PRACE POGLĄDOWE Dent. Med. Probl. 2008, 45, 4, 453 457 ISSN 1644 387X Copyright by Wroclaw Medical University and Polish Stomatological Association DOROTA OLCZAK KOWALCZYK 1,2, MARIA GINALSKA MALINOWSKA 3, MARTA DASZKIEWICZ 1 Patient with Adrenal Insufficiency at a Dental Office Pacjent z niedoczynnością kory nadnerczy w gabinecie stomatologicznym 1 Zakład Patologii Jamy Ustnej Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka 3 Zakład Stomatologii Dziecięcej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 3 Poradnia Endokrynologiczna Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Streszczenie Niedobór hormonów kory nadnerczy sprzyja występowaniu zmian chorobowych w jamie ustnej i powoduje po ważne zaburzenia ogólnoustrojowe, które określają sposób postępowania stomatologicznego. U pacjentów z prze wlekłą niedoczynnością kory nadnerczy istnieje ryzyko wystąpienia m.in. drgawek hipoglikemicznych i zagraża jącego życiu przełomu nadnerczowego. Przedstawiono objawy kliniczne sugerujące niedoczynność kory nadner czy, objawy prodromalne przełomu nadnerczowego i czynniki sprzyjające jego wystąpieniu. Opisano zmiany chorobowe w jamie ustnej towarzyszące często niedoczynności kory nadnerczy (ciemne przebarwienia błony ślu zowej, przewlekła kandydoza, zapalenia dziąseł i przyzębia, nieprawidłowości rozwojowe szkliwa) oraz czynniki sprzyjające ich wystąpieniu. Zwrócono uwagę na dodatkowy negatywny wpływ zaburzeń wydzielania śliny w Ze spole 3A. Przedstawiono wskazówki dla lekarzy stomatologów dotyczące postępowania profilaktyczno lecznicze go u pacjentów z niedoczynnością kory nadnerczy i podkreślono konieczność współpracy z lekarzem endokryno logiem (Dent. Med. Probl. 2008, 45, 4, 453 457). Słowa kluczowe: niedoczynność kory nadnerczy; Zespół 3A, kserostomia, kandydoza jamy ustnej, zapalenie dzią seł, próchnica. Abstract Deficit of hormones secreted by adrenal cortex contributes to the development of several pathological conditions within the oral cavity and may result in severe systemic disorders, which in turn may determine the management of dental conditions. Patients with chronic adrenal insufficiency are at risk of developing potentially lethal condi tions, such as hypoglycaemic convulsions and adrenal crisis. The paper presents clinical signs suggesting the pre sence of adrenal insufficiency, prodromal signs heralding the onset of adrenal crisis and factors predisposing to it s development. Lesions within the oral cavity frequently associated with adrenal insufficiency (dark pigmenta tion of mucous membranes, chronic and persistent candidosis, gingivitis and paradontitis, developmental altera tions of enamel), as well as factors favouring their prevalence are discussed. Attention is drawn to additional ne gative influence of inadequate secretion of saliva in the triple A syndrome. The paper presents practical guidelines and hints for dental surgeons, concerning prophylactic and therapeutic management of patients with adrenal insuf ficiency. The need for close co operation with experienced endocrinologists is emphasized (Dent. Med. Probl. 