Postępowanie stomatologiczne we wrodzonej hemofilii A i B

Czas. Stomatol., 2010, 63, 6, 345-357 2010 Polish Dental Society http://www.czas.stomat.net Postępowanie stomatologiczne we wrodzonej hemofilii A i B Dental guidelines in congenital haemophilia A and B Agata Lehmann-Kopydłowska, Krystyna Zawilska Z Oddziału Hematologii i Chorób Wewnętrznych Wielospecjalistycznego Szpitala Miejskiego im. J. Strusia w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. K. Zawilska Summary This review presents current guidelines concerning dental management in cases of congenital haemophilia with and without inhibitor. The main principles of substitution therapy using plasma derived or recombinant concentrates of coagulation factors, as well as supportive therapy involving fibrinolytic agents have been based on the opinion of the Working Group on Haemostasis of the Polish Society of Haematology and Blood Transfusion, published in 2008. Additionally, a new approach enabling effective haemostasis by means of fibrin glue (TachoComb, Tissucol) has been discussed. Streszczenie W pracy przedstawiono bieżące wytyczne dotyczące postępowania stomatologicznego w przebiegu wrodzonej hemofilii powikłanej i niepowikłanej inhibitorem. Główne zasady terapii substytucyjnej z wykorzystaniem krwiopochodnych lub rekombinowanych koncentratów czynników krzepnięcia, a także leczenia wspomagającego, jak środki fibrynolityczne, zostały oparte o zalecenia Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, wydane w 2008 roku. Dodatkowo przybliżono nową metodę pozwalająca na skuteczne uzyskanie hemostazy za pomocą klejów fibrynowych (Tachocomb, Tissucol). KEYWORDS: hereditary haemophilia, tooth extraction, factor VIII/IX inhibitor, factor VIII/IX, plasma derived concentrates, activated prothrombin complex concentrate, acitivated recombinant factor VII, fibrin glue HASŁA INDEKSOWE: wrodzona hemofilia, ekstrakcja zęba, inhibitor czynnika VIII/IX krzepnięcia, koncentraty krwiopochodne, aktywowane koncentraty czynników zespołu protrombiny, aktywowany rekombinowany czynnik VII, klej fibrynowy Wstęp Hemofilie A i B są wrodzonymi skazami krwotocznymi, wywołanymi niedoborem lub całkowitym brakiem aktywności czynników krzepnięcia, odpowiednio VIII i IX. Jak wynika z definicji, krwawienia o różnej lokalizacji, których częstość i nasilenie pośrednio wskazują na postać choroby, są wiodącym objawem klinicznym tych jednostek chorobowych. Przy czym wyjściowy etap procesu krzepnięcia krwi nie jest w tych stanach zaburzony, co znajduje odzwierciedlenie w prawidłowej długości czasu krwawienia. Etap ten nosi nazwę hemostazy pierwotnej i obejmuje adhezję, agregację i aktywację płytek krwi 345

A. Lehmann-Kopydłowska, K. Zawilska Czas. Stomatol., zjawiska wiodące do powstania pierwotnego czopu płytkowego. Deficytowa aktywność czynników krzepnięcia VIII i IX sprawia jednak, że struktura takiego czopu jest osłabiona wskutek zmniejszonej ilości trombiny warunkującej przejście fibrynogenu w fibrynę, czyli włóknik stabilizujący czop płytkowy. Stąd niejednokrotnie postępowanie miejscowe, takie jak mechaniczny ucisk rany czy płukanie jamy ustnej lekami antyfibrynolitycznymi ma swe uzasadnienie w zaopatrywaniu krwawień u chorych na hemofilię, szczególnie tych będących efektem powierzchownych ran i otarć. Jak już wspomniano, stopień niedoboru czynników VIII i IX decyduje o nasileniu krwawień, stając się podstawą podziału tej choroby na 3 postaci: lekką, umiarkowaną i ciężką (tab. 1). Hemofilia ciężka ujawnia się wcześnie, z reguły w wieku 1-2 lat, kiedy dzieci stawiają pierwsze kroki i są najbardziej narażone na urazy, zaś przebieg choroby oznacza średnio około 30-40 samoistnych wylewów dostawowych w roku i budzi bojaźń przed jakimikolwiek interwencjami zabiegowymi (w tym stomatologicznymi), redukując ich liczbę do koniecznego minimum i przyczyniając się do pogorszenia stanu zdrowia tej grupy pacjentów. Kliniczny obraz umiarkowanej hemofilii zajmuje miejsce pośrednie pomiędzy dwoma skrajnymi postaciami. Chorzy z łagodną skazą wiodą normalny tryb życia, zaś sporadyczne krwawienia najczęściej występują przypadkowo po urazach i zabiegach chirurgicznych, niejednokrotnie ujawniając się dopiero przy pierwszej ekstrakcji zęba, budząc strach oraz zaskoczenie zarówno strony leczonej jaki i leczącej. Jednym z najpoważniejszych powikłań leczenia substytucyjnego jest u niektórych chorych na hemofilię powstanie przeciwciał (inhibitora) przeciw brakującemu czynnikowi krzepnięcia. W przypadku ciężkiej postaci hemofilii A zjawisko to obserwuje się u około 15-30% chorych po pierwszych 50-u dniach stosowania koncentratów czynnika VIII, zaś w ciężkiej postaci hemofilii B u 1-3%. Obecność inhibitora nie zwiększa ryzyka krwawień, ale wymaga stosowania odrębnego postępowania i znacznie utrudnia skuteczne leczenie krwawień. Dlatego też przed każdym zabiegiem wymagającym naruszenia ciągłości tkanek konieczne jest wykonanie badania w kierunku obecności inhibitora. T a b e l a 1. Postacie kliniczne hemofilii A i B w oparciu o aktywność czynników krzepnięcia VIII/IX Aktywność cz. VIII i IX <0,01j.m./ml (<1% normy) 0,01-0,05 j.m./ml (1-5% normy) > 0,05 50 j.m./ml (>5%-50% normy) Postać hemofilii Ciężka Umiarkowana Lekka Główne objawy Samoistne krwawienia do stawów i mięśni oraz zaawansowana atropatia hemofilowa; nasilone krwawienia pourazowe, po ekstrakcjach zębów i zabiegach chirurgicznych Krwawienia do stawów i mięśni po niewielkich urazach artropatia hemofilowa sporadyczna; nasilone krwawienia pourazowe, po ekstrakcjach zębów i zabiegach chirurgicznych Nasilone krwawienia pourazowe, po ekstrakcjach zębów i zabiegach chirurgicznych 346

