyjnego tego zespołu. Endokrynol. Ped. 8/2009;1(26):63-68. The aim of the study is presentation of rare disease which is groups of congenitals disorders which are connected with women s sexually organs. The characteristic features of this syndrome are agenesis of uterus and vagina connected with sterilititat and amenorrhoea. The study was presented the informations about etiology, epidemiology, clinical pictures and operated treatment of this syndrome. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;1(26):63-68. Wstęp Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (RKH) czyli agenezja przewodów Müllera (uterus bipartitus solidus rudimentarius cum vagina solida) to zespół wad wrodzonych u kobiet, charakteryzujący się niedorozwojem macicy i pochwy. Nazwa zespołu pochodzi od nazwisk autorów: Georgesa Hausera, Hermanna Küstera, Augusta Mayera i Karla von Rokitanskyego, którzy niezależnie od siebie przedstawili pierwsze opisy tego schorzenia [1]. Synonimami zespołu RKH są: zespół wrodzonego braku pochwy i macicy, zespół Rokitanskyego-Phillippa, syndroma aplasiae vaginae et uteri congenitum [2]. Przyczyną wad rozwojowych narządów płciowych są zaburzenia różnicowania płciowego, spowodowane działaniem czynnika teratogennego w okresie organogenezy. Zaburzenia te dotyczą nieprawidłowości rozwoju przewodów płciowych Müllera oraz zatoki moczowo-płciowej, tj. struktur istotnych dla organogenezy wewnętrznych narządów płciowych: jajowodów, macicy i pochwy. 63

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;1(26):63-68 Od rodzaju czynników teratogennych, długości czasu ich działania oraz okresu embriogenezy, w którym zadziałały, zależy rozległość powstających wad. Wyróżnia się kilka rodzajów wad rozwojowych żeńskich narządów płciowych, które są związane z zarośnięciem narządów płciowych (gynatresiae). Jedną z takich wad jest zarośnięcie błony dziewiczej, które jest przyczyną pierwotnego braku miesiączki z powodu braku możliwości odpływu krwi miesiączkowej. Inna patologia to istnienie przegrody (septa) w pochwie i/lub w macicy. Wady te powstają w okresie życia płodowego wskutek nieprawidłowego zanikania przylegających do siebie ścian przewodów okołośródnerczowych. Trzecia możliwość wady to istnienie zdwojeń (duplicationes). W tym przypadku występuje podwójna macica i pochwa z powodu niezrośnięcia się przewodów okołośródnerczowych w odcinkach, które powinny prawidłowo przekształcać się w macicę i pochwę. Jeszcze inna wada to występowanie narządów szczątkowych (organa rudimentaria) lub niedorozwój narządów płciowych (hypoplasia organorum). Wady tego typu powstają w związku z niepełnym rozwojem przewodów okołośródnerczowych Müllera. I wreszcie ostatnia możliwość wady to brak macicy i pochwy (agenesia) z powodu braku przewodów Müllera, tj. zespół RKH. Właśnie z zespołem Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser wiążą się szczególne problemy dotyczące funkcjonowania psychoseksualnego kobiety, a podjęcie we właściwym czasie leczenia operacyjnego pozwala na uzyskanie warunków umożliwiających im współżycie płciowe [3, 4]. Historia Pierwsze opisy zespołu RKH pochodzą już ze starożytności. Były to opisy niedorozwoju pochwy i macicy w postaci macicy dwurożnej czyli uterus bipartitus solidus rudimentarius cum vagina solida [5]. Następnie opis tego schorzenia podali równolegle: Awicenna (980 1037), który przedstawił korekcyjne leczenie aplazji pochwy, oraz Albucasis (1013 1100) [6]. Mimo iż pierwsze opisywane przypadki tego zespołu nieco różniły się od obrazu klinicznego zespołu Mayer-Rokitansky-Küster- Hauser, to uważa się, że to właśnie Awicenna stworzył podwaliny do rozwoju poglądów na temat tej rzadkiej wady układu rodnego u kobiet. W roku 1829 niemiecki