2008, 45, 4, 453 457). Key words: adrenal insufficiency, Triple A syndrome, xerostomia, oral candidosis, ginigivitis, caries. Nadnercza człowieka są zbudowane z dwóch różnych gruczołów: leżącej obwodowo kory o bu dowie warstwowej oraz centralnie położonego rdzenia. Komórki sekrecyjne rdzenia nadnerczy, pochodzącego z neuroektodermy, można zaliczyć do komórek zwojowych układu współczulnego, który kontroluje wydzielanie z nich adrenaliny i no radrenaliny [1]. Kora nadnerczy jest natomiast ty powym gruczołem wydzielania wewnętrznego, kontrolowanym (z wykorzystaniem mechanizmu sprzężenia zwrotnego) przez układ podwzgórzowo przysadkowy, wydzielający hormony pobudzające tj. CRH oraz ACTH [1]. Prekursorem wszystkich hormonów sterydowych kory nadnerczy jest chole sterol, z którego w kolejnych etapach syntezy po wstają mineralokortykoidy, glikokortykoidy i an drogeny. Aldosteron (najważniejszy mineralokorty koid), wpływając na wydzielanie sodu przez nerki
454 D. OLCZAK KOWALCZYK, M. GINALSKA MALINOWSKA, M. DASZKIEWICZ reguluje jego stężenie w płynach ustrojowych, a tym samym objętość wody zatrzymywanej w organizmie, co ma kluczowe znaczenie dla obję tości i ciśnienia krwi [2]. Kortyzol (główny gliko kortykoid) reguluje przebieg wielu ważnych dla ustroju reakcji biochemicznych. Uczestniczy w me tabolizmie białek, węglowodanów i tłuszczów. Jest nazywany również hormonem stresu [1]. Niedobór hormonów wydzielanych przez korę nadnerczy może wynikać z jej pierwotnej lub wtórnej niedoczynności. W niedoczynności pier wotnej do zaburzenia syntezy hormonów sterydo wych dochodzi na skutek zmian chorobowych w samej korze nadnerczy, takich jak: 1) wrodzona hipoplazja nadnerczy lub wro dzone zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej (wrodzony przerost nadnerczy), przejawia się kli nicznie objawami niedoboru kortyzolu, a często także aldosteronu, już w pierwszych tygodniach lub miesiącach po urodzeniu; 2) zniszczenie komórek kory nadnerczy w przebiegu autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego (Autoimmune Polyglandular Syndrome, APS), choroby, która poza nadnercza mi dotyczy również innych tkanek i narządów. Przewlekła niedoczynność kory nadnerczy, zwa na chorobą Addisona, nie ujawnia się zwykle po niżej 3. roku życia, jest rozpoznawana głównie u starszych dzieci lub u dorosłych. Wyróżnia się cztery typy APS, z których dwa pierwsze (typ 1 i 2) są bardziej charakterystyczne dla dzieci i młodzieży [3]; 3) niewrażliwość kory nadnerczy na działanie ACTH na skutek zaburzeń receptorowych. Jest to rzadko występująca patologia, a jedną z jej form klinicznych jest Zespół 3A (Adrenal insufficiency, Achalasia, Alacrima), w którym poza niedoczyn nością nadnerczy (ograniczoną do niedoboru kor tyzolu) mogą współistnieć: niedostateczne wy dzielanie łez, achalazja przełyku, zaburzenia neu rologiczne [4, 5]; 4) martwica lub zniszczenie komórek gruczo łu wskutek wylewów do nadnerczy w przebiegu ciężkich infekcji, zaburzeń krzepnięcia, ostrego niedokrwienia; 5) farmakologiczne hamowanie steroidogene zy celowe (w leczeniu guzów kory nadnerczy) lub jako objaw uboczny stosowania niektórych le ków (np. ketokonazolu). Wtórna niedoczynność kory nadnerczy po wstaje na skutek niedoboru ACTH i niedostatecz nej stymulacji gruczołu przez przysadkę [1]. Przy czynami mogą być: 1) jatrogenna supresja układu przysadka ko ra nadnerczy, wywołana przewleką steroidoterapią, 2) guz okolicy podwzgórzowo przysadkowej, 3) wielohormonalna niedoczynność przysadki (wrodzona, zespół pustego siodła, stan po usunię ciu guza lub po radioterapii okolicy przysadki), 4) urazy głowy z przerwaniem ciągłości szy puły przysadki, 5) izolowany niedobór ACTH. Objawy kliniczne niedoczynności kory nadnerczy Hormony kory nadnerczy, szczególnie korty zol i aldosteron, są niezbędne