2010, 63, 6 Postępowanie stomatologiczne w hemofilii Postępowanie stomatologiczne we wrodzonej hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem Ekstrakcja zęba jest wprawdzie najbardziej sztandarowym przykładem problematyki opieki stomatologicznej nad chorym na hemofilię, ale nie jedynym. Działalność zabiegowa w obrębie jamy ustnej (powikłane ekstrakcje zęba i inne przykłady z dziedziny chirurgii szczękowej, jak złamanie żuchwy czy kości szczękowej, a także niektóre pozostałe urazy głowy, tonsilektomia) obarczona jest dużym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu krwiaków tylnej ściany jamy gardła i dna jamy ustnej. Odpowiednio szybkie zastosowanie właściwego leczenia hemostatycznego pozwala uniknąć konieczności intubacji czy tracheotomii, które są wprawdzie zabiegami ratującymi życie z jednej strony, ale i generującymi dodatkową konieczność terapii substytucyjnej z drugiej. Jak już zaznaczono we wstępie, obawa przed powikłaniami krwotocznymi znacznie pogarsza wyniki walki z próchnicą i chorobami przyzębia w grupie chorych na hemofilię w wyniku niepotrzebnego odstępowania od leczenia zachowawczego i ograniczania podstawowych zasad higieny jamy ustnej [2]. Skala problemu wydaje się być jeszcze większą, jeśli wziąć pod uwagę częstość występowania hemofilii A i B, a więc pośrednio liczebność populacji dotkniętej tą skazą. Wg danych z 2004 roku, hemofilię A wykrywa się u 1/5 000, a hemofilię B u 1/30 000 męskich noworodków. Częstość występowania tej choroby w Polsce oszacowano wówczas na 1:12 300 mieszkańców [9]. U prawie połowy tych chorych wywiad rodzinny jest ujemny, co oznacza, że mutacje genetyczne odpowiedzialne za to zaburzenie występują spontanicznie u prawie połowy tych pacjentów i że u prawie połowy z nich są nie do przewidzenia [9]. Stąd duża potrzeba stworzenia oraz uporządkowania jasnych i opartych na bieżących zaleceniach zasad postępowania w hemofilii A i B skoncentrowanych na leczeniu właśnie chorób jamy ustnej. W tabeli 2 zebrano wskazówki dotyczące postępowania stomatologicznego w tych schorzeniach oparte na zaleceniach z 2008 [7]. Leczenie zachowawcze bez naruszenia ciągłości tkanek miękkich nie wymaga terapii substytucyjnej. U w a g a! Pierwszą dawkę koncentratu czynnika krzepnięcia albo desmopresyny należy podać około 30 min 2 h przed zabiegiem. W razie rozleglejszych zabiegów stomatologicznych wskazane jest oznaczenie zawartości czynnika VIII lub czynnika IX 30 min. po jego wstrzyknięciu w celu sprawdzenia czy został osiągnięty hemostatyczny poziom deficytowego czynnika. W ciężkiej hemofilii, zwłaszcza w hemofilii B, zdarzają się ciężkie krwawienia po 2-5 dniach od ekstrakcji zęba. Dlatego chory powinien być pod opieką lekarską do czasu zagojenia rany, a u niektórych chorych po trudnych ekstrakcjach konieczne jest toczenie koncentratu czynnika krzepnięcia codziennie, do czasu zagojenia rany. Przedstawione różnice w dawkowaniu obu czynników krzepnięcia wynikają z ich odmiennych właściwości farmakokinetycznych, a co za tym idzie z odmiennej długości czasu biologicznego półtrwania, odpowiednio 12h dla cz. VIII i 24h dla cz. IX. Po podaniu dożylnym 1j.m.cz VIII/kg m.c. dochodzi do wzrostu jego aktywności w osoczu chorego o około 2%. Należną dawkę cz. VIII (wyrażoną w jednostkach międzynarodowych j.m.) oblicza się mnożąc docelowy wzrost aktywności tego czynnika (wyrażoną w%) przez masę ciała biorcy, a następnie przez 0,5. W przypadku cz. IX sytuacja przedstawia się analogicznie, tyle tylko, że dla otrzymania należnej dawki cz. IX wystarczy pomnożyć pożądany wzrost aktywności tego czynnika przez masę ciała chorego [7]. 347