anatom i fizjolog z Bonn Meyer opisał wadę układu rodnego pod postacią uterus bipartitus. Z kolei inni autorzy: Kussmaul, a po nim Rokitansky przedstawili podobne przypadki kobiet z niedorozwojem dróg rodnych i zarośnięciem pochwy [7, 8]. W roku 1910 Küster opisał ten zespół na podstawie wszystkich przypadków zamieszczonych do tej pory w literaturze światowej [9]. Od roku 1961 schorzenie to nazwano zespołem Mayer- -Rokitansky-Küster-Hauser od nazwiska następnego badacza Hausera [10, 11]. Etiopatogeneza i epidemiologia W patogenezie zespołu Mayer-Rokitansky- -Küster-Hauser odgrywa rolę zahamowanie rozwoju przewodów Müllera, do którego dochodzi około piątego tygodnia życia płodowego. Prawidłowo cały trzon macicy, jej szyjka oraz 75% długości pochwy powstają z zawiązków pochodzących z kaudalnego końca przewodów Müllera. Wszystkie części jajowodu powstają natomiast z odcinka dogłowowego przewodów Müllera, a funkcja jajników jest uzależniona od komórek śródnercza powstałych w rozwoju embrionalnym z przewodów Wolffa [12, 13]. Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser wynika z zahamowania prawidłowego rozwoju macicy i pochwy, spowodowanego dysplazją przewodów okołośródnerczowych Müllera w życiu płodowym [14]. Do zarośnięcia lub niewytworzenia światła macicy i pochwy prowadzą nieprawidłowości w udrażnianiu tych przewodów. Niezarośnięcie przewodów Müllera może z kolei spowodować powstanie całkowitych lub częściowych zdwojeń narządów płciowych lub powstanie przegród. Częstość występowania zespołu ocenia się na 1:4000 1:5000 żywych urodzeń [15]. Większość chorych z tym zespołem posiada prawidłowy kariotyp [16]. Czasem zespół RKH wiąże się z różnymi zespołami wad wrodzonych. Przykładem mogą być zespół Turnera z kariotypem 45,XO lub zespół braku wrażliwości na androgeny, gdzie kariotyp to 46,XX [15, 16]. Cheroki i wsp. [17] opisali u kobiet z zespołem RKH różnego typu mutacje w obrębie genu WNT4, RAR-gamma, RXR-alpha. W grupie badanej 25 kobiet odkryto wysoce swoistą dla tej wady delecję na ramieniu długim chromosomu 22. Obraz kliniczny Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser objawia się pierwotnym brakiem miesiączki u kobiet z prawidłową budową ciała i prawidłowym rozwojem 64

Pilarz Ł. i inni: Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: obraz kliniczny, leczenie psychofizycznym, u których nie stwierdza się zaburzeń cielesno-płciowych ani cech obojnactwa. Chociaż zespół RKH ma charakter wrodzony, to najczęściej jest wykrywany u pacjentek dopiero w okresie dojrzewania płciowego, w wieku 16-17 lat lub nawet później [18]. Rozpoznanie jest zwykle ustalane przy wyjaśnianiu przyczyn braku menarche. Chore zgłaszają się do ginekologa z powodu nawracających cyklicznie bólów w podbrzuszu, spowodowanych gromadzeniem się krwi miesiączkowej, wtedy gdy powinna już fizjologicznie występować miesiączka. Innym powodem zgłaszania się młodych kobiet do ginekologa jest ból i trudności w czasie odbywania stosunków płciowych (dyspareunia) lub niepłodność. Na obraz kliniczny składają się: pierwotny brak miesiączki, utrudnienia w pożyciu płciowym, niepłodność. W badaniu fizykalnym stwierdza się albo zupełny brak pochwy, albo obecność jedynie ślepego zachyłka pochwy. Ujście cewki moczowej i/lub sama cewka są znacznie poszerzone, stwierdza się brak macicy (ametria) lub szczątkowe rogi macicy, szczątkowe jajowody, obecność jajników. Czasami współistnieją wady układu moczowego [19, 20, 21]. Srom i przedsionek pochwy są prawidłowo wykształcone. Wtórne cechy płciowe zwykle są odpowiednie do wieku. Gruczoły sutkowe rozwijają się prawidłowo, owłosienie jest typu kobiecego. Jajniki są prawidłowe, o zachowanej czynności reprodukcyjnej i hormonalnej [21, 22, 23]. W