do życia, dlatego ich niedobór powoduje poważne zaburzenia ogólnou strojowe, które mogą zagrażać życiu. Objawy sugerujące niedoczynność kory nad nerczy to [6, 7]: postępujące osłabienie, uczucie zmęczenia, brak łaknienia, bóle brzucha, obniże nie masy ciała, u dzieci często zahamowanie wzro stu, ciemnienie skóry i błon śluzowych (hiperpig mentacja), niskie ciśnienie tętnicze, zawroty gło wy przy zmianie pozycji ciała z leżącej do stojącej (przy pionizacji), drgawki (objaw hipoglikemii wynikającej z niedoboru kortyzolu), nieprawidło we wyniki badań laboratoryjnych (zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, hiperkaliemia i kwa sica, hiperkalcemia). Często opisywanym objawem klinicznym nie doczynności nadnerczy są zakażenia grzybicze. Dotyczą one błony śluzowej jamy ustnej, przełyku i dalszych odcinków przewodu pokarmowego, a także skóry i jej przydatków (np. płytek paznok ciowych). Zmiany grzybicze skóry mają najczę ściej kształt obrączkowaty, często pokryte są stru pami. Rzadziej przyjmują postać nacieków, guzów i nadmiernego rogowacenia [7]. Według nie których autorów zakażenie to występuje u 70 100% chorych z niedoczynnością kory nad nerczy o podłożu autoimmunologicznym [8, 9]. Immunologicznym tłem przewlekłej kandydozy jest przede wszystkim selektywny niedobór limfo cytów T i związana z tym upośledzona odpowiedź na obecność antygenów Candida [7]. Przewlekła, trudna do leczenia grzybica błon śluzowych i skóry jest jednym z najwcześniej ujawniających się objawów APS typu 1 [7, 8, 10]. W typie 1 APS dochodzi także do rozwoju niedo czynności przytarczyc i w konsekwencji do zabu rzeń gospodarki wapniowo fosforanowej, które mogą przejawiać się występowaniem suchości i świądu skóry, łamliwością włosów, kruchością paznokci, niedorozwojem szkliwa zębów, pareste zjami, bolesnymi kurczami mięśni. U dzieci nale ży liczyć się z możliwością wystąpienia uogólnio nych napadów padaczkopodobnych [7]. W typie 2 APS nie ma zwykle objawów grzy bicy, są natomiast cechy autoimmunologicznej
Patient with Adrenal Insufficiency 455 choroby tarczycy, a u ok. 30% chorych dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 1 [3, 11]. U pacjentów z niedoczynnością kory nadner czy mogą wystąpić niekorzystne efekty przewle kłego stosowania substytucji hormonalnej. Poda wane gliko i mineralokortkoidy, zwłaszcza w zbyt dużych dawkach, mogą przyczynić się do osłabienia funkcji układu immunologicznego, co powoduje większą podatność na czynniki infek cyjne (głównie wirusy i grzyby) [12]. U pacjentów z przewlekłą niedoczynnością kory nadnerczy, także prawidłowo leczonych, ist nieje ryzyko wystąpienia dekompensacji metabo licznej, tzw. przełomu nadnerczowego, czyli ostrej niewydolności nadnerczy. Czynnikami sprzyjają cymi jego wystąpieniu są m.in. infekcje gorączko we, uraz (np. zabieg chirurgiczny), wysiłek fizycz ny i stres (w tym związany z leczeniem stomatolo gicznym). Objawami prodromalnymi przełomu nadnerczowego mogą być: bóle brzucha, nudno ści, biegunka, bóle mięśniowe, bóle i zawroty gło wy, ogólne złe samopoczucie, czyli objawy ga stryczne i grypopodobne. Przełom nadnerczo wy prowadzi do wstrząsu, zapaści krążeniowej, spadku ciśnienia tętniczego opornego na podawa nie katecholamin, utraty świadomości i zaburzeń elektrolitowych [13]. Zmiany chorobowe w jamie ustnej Zaburzenia wydzielania hormonów kory nad nerczy mogą ujawniać się także zmianami patolo gicznymi w jamie ustnej. W tej grupie pacjentów