A. Lehmann-Kopydłowska, K. Zawilska Czas. Stomatol., Tabela 2. Postępowanie stomatologiczne w umiarkowanej i ciężkiej postaci hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem Wskazania Samoistne krwawienia z nosa i dziąseł* Wylewy krwi do dna jamy ustnej i szyi*** początkowo następnie Niepowikłane ekstrakcje zębów** Powikłane ekstrakcje zębów*** Złamania kości części twarzowej czaszki, urazy głowy*** Leczenie wspomagające Leczenie przeciwbólowe Wymagana aktywność (%) normy Dawka koncentratu (j/kg m.c. iv) Czas leczenia (dni) Cz. VIII Cz. IX Cz. VIII Cz. IX Cz. VIII Cz. IX 20-30 15-20 10-15 jednorazowo lub co 24h 80-100 50 60-80 30 40-50 25 15-20 jednorazowo lub co 24h 60-80 30 1-2, jeśli efekt zbyt słaby zwiększyć dawki i przedłużyć czas leczenia 1-7 8-14 50 40 25 40 Jednorazowo przed zabiegiem 60-80 40-60 60-80 40-60 30-40 20-30 40-50 30-40 20-25 (co 12-24h) 60-80 40-60 30-40 (co 12-24h) 1-3 4-7 1-3 4-7 Długość substytucji uzależniona od decyzji chirurga szczękowego co do dalszego postępowania operacyjnego lub leczenia zachowawczego Leki antyfibrynolityczne stosowane miejscowo w postaci 5% roztworu do płukania, gąbka żelatynowa z żelatyny wieprzowej (Gelita-Spon ), kleje fibrynowe zarówno w postaci płynnej np. Tissucol, jak i suchej, przypominającej plaster miodu Tachocomb [4, 5] nakładane bezpośrednio na ranę po zakończonym zabiegu itp. Stosować paracetamol, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2, np. meloksykam), leki opioidowe (np. tramadol) jeśli niezbędne lub środki będące połączeniem paracetamolu i tramadolu np. preparat Zaldiar; NIE NALEŻY aplikować kwasu acetylosalicylowego i pozostałych inhibitorów COX-1 (powszechnie znanych jako niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ) ani innych leków o działaniu przeciwpłytkowym Postępowanie stomatologiczne w łagodnej postaci hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem W hemofilii A z wyboru stosuje się Desmopresynę w dawce 0,3ug/kg w powolnej infuzji dożylnej (30-60min) 1 x/dobę, w okresie nie dłuższym niż 3-7 dni**** W hemofilii B stosuje się koncentrat cz. IX w dawce zależnej od wyjściowej aktywności niedoborowego czynnika w osoczu biorcy Leczenie wspomagające Leczenie przeciwbólowe Leki antyfibrynolityczne stosowane miejscowo w postaci 5% roztworu do płukania, gąbka żelatynowa z żelatyny wieprzowej (Gelita-Spon ), kleje fibrynowe zarówno w postaci płynnej np. Tissucol, jak i suchej, przypominającej plaster miodu Tachocomb [4, 5] nakładane bezpośrednio na ranę po zakończonym zabiegu itp. Stosować paracetamol, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2, np. meloksykam), leki opioidowe (np. tramadol) jeśli niezbędne lub środki będące połączeniem paracetamolu i tramadolu (np. preparat Zaldiar); NIE NALEŻY aplikować kwasu acetylosalicylowego i pozostałych inhibitorów COX-1 (powszechnie znanych jako niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ) ani innych leków o działaniu przeciwpłytkowym * w tego rodzaju krwawieniach często wystarczające są wyłącznie leki antyfibrynolityczne, stosowane systemowo [2, 7]. Jeśli krwawienie obejmuje tylko jamę ustną środki te aplikuje się miejscowo w postaci roztworu do płukania. W przypadku nieefektywności takiego postępowania rozpoczyna się terapię substytucyjną niedoborowym czynnikiem krzepnięcia, ** od dnia ekstrakcji przez kolejne 7-10 dni stosuje się lek antyfibrynolityczny (np. kwas traneksamowy w dawce około 10-15mg/ kg mc. co 8h), *** krwawienia zagrażające życiu oraz zabiegi chirurgiczne zaopatruje się wyłącznie w ośrodkach dysponujących możliwością laboratoryjnego monitorowania leczenia (ocena aktywności czynników krzepnięcia, oznaczenie mina inhibitora metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen) przez minimum 6 dni w tygodniu, **** w razie konieczności dłuższego leczenia hemostatycznego stosuje się koncentraty czynników krzepnięcia. 348

2010, 63, 6 Postępowanie stomatologiczne w hemofilii Jak wynika z zamieszczonej tabeli, do dziś leczenie substytucyjne stanowi podstawę terapeutyczną w hemofilii A i B, pomimo trwającej od ponad 20-tu lat batalii o skuteczne postępowanie przyczynowe za pomocą leczenia genowego. Obecnie w zapobieganiu i zaopatrywaniu czynnych krwawień stosowane są: osoczopochodne koncentraty czynników krzepnięcia (w postaci liofilizowanej, produkowane z ludzkiego osocza) oraz tzw. koncentraty rekombinowane, wytwarzane na drodze inżynierii genetycznej. Preparaty osoczopochodne (ang. plasma derived pd) pozyskiwane są z osocza pochodzącego od tysięcy dawców. W wyniku procesu oczyszczania z innych białek na drodze chromatografii, a następnie inaktywacji lub eliminacji wirusów krwiopochodnych powstaje środek leczniczy do podawania dożylnego. W zależności od przyjętej technologii mogą one zawierać czynnik von Willebranda (białkowy nośnik dla cz. VIII) lub są go pozbawione. W trakcie jego wytwarzania ogromną wagę przypisuje się systemowi kontroli wirusowej oraz starannego przechowywania i aktualizowania danych dawców, których osocza zgromadzono w jedną wyjściową pulę produkcyjną. Bowiem w przypadku wykrycia patogenu obowiązujące procedury nakazują natychmiast powiadomić dawców oraz wycofać z dystrybucji całą serię koncentratów od nich pochodzących. W produkcji preparatów rekombinowanych wykorzystuje się hodowle komórek ssaków, a ostatnio hodowle komórek ludzkich, do których wprowadza się ludzki gen odpowiedniego czynnika krzepnięcia. Wytwarzane czynniki uwalniane są do hodowlanego podłoża, a następnie chromatograficznie oczyszczane i stabilizowane przy użyciu innych białek lub związków cukrowcowych. Koncentraty