badaniu genetycznym stwierdza się zwykle prawidłowy kariotyp żeński (46,XX), a wyniki badań hormonalnych są prawidłowe. Stężenie estrogenów i gonadotropin we krwi oraz pregnandiolu i 17-ketosterydów w moczu mieszczą się w granicach normy. Rozpoznanie zespołu RKH stawia się na podstawie badania ginekologicznego, ultrasonograficznego i laparoskopowego narządów miednicy małej [24]. W badaniu fizykalnym najważniejsze znaczenie ma badanie ginekologiczne, w tym badanie per rectum. Podczas tego badania nie wyczuwa się macicy. Stwierdza się natomiast prawidłowy srom, brak pochwy lub jedynie ok. 1 2-centymetrowy głęboki zachyłek pochwy za błoną dziewiczą. Niekiedy zespołowi RKH towarzyszą inne wady wrodzone: układu moczowego, serca, zaburzenia rozwojowe układu kostnego, przepuklina pachwinowa [25, 26]. Na przykład Bau i wsp. [27] przedstawili przypadek 34-letniej pacjentki, u której rozpoznano zespół RKH ze współtowarzyszącą obustronną hipoplazją bliższego odcinka kości udowych. W badaniu USG miednicy małej u chorej stwierdzili krótką pochwę, atroficzną macicę, ale nerki i drogi wyprowadzające mocz były prawidłowe. Inni autorzy [24, 25, 26] opisali przypadek jednoczesnego występowania zespołu RKH oraz zespołu Goldenhara. Zespół RKH może współistnieć ze zmianami nowotworowymi. Tsaur i wsp. [28] opisali przypadek 4-letniej dziewczynki z wrodzonym brakiem pochwy, któremu towarzyszył potworniak dojrzały zlokalizowany w prawym jajniku. Natomiast Enatsu i wsp. [29] przedstawili opis chorej z zespołem RKH, u której stwierdzono zmianę typu adenomyosis. Griesinger i wsp. [30] opisali pacjentkę ze współtowarzyszącą trombocytopenią oraz brakiem kości promieniowej obu przedramion. Zespołowi Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser mogą towarzyszyć wady jajników, jajowodów, nerek oraz dróg moczowych [31]. U 10 20% chorych oprócz wrodzonego braku pochwy występują też anomalie górnych dróg moczowych pod postacią takich wad, jak: nerki pojedyncze, miednicze, podkowiaste lub podwójny układ kielichowo-miedniczkowy. Wady jajników i układu moczowego stwierdza się w tzw. atypowym zespole RKH. Opisywano również zespół MURCS (Müllerian aplasia, renal aplasia, cervicothoracic somite dysplasia), gdzie obserwuje się zarówno cechy charakterystyczne dla zespołu Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, jak i wady układu kostnego, serca, nerek oraz obniżenie siły mięśniowej [31]. Las Casas dos Santos [32] opisał rodzinne występowanie zespołu Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser u kobiety z pierwotnym brakiem miesiączki i jej trzech sióstr. Leczenie W zależności od poziomu zarośnięcia pochwy wyróżnia się: zarośnięcie błony dziewiczej, częściowe lub całkowite zarośnięcie pochwy lub macicę szczątkową. Zarośnięcie błony dziewiczej wymaga jej przecięcia, co umożliwia odpływ krwi miesiączkowej i powoduje ustąpienie dolegliwości bólowych brzucha spowodowanych zalegającą krwią [34]. Leczenie operacyjne zespołu rkh polega na wytworzeniu sztucznej pochwy, umożliwiającej podjęcie współżycia płciowego [35]. Wskazaniem do takiego leczenia jest nie tylko stworzenie warunków do odbywania stosunków płciowych, ale i często konieczność stworzenia połączenia ze sprawną 65