opisywano częste występowanie: ciemnych prze barwień błony śluzowej o charakterze melanopla kii [8 10, 14 16], przewlekłej kandydoza [7, 8 10], zapaleń dziąseł i przyzębia [14]. W piśmiennictwie zakażenia drożdżakowe u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy są opisywane jako przewlekła kandydoza rzekomo błonicza lub rumieniowa z tworzeniem nadżerek i pęknięć, zlokalizowanych zwykle na błonie ślu zowej policzków [7, 14, 17]. Rzadziej obserwowanymi zmianami była leu koplakia, zaburzenia rozwojowe szkliwa, skłon ność do próchnicy i zaburzenia wydzielania śliny [5, 14, 18]. Zaburzenia rozwojowe szkliwa w po staci hipoplazji były opisywane u pacjentów z au toimmunologiczną niedoczynnością nadnerczy oraz Zespołem 3A [9, 10, 14]. Uważa się jednak, że główną przyczyną występowania zaburzeń roz wojowych szkliwa są zaburzenia gospodarki wap niowo fosforanowej, towarzyszące niedoczynno ści przytarczyc, występującej m.in. w typie pierw szym APS [19]. Wysoka skłonność do rozwoju procesu próch nicowego była obserwowana u pacjentów z Ze społem 3A i wiązała się przede wszystkim z zabu rzeniami funkcji gruczołów ślinowych. W bada niach Olczak Kowalczyk i wsp. [14] odnotowano niskie wartości ph śliny spoczynkowej (średnia 5,7), obniżenie ilości wydzielanej śliny pobudza nej (2,4 ml/5 min) i niskie jej właściwości buforo we. U wszystkich pacjentów z tym zespołem ob serwowano także kliniczne objawy niedostatecz nego wydzielania śliny, określanej jako suchość w jamie ustnej (dry mouth, xerostomia) [5, 14]. Podobne objawy opisywano w nielicznych dotąd publikacjach na temat Zespołu 3A [20, 21]. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy negatywny wpływ na środowisko jamy ustnej mo że mieć dodatkowo skłonność do wymiotów i upo śledzony mechanizm samooczyszczania jamy ust nej wynikający ze współistniejącej, szczególnie w okresach zaostrzenia choroby, adynamii mię śniowej [10, 16]. Ślina jest jednym z czynników zapewniają cych utrzymanie równowagi mikrobiologicznej ja my ustnej. Zmniejszenie ilości wydzielanej śliny i jej kwaśny odczyn sprzyjają adherencji i wirulen cji drożdżaków, co może być dodatkowym czynni kiem sprzyjającym zakażeniom grzybiczych u pa cjentów z zespołem 3 A (22). Postępowanie stomatologiczne Pacjenci z niedoczynnością kory nadnerczy powinni być objęci kompleksową opieką stomato logiczną uwzględniającą ścisłą współpracę z leka rzem prowadzącym chorobę podstawową. Wszystkie zabiegi stomatologiczne związane z urazem mechanicznym, jakim jest m.in. ekstrak cja zęba lub będące przyczyna stresu mogą przy czynić się do wystąpienia przełomu nadnerczowe go. Lekarz stomatolog nie powinien więc przeo czyć jego objawów prodromalnych. Z tego powodu jest konieczne jest przeprowadzenie wy wiadu z pacjentem w czasie jego każdej wizyty w gabinecie stomatologicznym. Niezwykle istotne jest również nawiązanie kontaktu z pacjentem i zdobycie jego zaufania. Podjęcie czynności tera peutycznych jest możliwe jedynie w przypadku stabilnego stanu ogólnego pacjenta. W przypad ku planowanych zabiegów, będących ryzykiem wystąpienia przełomu nadnerczowego, jest wska zane uzyskanie opinii lekarza prowadzącego cho robę podstawową i ewentualne przygotowanie pa cjenta uwzględniające najlepszą stabilizację hor monalną. Zabiegi stomatologiczne powinny być bezbolesne i wykonywane w późnych godzinach