najnowszej (trzeciej generacji) w ogóle nie zawierają białka pochodzenia ludzkiego czy zwierzęcego i nie są stabilizowane za pośrednictwem ludzkiej albuminy. Technologia inżynierii genetycznej nie zwalnia producentów od procedur inaktywacji wirusów. Rekombinowane preparaty czynnika VIII nie zawierają czynnika von Willebranda i nie mogą być stosowane w leczeniu jego niedoboru. Desmopresyna syntetyczna pochodna hormonu antydiuretycznego (DDAVP) jest zalecana w leczeniu łagodnej hemofilii A i niektórych typów choroby von Willebranda (vwd), jednak w okresie nie dłuższym niż 3-7 dni. Jej zastosowanie wiąże się z przejściowym uwolnieniem do osocza cz. VIII oraz cz. Von Willebranda (vwf) z śródbłonkowych magazynów naczyniowych, generując 2-6-krotny wzrost aktywności niedoborowego czynnika. Ograniczenie czasowe wynika z wyczerpania ich rezerw i dlatego kontynuacja podawania leku jest nieefektywna. W takiej sytuacji stosuje się koncentraty czynnika VIII [7]. Desmopresyna może być aplikowana dożylnie, podskórnie i donosowo (w Polsce preparaty do inhalacji donosowych nie są jeszcze zarejestrowane). Dawkowanie jest uzależnione od drogi podania. We wlewie dożylnym, trwającym co najmniej 30 min, DDAVP stosuje się w dawce 0,3ug/kg rozcieńczoną w 30-100ml 0,9% NaCl. Droga donosowa wykorzystywana jest głównie w lecznictwie otwartym u dorosłych stosuje się dawkę 300μg, a u dzieci 150μg. Podkreślić należy, że desmopresyna nie ma wpływu na aktywność cz. IX. W terapii hemofilii A i B duże znaczenie przypisuje się leczeniu wspomagającemu, szczególnie w zaopatrywaniu krwawień z błony śluzowej jamy ustnej, przewodu pokarmowego, dróg rodnych u nosicielek skazy, w których szczególnie przydatne są środki antyfibrynolityczne. Głównymi przedstawicielami tej grupy są syntetyczne analogi lizyny kwas traneksamowy (TA) i kwas epsilon-aminoka- 349

A. Lehmann-Kopydłowska, K. Zawilska Czas. Stomatol., pronowy (EACA). Oba leki można stosować doustnie i dożylnie, przy czym aplikowania EACA jest bardziej skomplikowane. U dorosłych podawanie i.v. rozpoczyna się od dawki wstępnej 100mg/kg mc (maks. 4-5g) w ciągu 20-30min, następnie kontynuuje się ciągłą infuzję dożylną z prędkością 0,5-1,0g/h lub stosuje się krótkie wstrzyknięcia dożylne (bolusy) równoważnych dawek co 1,2 lub 4h aż do ustania krwawienia. Przy wyborze drogi doustnej u dorosłych lek podaje się w dawce 5,0g, a następnie 1,0g co 1h aż do zahamowania krwawienia (przy zachowaniu maksymalnej dawki dobowej 500mg/kg m.c.). U dzieci EACA stosuje się doustnie co 6h, początkowo w dawce 100mg/kg mc, a następnie 30mg/kg mc. TA dawkuje się niezależnie od drogi podania u dorosłych dożylnie lub doustnie 2-4g/d w 2-3 dawkach podzielonych, a u dzieci 20mg/kg mc/d w 3-4 dawkach podzielonych. Infuzje dożylne przeprowadza się powoli 100mg/ min. W przypadku krwawień z błony śluzowej jamy ustnej kwas traneksamowy stosuje się z powodzeniem miejscowo w postaci 5% wodnego roztworu (z reguły 10ml roztworu co 4-6h, połknięcie takiej ilości odpowiada zażyciu 500mg tabletki). Leki antyfibrynolityczne są przeciwwskazane w krwawieniach z dróg moczowych (ryzyko obturacji), niewydolności nerek, ostrych procesach zakrzepowo-zatorowych, krwotokach podpajęczynówkowych (ryzyko obkurczenia naczyń i udaru niedokrwiennego) oraz podczas jednoczesnego podawania aktywnych czynników zespołu protrombiny. Tolerancja tych leków jest dobra, zaś wśród potencjalnych objawów niepożądanych wymienić należy: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunkę, powikłania zakrzepowo-zatorowe [6]. W miejscowym zaopatrywaniu krwawień coraz częściej i z większym powodzeniem stosuje się inne środki hemostatyczne o znaczeniu wspomagającym, jak np. gąbka żelatynowa z żelatyny wieprzowej (z reguły produkowana w kostkach o wymiarach 80x50x10 mm wchłanialna substancja żelatynowa tamująca krwawienie). Szczególnie jest ona wykorzystywana w chirurgii jamy ustnej (np. kostka Gelita- Spon ), pomagając uzyskać miejscową tamponadę wskutek silnych właściwości wchłaniających z następczym wzrostem rozmiaru żelatyny podczas krwotoku. Pozwala ona też bezpiecznie usunąć obumarłą tkankę po ekstrakcji zęba, resekcji korzenia, a także usunięciu torbieli, guzów i zębów zatrzymanych. Spośród innych, miejscowych środków wspomagających hemostazę, zwłaszcza w dziedzinach zabiegowych, dostępne są również: gąbki nasączone kolagenem, odwodniona celuloza i regenerowana, utleniona celuloza, kolagen drobnowłóknikowy, trombina wołowa, żele płytkowe oraz kleje fibrynowe [7]. Doniesienia ostatnich lat wskazują na coraz szersze wykorzystanie klejów tkankowych u chorych na hemofilię A i B, w tym powikłanej i niepowikłanej inhibitorem (zarówno w postaci płynnej np. Tissucol, jak i suchej, przypominającej plaster miodu Tachocomb [3, 5]. Badania doświadczalne nad taką formą leczenia miejscowego rozpoczęto w latach 70-tych XX w., by następnie w latach 80-tych zastosować je z powodzeniem w ramach prób klinicznych [3]. Ich wyniki zachęciły do wprowadzenia klejów tkankowych do praktyki laryngologiczej, dermatochirurgicznej oraz stomatologicznej szczególnie szczękowo-twarzowej. Na świecie dostępne są kleje tkankowe produkowane pod różnymi nazwami: Tissucol, Tiseel (Baxter, Austria), Beriplast (ZLB Behring, Niemcy), Hemassel (Haemacure Corporation, Kanada), Bolheal (Fujisawa, Japonia), Quixil (Omrix, Belgia). Należą one do preparatów wieloskładnikowych, w których dominują dwa zasadnicze elementy: roztwór zawierający fibrynogen, 350