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;1(26):63-68 czynnościowo macicą. Obecnie istnieje wiele metod operacyjnego udrożnienia i odtworzenia ciągłości światła pochwy. Do najważniejszych z nich należy zaliczyć zabiegi wykonywane według metod: Richtera, Obera, Boquoi, Kirchhoffa, Kindermanna, Ratmana, Rauffa [21]. Wśród tych metod wyróżnia się metody bezkrwawe (rozszerzenie lub zgłębnikowanie zatoki moczowo-płciowej) oraz metody krwawe operacyjne. Do metod operacyjnych należy wytworzenie pochwy z warg sromowych większych lub wytworzenie kanału w obrębie przegrody moczowodowo-pęcherzowo-odbytniczej [36]. Aby utrzymać drożność wytworzonego kanału pochwy, należy założyć odpowiednią protezę, którą należy utrzymywać przez około rok. Pozostaje ona założona do czasu zakończenia procesu nabłonkowania wewnętrznej ściany pochwy, co zapobiega w przyszłości ponownemu zarastaniu się kanału. Najczęściej dochodzi do samoistnej epitelizacji protezy. Jednak może istnieć konieczność zastosowania sztucznych metod pokrywania kanału pochwy. Stosuje się wtedy np. metodę pokrywania kanału płatkami naskórka sposobem Kirschnera i Wagnera, odwróconymi płatkami skórnymi metodą Brucka, pokrywanie błonami płodowymi, które zostały wcześniej uzyskane podczas cięcia cesarskiego lub pokrywanie kanału pochwy tkanką otrzewnej z zatoki Douglasa. Ponadto można użyć metody odtworzenia pochwy za pomocą innych narządów rurowych, np. z wykorzystaniem jelita grubego. Do tych metod zalicza się operację wg Schuberta, z wykorzystaniem esicy, oraz wytworzenie pochwy z fragmentów jelita krętniczo-kątniczego [37]. Inną metodą leczenia tej wady jest zabieg Franky ego, opisany po raz pierwszy w roku 1938. Polega on na wprowadzaniu w przestrzeń przedsionka pochwy rozszerzadła Hegara. Zabieg należy wykonywać systematycznie, aby zapewnić skuteczność i uzyskać oczekiwane efekty. Zaletami tej metody jest bezpieczeństwo, nieinwazyjność oraz fakt, że można go przeprowadzać nawet u dziewcząt w młodym wieku. Obecnie najczęściej wykorzystywaną metodą jest operacja wg McIndoe [38]. Polega ona na wykonaniu na ostro tunelu pochwy w miejscu jej zarośnięcia i następczym wprowadzeniu do niego protezy wykonanej z plastiku, którą pokrywa się płatem skórnym z uda pacjentki. Nie jest to jednak najlepsza metoda, wadą pokrywania ścian pochwy skórą z wewnętrznych powierzchni ud jest suchość pochwy, stożkowaty kształt kanału pochwy oraz porost włosów. Inne typy operacji, z których większość ma znaczenie wyłącznie historyczne, to: zabieg Baldwina [38] z zastosowaniem zdwojonego odcinka jelita cienkiego, zabieg Ruge`a [35] z wykorzystaniem esicy lub pokrycie ściany pochwy błonami płodowymi, płatami skóry warg sromowych większych czy otrzewną. Innym sposobem postępowania operacyjnego jest wytworzenie pochwy z prostnicy. Pierwszą taką operację z wytworzeniem anus sacralis wykonał w roku 1882 Snigerow. Modyfikacją tej metody była następnie operacja Popowa z roku 1909, w której końcowy odcinek prostnicy został wypreparowany ze zwieracza zewnętrznego odbytu i wszyty do sromu [33]. Duża liczba metod operacyjnych świadczy o tym, że nie ma idealnego sposobu postępowania chirurgicznego, które można by było zastosować w każdym przypadku zespołu RKH. Jednakże warto pamiętać, że efekty leczenia operacyjnego są często bardzo dobre pod warunkiem wykonania tego w odpowiednim czasie [34, 35]. U chorych z zespołem Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser nie należy zapominać o wsparciu psychologicznym. Wiadomość o braku pochwy i macicy oraz świadomość obecności poważnej wady anatomicznej stać się może bowiem przyczyną załamania psychicznego, a nawet depresji u tych kobiet [36, 37]. Różnicowanie Zespół RKH należy różnicować z zespołem feminizujących jąder lub z zespołem braku wrażliwości na androgeny. Biorąc pod uwagę jedynie sam obraz kliniczny tych chorób można popełnić pomyłkę diagnostyczną. Obraz kliniczny tych zespołów jest bowiem z reguły podobny. Decydujące znaczenie ma badanie kariotypu i badanie histopatologiczne wycinków z gonad [38]. W diagnostyce różnicowej należy brać także pod uwagę zespół Ashermana [39, 40]. Jednakże w tym przypadku występuje wtórne, a nie pierwotne zarośnięcie światła macicy po wykonanym wcześniej zabiegu wyłyżeczkowania jamy macicy w trakcie leczenia stanów zapalnych, po poronieniu lub porodzie. Podsumowanie Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser jest niezwykle rzadką jednostką chorobową, będącą wynikiem zaburzeń rozwoju embrionalnego wewnętrznych narządów płciowych, w których wyniku 66