456 D. OLCZAK KOWALCZYK, M. GINALSKA MALINOWSKA, M. DASZKIEWICZ rannych lub wczesnych popołudniowych. Czas ich trwania należy ograniczyć do niezbędnego mini mum [23]. W przypadku osłabienia funkcji układu immunologicznego jest również konieczne poda nie osłony antybiotykowej do zabiegów zagrożo nych wysiewem drobnoustrojów do krwi. W tej grupie chorych jest także niezbędne stosowanie in tensywnej profilaktyki przeciwgrzybiczej w czasie antybiotykoterapii. Opieka stomatologiczna nad pacjentami z nie doczynnością kory nadnerczy nie powinna ograni czać się do leczenia interwencyjnego. W tej grupie chorych konieczne jest stosowanie intensywnych działań profilaktycznych, ograniczających ko nieczność wykonywania stresogennych zabie gów leczniczych. W postępowaniu stomatologicz nym na szczególną uwagę zasługują pacjenci z za burzeniami wydzielania śliny (Zespół 3A) oraz chorzy z przewlekłą kandydozą błony śluzowej ja my ustnej (głównie APS typu 1). U chorych z Ze społem 3A powinno ono uwzględniać leczenie su chości jamy ustnej (pobudzenie czynności gruczo łów ślinowych, substytuty śliny) oraz intensywną profilaktykę i leczenie choroby próchnicowej oraz chorób przyzębia. Standardowe postępowanie lecznicze w przy padku zakażeń grzybiczych u chorych z niedoczyn nością kory nadnerczy jest mało skuteczne. Umoż liwia jednak ograniczenie zmian chorobowych. W miejscowym leczeniu są wykorzystywane 1% kwas borny, 0,2% chlorheksydyna, barwniki anili nowe (np. eozyna, zieleń brylantowa), preparaty ziołowe (np. aloes, szałwia, tymianek), antybiotyki przeciwgrzybicze (np. nystatyna, mikonazol, klotri mazol, natamycyna, flukonazol). Istotnym elemen tem profilaktyki i terapii przeciwgrzybicznej jest także miejscowe stosowanie probiotyków i prepara tów zawierających ekstrakt z grejpfruta, eliminacja ognisk choroby próchnicowej oraz przestrzeganie diety niskowęglowodanowej. U pacjentów niedo czynnością kory nadnerczy jest przeciwwskazane stosowanie ketokonazolu, który jako silny inhibitor steroidogenezy mógłby nasilić objawy niedoczyn ności kory nadnerczy, a nawet doprowadzić do przełomu nadnerczowego [13]. Nadzieje na sku teczną terapię kandydozy wiąże się obecnie z moż liwością leczenia immunomodulujacego wprowa dzaną na rynek szczepionką. Podsumowując, należy podkreślić, że prawi dłowo przeprowadzony wywiad ogólny z pacjen tem, umiejętność rozpoznania objawów sugerują cych niedoczynność kory nadnerczy i objawów prodromalnych przełomu nadnerczowego oraz współpraca z lekarzem endokrynologiem są waru nek bezpiecznego leczenia stomatologicznego w tej grupie chorych. Piśmiennictwo [1] GINALSKA MALINOWSKA M., ROMER T. E., RUSZCZYŃSKA WOLSKA A.: Choroby kory nadnerczy. W: Endokryno logia kliniczna dla ginekologa, internisty i pediatry. Red. Romer T. E., Springer PWN, Warszawa 1998, 252 280. [2] KOSICKA T., KARA PERZ H., GRUSZEWSKI W., PERZ S.: Aldosteron niedocenione ogniwo w patogenezie nadci śnienia tętniczego. Przew. Lek. 2005, 6, 74 80. [3] BETTERLE C., DAL PRA C., MANTERO F., ZANCHETTA R.: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune po lyglandular syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr. Rev. 2002, 23, 327 364. [4] GRANT D. B., BARNES N. D., DUMIC M., GINALSKA MALINOWSKA M., MILLA P. J., VON PETRYKOWSKI W., ROWLATT R. J., STEENDIJK R., WALES J. H., WERDER E.: Neurological and adrenal dysfunction in the adrenal insufficien cy/alacrima/achalasia (3A) syndrome. Arch. Dis. Childh. 1993, 68, 779 782. [5] GINALSKA MALINOWSKA M., OLCZAK KOWALCZYK D.: Asialia next A to triple A syndrome? Horm. Res. 2006, 65, suppl. 