2010, 63, 6 Postępowanie stomatologiczne w hemofilii Ryc. 1. Aplikator do kleju fibrynowego. cz. XIII, fibronektynę i plazminogen oraz roztwór trombiny w chlorku wapnia. Aplikacja takiego kleju na ranę wymaga uprzednio właściwego przygotowania, prowadzącego do połączenia wszystkich składników ze sobą. W tym celu najczęściej stosuje się dwustrzykawkowe zestawy zaopatrzone we wspólny tłok, zakończone wspólną, tępą kaniulą z możliwością jej przedłużenia przy ostrzykiwaniu ran trudno dostępnych (ryc. 1). W momencie nanoszenia kleju na ranę dochodzi do połączenia wspomnianych dwóch składników, w wyniku czego trombina przekształca fibrynogen w monomery fibryny, a zawarty dodatkowo w roztworze cz. XIII stabilizuje fibrynę. Mechanizm ten do złudzenia przypomina końcowy etap procesu krzepnięcia krwi. Opisana zasada aplikacji kleju fibrynowego jest dosyć skomplikowana. Dlatego w codziennej praktyce ambulatoryjnej i doraźnym zaopatrywaniu ran zdecydowaną przewagę ma o wiele prostszy w użyciu Tachocomb w postaci suchej siatki włókniny kolagenowej ze ścięgien końskich, pokrytej ludzkim fibrynogenem, wołową trombiną i aprotyniną [3]. W niektórych przypadkach wrodzonej hemofilii A i B oraz vwd wykazano skuteczne uzyskanie hemostazy po ekstrakcji zęba, za pomocą obu wspomnianych klejów fibrynowych w skojarzeniu z dożylnymi lekami antyfibrynolitycznymi, z całkowitym pominięciem leczenia substytucyjnego. Większość tych opisów dotyczyła umiarkowanych i lekkich postaci wrodzonych skaz krwotocznych [3]. W tabeli 3 T a b e l a 3. Charakterystyka kliniczna i skład dwóch postaci kleju tkankowego Tachocomb i Tissucol Cecha Tachocomb Tissucol Postać preparatu Sucha substancja kolagenowo- -fibrynowa, przypominająca plaster miodu Dwuskładnikowy klej fibrynowy, w postaci zestawu 4 fiolek zawierających substancje liofilizowane i płynne. Zestaw zaopatrzony jest w komplet strzykawek i igieł Skład Sposób użycia 1 cm opatrunku zawiera: kolagen 1,3-2,0mg fibrynogen 4,3-6,7mg trombina 1,5-2,5IU aprotynina 0,055-0,087 IU ryboflawina 7-26?g Prosty: opatrunek nakłada się na powierzchnię krwawiącej rany, stroną zabarwioną na żółto. Następnie stosuje się lekki ucisk przez 3-5min 1 ml kleju tkankowego zawiera: fibrynogen 70-110mg fibronektyna 2-9mg cz. XII 10-50IU plazminogen 20-120?g aprotynina 3000 KIU/ml trombina 500IU roztwór chlorku wapnia 40mmol/l Złożony: przygotowanie polega na połączeniu poszczególnych składników z zachowaniem odpowiedniej kolejności z użyciem łaźni wodnej lub Fibrinothermu. Aplikacja kleju w miejsce docelowe przy użyciu strzykawki Duploject 351

A. Lehmann-Kopydłowska, K. Zawilska Czas. Stomatol., przedstawiono krótką charakterystykę porównawczą klejów tkankowych Tissucol i Tachocomb. Postępowanie stomatologiczne we wrodzonej hemofilii A i B powikłanej inhibitorem We wrodzonej hemofilii powikłanej inhibitorem (krążącym antykoagulantem) strategia postępowania terapeutycznego jest odmienna, gdyż z reguły jego obecność uniemożliwia konwencjonalne leczenie substytucyjne i stanowi powikłanie takiej właśnie terapii. U części osób chorych na hemofilię w odpowiedzi na podawany dożylnie koncentrat czynnika krzepnięcia wytwarzane są poliklonalne alloprzeciwciała należące do klasy IgG 4 na ogół neutralizujące jego aktywność koagulacyjną. W przypadku inhibitora cz. VIII upośledzona zostaje zdolność oddziaływania cz. VIII z trombiną, czynnikami IXa, X i cz.von Willebranda. Natomiast w hemofilii B wytworzone przeciwciała blokują wiązanie cz. IX z fosfolipidami i cz. VIII. Powstaniu inhibitorów sprzyjają czynniki genetyczne i środowiskowe. Największym prawdopodobieństwem indukcji alloprzeciwciał cechują się mutacje genu cz. VIII i IX całkowicie znoszące syntezę białka. Wśród innych czynników genetycznych sprzyjających wystąpieniu antykoagulantów wymienia się: polimorfizmy genów nadzorujących układ odpornościowy, obecność inhibitorów u innych członków rodziny chorujących na hemofilię, rasę inną niż biała. Jeśli chodzi o wpływy środowiskowe, potencjalne ryzyko indukcji inhibitora ma okres pierwszych 50 dni leczenia substytucyjnego w dzieciństwie, bardzo młody wiek w chwili jej leczenia substytucyjnego (<6 miesięcy), infekcja lub szczepienie ochronne w chwili pierwszego zastosowania koncentratu czynnika krzepnięcia oraz intensywna jego substytucja związana z przygotowaniem do zabiegu chirurgicznego lub zaopatrzeniem masywnych krwawień. Alloprzeciwciała przeciwko cz. VIII pojawiają się u około 