Pilarz Ł. i inni: Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: obraz kliniczny, leczenie dochodzi do powstania wady układu rodnego, a w następstwie tego do bezpłodności. Obecnie, wobec postępu medycyny, coraz częściej bierze się pod uwagę u kobiet z tym zespołem możliwość zapłodnienia pozaustrojowego oraz transferu zarodka do macicy matki zastępczej. Na razie są to jednak wyłącznie rozważania teoretyczne. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Chervenak F.A., Stangel J.J., Nemec M., Amin H.K.: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Congenital absence of vagina. N. Y. S. J. Med., 1982:82, 23-26. [2] Blask A.R., Sanders R.C., Rock J.A.: Obstructed uterovaginal anomalies: demonstration with sonography. Part II. Teenagers. Radiology. 1991:179, 84-88. [3] Edmonds D.K.: Congenital malformations of the genital tract and their management. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2003: 17, 19-40. [4] Acien P., Lloret M., Chehab H.: Endometriosis in a patient with Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Gynecol. Obstet. Invest., 1988: 25, 70-72. [5] Fedele L., Dorta M., Brioschi D. et al.: Magnetic resonance imaging in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Obstet. Gynecol.,1990:76, 593-596. [6] Folgueira G., Perez-Medina T., Martinez-Cortes L. et al.: Laparoscopic creation of a neovagina in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome by modified Vecchietti s procedure. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2006: 127, 240-243. [7] Farber M., Mitchell G.W.: Surgery for congenital absence of the vagina. Obstet. Gynecol., 1978:51, 364-367. [8] Garcia J., Jones H.W.: The split thickness graft technic for vaginal agenesis. Obstet. Gynecol., 1977:49, 328-332. [9] Graziano K., Teitelbaum D.H., Hirschl R.B. et al.: Vaginal reconstruction for ambiguous genitalia and congenital absence of the vagina: a 27-year experience. J. Pediatr. Surg., 2002:37, 955-960. [10] Griffin J.E., Edwards C., Madden J.D. et al.: Congenital absence of the vagina. The Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Ann. Intern. Med., 1976:85, 224-236. [11] Hensle T.W., Chang D.T.: Vaginal reconstruction. Urol. Clin. North. Am., 1999:26, 39-47. [12] Ikuta K., Iida T., Okada H. et al.: Laparoscopic-assisted creation of a vagina. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc., 1996:4, 53-56. [13] Joseph V.T.: Pudendal-thigh flap vaginoplasty in the reconstruction of genital anomalies. J. Pediatr. Surg., 1997:32, 62-65. [14] Okada E., Iwahira Y., Maruyama Y.: Treatment of vaginal agenesis with an expanded vulval flap. Plast. Reconstr. Surg., 1996:98, 530-533. [15] Oppelt P., Renner S.P., Kellermann A. et al.: Clinical aspects of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: recommendations for clinical diagnosis and staging. Hum. Reprod., 2006:21, 792-779. [16] Rosenberg H.K., Sherman N.H., Tarry W.F. et al.: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: US aid to diagnosis. Radiology, 1986: 161, 815-819. [17] Cheroki C., Krepischi-Santos A.C., Rosenberg C. et al.: Report of a del22q11 in a patient with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) anomaly and exclusion of WNT-4, RAR-gamma, and RXR-alpha as major genes determining MRKH anomaly in a study of 25 affected women. (Letter) Am. J. Med. Genet., 2006:140A, 1339-1342. [18] Troiano R.N., McCarthy