4, 121 (abstract). [6] PAPIERSKA L.: Pierwotna autoimmunologiczna niedoczynność kory nadnerczy. Post. Nauk Med. 2008, 2 132 137. [7] DZIĘCIOł I., KURNATOWSKI M.: Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry w autoimmunologicznym zespole niewydolności wielogruczołowej. Mikol. Lek. 1999, 6, 173 177. [8] BETTERLE C., GREGGIO N. A., VOLPATO M.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J. Clin. Endocrinol. Me tab. 1998, 83, 1049 1055. [9] AHONEN P., MYLLÄRNIEMI S., SIPILÄ I., PERHEENTUPA J.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N. Engl. J. Med. 1990, 322, 1829 1836. [10] MYHRE A. G., BJÖRSES P., DALEN A., HUSEBYE E. S.: Three sisters with Addison s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 83, 4204 4206. [11] BETTERLE C., ZANCHETTA R.: Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Bio Medica, 2003, 74, 9 33. [12] HORST SIKORSKA W. : Steroidoterapia korzyści i zagrożenia. Przew. Lek. 2008, 1, 133 136. [13] PAPIERSKA L. : Przełom nadnerczowy. Post. Nauk Med. 2008, 4, 140 143. [14] OLCZAK KOWALCZYK D., GINALSKA MALINOWSKA M., DASZKIEWICZ M., GOZDOWSKI D.: Przewlekła pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u dzieci i młodzieży w aspekcie stomatologicznym. Endokrynol. Pediatr. 2008 (w druku). [15] SHAH S. S. OH C. H., COFFIN S. E., YAN A. C.: Addisonian pigmentation of the oral mucosa. Cutis 2005, 76, 97 99.
Patient with Adrenal Insufficiency 457 [16] HOZYASZ K., ROWICKA G., KSIążYK J.: Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy u chłopca z bólami brzucha i wy soką eozynofilią opis przypadku. Pediatria Współczesna 2000, 2, 1, 51 53. [17] WONG V. G., KIRKPATRICK C. H.: Immunologic reconstitution in a patient with keratoconjunctivitis superficial can didiasis and hypoparathyroidism:the role of immunocomeptent lymphocyte transfusion and transfer factor. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1973, 71, 254 271. [18] HEROPOLITAŃSKA PLISZKA E., ROWIŃSKA E., OLCZAK KOWALCZYK D., MYLIK ZEGADłO A., MATOSEK A., PIETRU CHA B., BERNATOWSKA E.: Leukoplakia in a patent with autoimmune polyglandular syndrome type 1. Ann. Diag. Paediat. Pathol., 2008, 12, 31 35. [19] LUKINMAA P. L., WALTIMOO J., PIRINEN S.: Microanatomy of the dental enamel in autoimmune polyendocrinopa thy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED): report of three cases. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 1996, 16, 174 181. [20] DUMIĆ M., MRAVAK STIPETIĆ M., KAIĆ Z., ILLE J., PLAVSIC V., BATINICA S., CVITANOVIĆ M: Xerostomia in patients with triple A syndrome a newly recognised finding. Eur. J. Pediatr. 2000, 159, 885 888. [21] VUCICEVIC BORAS V., JURAS D., GRUDEN POKUPEC J. S., VIDOVIC A.: Oral manifestations of triple A syndrome. Eur. J. Med. Res. 2003, 8, 318 320. [22] SITHEEQUE M. A. M., SAMARANAYAKE L. P.: Chronic hyperplasic candidiosis/candidiasis (candidal leucoplakia). Crit. Rev. Oral Biol. Med. 2003, 14, 253 267. [23] BUDENZ A. W.: Local anesthetics and medically complex patients. J. Cal. Dent. Assoc. 2000, 28, 611 619. Adres do korespondencji Dorota Olczak Kowalczyk Zakład Patologii Jamy Ustnej IP CZD 04 730 Warszawa Aleja Dzieci Polskich 20 Tel.: +48 22 815 13 15 / 815 16 32 e mail: d.olczak kowalczyk@czd.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 4.12.2008 r. Po recenzji: 17.12.2008 r. Zaakceptowano do druku: 12.01.2009 r. Received: 4.12.2008 Revised: 17.12.2008 Accepted: 12.01.2009