15-30% chorych na ciężką hemofilię A oraz u 0,9-7% w przypadku postaci umiarkowanej i lekkiej, natomiast w hemofilii B powikłanie to występuje zdecydowanie rzadziej, bo u około 1,5 3% wszystkich pacjentów [3]. Zdecydowana większość inhibitorów w hemofilii A pojawia się we wczesnym dzieciństwie, w ciągu pierwszych kilku do kilkunastu dni leczenia koncentratem czynnika VIII (wg niektórych autorów w ciągu pierwszych 50 dni), niezależnie od stopnia ciężkości choroby. Drugi okres zwiększonej indukcji alloprzeciwciał przypada na 6 dekadę życia [8]. Również w hemofilii B inhibitor najczęściej pojawia się w dzieciństwie w okresie pierwszych kilkunastu dni stosowania koncentratu cz. IX. Pacjenci z wrodzoną hemofilii A i B powikłaną inhibitorem nie wykazują wprawdzie zwiększonej tendencji do krwawień ani do zmiany typowej ich lokalizacji w porównaniu do osób z hemofilią bez krążącego antykoagulantu, jednak obserwuje się u nich zdecydowane zmniejszenie lub brak efektywności leczenia substytucyjnego. W konsekwencji dochodzi do znacznie szybszego rozwoju powikłań hemofilii, głównie artropatii hemofilowej i nieodwracalnego kalectwa. W przeciwieństwie do inhibitora cz. VIII, pojawienie się przeciwciał neutralizujących cz. IX w około 50% przypadków wiąże się z wystąpieniem reakcji alergicznych do zagrażającego życiu wstrząsu anafilaktycznego włącznie; opisywano też rozwój zespołu nerczycowego. Podejrzenie obecności inhibitora należy powziąć w każdym przypadku utraty/zmniejszenia odpowiedzi na leczenie substytucyjne w standardowych dawkach lub pojawienia się samoistnych wylewów krwi w łagodnej hemofi- 352

2010, 63, 6 Postępowanie stomatologiczne w hemofilii lii, w której przeważnie ich się nie obserwuje. W takiej sytuacji dochodzi do zmniejszenia aktywności niedoborowego czynnika krzepnięcia zazwyczaj <1%, co skutkuje brakiem korekcji czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time aptt) mierzonego 30 minut po infuzji czynnika krzepnięcia. Stąd testy przesiewowe w kierunku obecności krążącego antykoagulantu oparte są właśnie na pomiarze aptt. W laboratoriach specjalistycznych w tym celu stosuje się tzw. test mieszanego osocza, polegający na pomiarze aptt mieszaniny dwóch równych objętości osocza badanego i prawidłowego po 1h inkubacji w temperaturze 37 0 C. Brak korekcji wydłużonego wyjściowo aptt osocza badanego zmieszanego z osoczem prawidłowym przemawia za obecnością krążącego anykoagulantu i upoważnia do oceny ilościowej miana inhibitora metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen. W teście tym osocze prawidłowe (źródło cz. VIII/IX) jest inkubowane przez 2h w temperaturze 37 0 C z osoczem badanym (źródłem inhibitora), po czym dokonuje się oceny resztkowej aktywności cz. VIII/ IX w mieszaninie. Wynik podaje się w jednostkach Bethesda (j.b./ml) jedna taka jednostka oznacza ilość przeciwciał, która zmniejszy aktywność cz. VIII/IX mieszaniny o 50%. Najczulszymi metodami wykrycia inhibitorów są: oznaczanie stopnia odzyskania aktywności cz. VIII/cz.IX in vivo (ang. in vivo recovery IVR) oraz pomiar czasu biologicznego półtrwania cz. VIII/cz.IX po podaniu dożylnym koncentratu odpowiedniego czynnika. Znając epidemiologię i przebieg kliniczny hemofilii z inhibitorem, trudno nie przyznać, iż kluczowa rola w opiece nad chorym z takim schorzeniem przypada regularnej kontroli badań przesiewowych pod kątem obecności antykoagulantów oraz szczegółowemu monitorowaniu pacjentów z raz postawionym rozpoznaniem. Dokładne wytyczne w tym zakresie opracowała Grupa Robocza ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów w 2008 r. [8]. W oparciu o nie w tabeli 4. zebrano wskazówki cenne w praktyce stomatologicznej w przypadku świadczenia usług medycznych chorym na hemofilię z potencjalnym/rozpoznanym inhibitorem. T a b e l a 4. Zalecenia przy rozpoznawaniu i monitorowaniu inhibitorów 1. Przesiewowe badania inhibitorów w hemofilii przeprowadza się metodami opartymi o pomiar APTT, zaś do oceny ilościowej miana inhibitora stosuje się metodę Bethesda, najlepiej w modyfikacji Nijmegen. 2. W ciężkiej hemofilii przesiewową kontrolę obecności inhibitora należy wykonać przed każdym chirurgicznym zabiegiem stomatologicznym w tym ekstrakcją zęba. 3. W łagodnej hemofilii badania przesiewowe pod kątem obecności inhibitora należy wykonać po każdym intensywnym leczeniu substytucyjnym. 4. U pacjentów otrzymujących przewlekłe profilaktyczne wstrzyknięcia niedoborowego czynnika krzepnięcia, stwierdzenie braku korekcjo APTT po podaniu koncentratu czynnika krzepnięcia, powinno skłaniać do natychmiastowego oznaczenia miana inhibitora przed rozpoczęciem jakiejkolwiek działalności zabiegowej. 5. U pacjentów z potwierdzoną obecnością inhibitora cz. VIII/cz. IX należy co 3 m-ce oznaczać jego miano, aby wybrać najbardziej optymalną metodę leczenia w razie wystąpienia krwawienia lub konieczności pilnego zabiegu operacyjnego. 353