S.M.: Müllerian duct anomalies: imaging and clinical issues. Radiology, 2004:233, 19-34. [19] Anger D., Hemet J., Ensel J.: Forme familiale du syndrome de Rokitansky-Küster-Hauser. Bull. Fed. Gynec. Obstet. Franc., 1966:18, 229-234. [20] Biason-Lauber A., Konrad D., Navratil F. et al.: A WNT4 mutation associated with Müllerian-duct regression and virilization in a 46, XX woman. New Eng. J. Med., 2004:351, 792-798. [21] Rzempołuch J.: Operacje ginekologiczne. U&P, Wrocław 2000 Wyd. I polskie, 326-331. [22] Bryan A.L., Nigro J.A., Counseller V.S.: One-hundred cases of congenital absence of the vagina. Surg. Gynec. Obstet., 1949:88, 79-86. [23] Rapin I., Ruben R.J.: Patterns of anomalies in children with malformed ears. Laryngoscope., 1976:86, 1469-1502. [24] Willemsen W.N.P.: Renal-skeletal-ear and facial-anomalies in combination with the Mayer-Rokitansky-Küster (MRK) syndrome. Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol., 1982:14, 121-130. [25] Wulfsberg E.A., Grigbsy T.M.: Rokitansky sequence in association with the facio-auriculo-vertebral sequence: part of a mesodermal malformation spectrum? Am. J. Med. Genet., 1990:37, 100-102. [26] Timmreck L.S., Gray M.R., Handelin B. et al.: Analysis of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations in patients with congenital absence of the uterus and vagina. Am. J. Med. Genet., 2003:120A, 72-76. [27] Bau C.H.D., Ribeiro C.A., Ribeiro S.A. et al.: Bilateral femoral hypoplasia associated with Rokitansky sequence: another example of a mesodermal malformation spectrum? Am. J. Med. Genet., 1994:49, 205-206. [28] Tsaur G., Lee M., Su S., Wu M. et al.: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome with immature teratoma of the ovary ay age 4 years. Gyn. Oncol., 1995:56, 456-459. 67

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;1(26):63-68 [29] Enatsu A., Harada T., Yoshida S. et al.: Adenomyosis in a patient with the Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Fertility and Sterility, 2000:73 (4), 862-863. [30] Griesinger G., Dafopoulos K., Schultze-Mosgau A. et al.: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome associated with thrombocytopenia-absent radius syndrome. Fertility and Sterility, 2005:83, (2), 452-454. [31] Gwóźdź A.Z., Komorowska A.: Zespół Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser z towarzyszącymi rozległymi zaburzeniami rozwojowymi w układzie moczowym i kostnym. Gin. Pol., 1987:58, 7. [32] Las Casas dos Santos N.I.: Missbildungen des Uterus. Z. Geburtsh. Gynaek. 1888:14, 140-184. [33] Guven A., Kara N., Saglam Y. et al.: The Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser and gonadal dysgenesis anomaly in a girl with 45,X/ 46,X,del(X)(p11.21). Am. J. Med. Genet., 2008:146A, 128-131. [34] Mieszczerski J., Sylwestrowicz W., Kużmińska A., Rudziński J.: Niektóre aspekty kliniczne zespołu Rokitansky-Küster-Hausera. Gin. Pol., 1972:53, 9. [35] Jones H.W., Mermut S.: Familial occurrence of congenital absence of the vagina. Am. J. Obstet. Gynec., 1972:114, 1100-1101. [36] Tolhurst D.E., van der Helm T.W.: The treatment of vaginal atresia. Surg. Gynecol. Obstet., 1991:172, 407-414. [37] Opitz J.M.: Vaginal atresia (von Mayer-Rokitansky-Küster or MRK anomaly) in hereditary renal adysplasia (HRA). Am. J. Med. Genet., 1987:26, 873-876. [38] Suzin J., Dec W., Tyliński W.: Wytwarzanie sztucznej pochwy metodą Vecchiettiego. Gin. Pol., 1993:64, 9. [39] Phaneuf L.E.: Discussion (congenital malformations of the reproductive organs). Am. J. Obstet. Gynec., 1947:53, 48. [40] Winer-Muram H.T., Muram D., Wilroy R.S. et al.: The concurrence of facioauriculovertebral spectrum and the Rokitansky syndrome. Am. J. Obstet. Gynec., 1984:149, 569-570. 68