A. Lehmann-Kopydłowska, K. Zawilska Czas. Stomatol., Leczenie hemofilii powikłanej inhibitorem jest nie lada wyzwaniem dla każdego klinicysty i obejmuje dwa elementy: opanowanie krwawień oraz indukcję immunotolerancji w celu eliminacji alloprzeciwciał, która nie jest przedmiotem tego opracowania. Przygotowanie chorego na hemofilię z obecnością inhibitora do zabiegu operacyjnego jest trudne i kosztowne. Dlatego też należy u tych chorych bardzo rygorystycznie ustalać wskazania do bezwzględnie koniecznych zabiegów operacyjnych, a w miarę możliwości odłożyć planowe zabiegi na okres, gdy uda się inhibitor wyeliminować. Wszelkie zabiegi u chorych na hemofilię z inhibitorem wymagają ścisłej współpracy i nadzoru wyspecjalizowanego ośrodka zajmującego się leczeniem skaz krwotocznych. Zaopatrzenie i zapobieganie powikłaniom krwotocznym wobec obecności krążącego antykoagulantu jest ściśle związane z jego mianem, którego wartość odzwierciedla potencjał odpowiedzi ustroju na podawany dożylnie czynnik krzepnięcia. Wyróżniane są więc inhibitory silne (miano >5j.B./ml.) indukujące u pacjentów silną reakcję na antygen (ang. high-responders) oraz słabe (miano <5j.B./ ml.) odpowiedzialne za słabo wyrażoną reakcję immunologiczną (ang. low-responders). U chorych reagujących burzliwie na antygen, u których przez 6-12 miesięcy nie uzupełniano czynnika krzepnięcia, miano inhibitora może ulec zmniejszeniu do całkowitego zaniku włącznie. Jednak ponowna ekspozycja na niedoborowy koncentrat indukuje wzrost inhibitora >5 j.b./ml. w ciągu 5-7 dni. Zjawisko to nosi nazwę reakcji anamnestycznej i praktycznie nie zachodzi lub jest miernie wyrażone u pacjentów o słabej reaktywności na antygen. Ostateczny wybór strategii leczniczej u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem zależy nie tylko od miana inhibitora, ale również od typu odpowiedzi anamnestycznej oraz natężenia krwawienia. Obecnie do dyspozycji klinicysty w tym zakresie dostępne są: zwiększone dawki koncentratów cz. VIII, koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny (ang. activated prothrombin complex concentrate apcc; FEIBA, Baxter), rekombinowany, aktywny czynnik VII rviia (NovoSeven, NovoNordisk) oraz spośród środków wspomagających leki antyfibrynolityczne. Czynnik rviia oraz apcc indukują powstawanie trombiny, pomimo obecności inhibitora cz.viii/ cz. IX w osoczu chorego na hemofilię, dlatego nazywa się je koncentratami omijającymi (ang. by-pyssing agents). Wiele doniesień w pismiennictwie wykazuje ich znaczną skuteczność w hamowaniu krwawień i profilaktyce okołooperacyjnej, w tym rviia przed ekstrakcją zębów u dzieci [4], w przebiegu tego schorzenia. Ujemną stroną stosowania koncentratów omijających jest brak możliwości sprawowania kontroli laboratoryjnej przebiegu leczenia. Infuzja dużych dawek koncentratu cz. VIII dotyczy pacjentów słabo reagujących po ekspozycji na antygen z niskim mianem alloprzeciwciał (<5 j.b./ml) oraz silnie odpowiadających, ale z aktualnie małym mianem przez okres 5-7 dni. Ten drugi przypadek dotyczy wyłącznie poważnych, zagrażających życiu krwawień, gdyż wiąże się z ponowną indukcją wysokiego miana inhibitora w okresie kolejnych kilku do kilkunastu miesięcy i w razie ponownego krwawienia uniemożliwia wykorzystanie tej metody terapeutycznej. Dlatego w razie krwawień o mniejszej sile wskazane jest stosowanie koncentratów omijających, nie wywołujących odpowiedzi anamnestycznej. W hemofilii B z obecnością inhibitora nie zaleca się koncentratów czynnika IX, jeśli w przebiegu ich stosowania obserwowano silne odczyny uczuleniowe. Należy wówczas 354

2010, 63, 6 Postępowanie stomatologiczne w hemofilii T a b e l a 5. Leki hemostatyczne w profilaktyce i leczeniu krwawień w hemofilii A/B powikłanej inhibitorem oraz postępowanie przeciwbólowe Koncentrat ludzkiego cz. VIII (tylko przy mianie inhibitora <5j.B./ml) Hemofilia A powikłana inhibitorem Lek Dawkowanie Czas leczenia (dni) Desmopresyna (Minirin, FERRING) (tylko w łagodnej hemofilii) apcc (Feiba, BAXTER- IMMUNO) rviia (NovoSeven, NOVO NORDISK) Leczenie wspomagające: kwas traneksamowy## (Exacyl, Polfa Warszawa) Leczenie przeciwbólowe rviia (NovoSeven, NOVO NORDISK) (preferowany u chorych, u których apcc wywołuje odpowiedź anamnestyczną) APCC (Feiba, BAXTER- IMMUNO przeciwwskazany u chorych z odczynami uczuleniowymi po preparatach czynnika IX) Leczenie wspomagające: kwas traneksamowy# (Exacyl, Polfa Warszawa) Leczenie przeciwbólowe 50-100j/kg i.v. co 8-12h lub w ciągłym wlewie dożylnym* 0,3-0,4ug/kg (w 100ml 0,9% NaCl) we wlewie i.v. przez 30min. co 24h Chorzy silnie reagujący na antygen nie dłużej niż przez 5-7 dni Chorzy słabo reagujący na antygen wg odpowiadających wskazówek z tabeli 2*. wg odpowiadających wskazówek z tabeli 2* 50-100j/kg i.v. co 6-12h** Do czasu ustąpienia krwawienia 90-120µg/kg i.v. co 2-4h lub pojedyncza dawka 270µg/kg i.v. 15mg/kg. p.o. lub i.v. co 8h (średnia dawka dobowa 3x1,0g) Do czasu ustąpienia krwawienia Stosować paracetamol, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2, np. meloksykam), leki opioidowe (np. tramadol) jeśli niezbędne lub środki będące połączeniem paracetamolu i tramadolu (np. preparat Zaldiar); NIE NALEŻY aplikować kwasu acetylosalicylowego i pozostałych inhibitorów COX-1 (powszechnie znanych jako niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ) ani innych leków o działaniu przeciwpłytkowym Hemofilia B powikłana inhibitorem 90-120µg/kg i.v. co 2-4h lub pojedyncza dawka 270µg/kg i.v. 50-100j/kg i.v. co 6-12h** 15mg/kg. p.o. lub i.v. co 8h (średnia dawka dobowa 3x1,0g) Do czasu ustąpienia krwawienia Do czasu ustąpienia krwawienia Do czasu ustąpienia krwawienia Stosować paracetamol, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2, np. meloksykam), leki opioidowe (np. tramadol) jeśli niezbędne lub środki będące połączeniem paracetamolu i tramadolu (np. preparat Zaldiar); NIE NALEŻY aplikować kwasu acetylosalicylowego i pozostałych inhibitorów COX-1 (powszechnie znanych jako niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ) ani innych leków o działaniu przeciwpłytkowym *pod warunkiem uzyskania hemostatycznej aktywności cz. VIII w osoczu chorego kontrola minimum 1x/dobę, **maksymalna dawka dobowa 200j/kg m.c., #przeciwskazany w leczeniu krwawień z dróg moczowych. 355

A. Lehmann-Kopydłowska, K. Zawilska Czas. Stomatol., z wyboru stosować rviia, ponieważ apcc m.in. zawiera czynnik IX. Słabszym rekcjom alergicznym zapobiega się, wykorzystując leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy. Tabela 5 zawiera wskazówki dotyczące profilaktyki i leczenia krwawień w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem w oparciu o wytyczne Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów z 2008 r. [8]. Podsumowanie Analiza zaprezentowanych opcji terapeutycznych w hemofilii A i B niepowikłanej i powikłanej inhibitorem wskazuje na coraz większą ich różnorodność, bezpieczeństwo stosowania, a także większą możliwość ich indywidualizacji. Nie jest to bez znaczenia dla minimalizacji ryzyka powikłań leczenia hemostatycznego, wzrostu jego dostępności, a co się z tym wiąże zwiększenia komfortu życia chorego, stwarzającego mu możliwość uczestnictwa w coraz szerszych sferach życia (zwłaszcza w aspekcie społecznym i kulturalnym). W odniesieniu pełnego sukcesu w dziedzinie opieki dentystycznej sprawowanej nad chorym na hemofilię nie bez znaczenia jest też odpowiednie wyposażenie medyczne ośrodków stomatologicznych oraz stworzenie z części z nich integralnej jednostki szpitalnej. W wielu przypadkach ułatwiłoby to sprawowanie regularnej, a nie wyłącznie interwencyjnej, opieki stomatologicznej. Ma to szczególne znaczenie dla pacjentów mieszkających z dala od centrów leczenia hemofilii, dla których każdorazowe zaopatrzenie się w czynnik krzepnięcia wiąże się z wielogodzinną podróżą. Dla osiągnięcia maksymalnych efektów leczniczych gabinety stomatologiczne powinny dysponować szeroką gamą leków wspomagających terapię substytucyjną, ze szczególnym uwzględnieniem wspomnianych środków działających miejscowo, stwarzających możliwość szybkiej modyfikacji odpowiedzi na stosowane leczenie oraz jego optymalizację (np. dostosowanie sposobu terapii przygotowującej pacjenta przed ekstrakcją zęba do postaci hemofilii). Piśmiennictwo 1. Brewer A K, Roebuck E M, Donacie M, Hazard A, Gordon K, Fung D, Clarkson J: The dental management of adult patients with haemophilia and other congenital bleeding disorders. Haemophilia 2003, 9: 673-677. 2. Jańczuk Z, Banach J: Problemy zdrowotne narządu żucia polskiej populacji korzystającej z opieki stomatologicznej. Czas Stomatol 1990, 43: 1-6. 3. Lewandowski B: Porównanie dwóch postaci kleju tkankowego TachoComb i Tissucol w zapobieganiu krwawień poekstrakcyjnych u chorych na hemofilię i chorobę von Willebranda. Nowa Stomatologia 2005, 3: 24-29. 4. Łaguna P, Klukowska A: Management of oral bleedings with recombinant factor VIIa in children with haemophilia A and inhibitor. Haemophilia 2005, Jan 11 (1): 2-4. 5. Łaguna P, Klukowska A, Samolczyk-Wanyura D: Postępowanie z dziećmi chorymi na hemofilię powikłaną obecnością inhibitora czynnika VIII w przypadkach krwawień z jamy ustnej po ekstrakcji zębów. Nowa Stomatologia 2005, 3: 136-138. 6. Mital A: Leki hemostatyczne. Journal of Transfusion Medicine raport z II konferencji Postępy w hemostazie pod patronatem Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2009, 2: 168-169. 7. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K: Zasady postępo- 356

2010, 63, 6 Postępowanie stomatologiczne w hemofilii wania w hemofilii A i B. Acta Haematol Pol 2008, 39: 537-564. 8. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem. Acta Haematol Pol 2008, 39: 565-579. 9. Windyga J, Łopaciuk S, Stefańska E, Klukowska A: Hemofilia i pokrewnie skazy krwotoczne w Polsce. Pol Arch Med Wewn 2004, 112: 1197-1202. Adres autorek: 61-833 Poznań, ul. Szkolna 8/12 Tel./Fax: +48 61 8527611 e-mail: agatak@wp.pl Paper received 25 May 2010 Accepted 22 July 2010 357