ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMA

ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMA

Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej preparatu Movectro Jakość Jakość preparatu Movectro została odpowiednio ustalona. Ogólnie rzecz biorąc, przedstawiona dokumentacja farmaceutyczna i chemiczna w zakresie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jest zadowalająca. Nie stwierdzono większych odstępstw od wytycznych UE i ICH. Badanie niekliniczne Niekliniczne właściwości kladrybiny są w odpowiedni sposób udokumentowane i spełniają wymogi na poparcie przedmiotowego wniosku. Kwestie dotyczące skuteczności Skuteczność kladrybiny w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis, RRSM) oceniono w jednym kluczowym wieloośrodkowym badaniu fazy III przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo (badanie CLARITY) oraz w badaniu pomocniczym fazy II przeprowadzonym w jednym ośrodku metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo (badanie Scripps-C). W badaniu Scripps-C oceniono dawkę całkowitą 2,1 mg/kg w postaci do stosowania parenteralnego (podawaną podskórnie), natomiast w badaniu CLARITY stosowano preparat doustny (tabletki) w całkowitych dawkach 3,5 mg/kg i 5,25 mg/kg. Nie przeprowadzono badań dotyczących ustalenia dawki w proponowanej populacji dla proponowanego wskazania docelowego i z zastosowaniem proponowanego preparatu do stosowania doustnego. W badaniu fazy III celem pierwszoplanowym była ocena kwalifikującej częstości występowania rzutów choroby po 96 tygodniach w grupach leczonych kladrybiną podawaną w całkowitych dawkach 3,5 mg/kg i 5,25 mg/kg w porównaniu z placebo. Czas do postępu niepełnosprawności, bardzo istotny klinicznie drugoplanowy punkt końcowy w tym badaniu, mierzono na podstawie utrzymującej się 3-miesięcznej zmiany wyniku w skali EDSS. W analizach pierwszoplanowych wykazano statystycznie istotną poprawę w grupach kladrybiny w dawce 3,5 mg/kg i 5,25 mg/kg we wszystkich punktach końcowych. Jednak niższa dawka miała podobny lub nawet lepszy klinicznie istotny wpływ na większość mierzonych parametrów w porównaniu z wyższą dawką. Pierwszoplanowy punkt końcowy kwalifikująca częstość występowania rzutów choroby po 96 tygodniach zmniejszył się ze statystycznie istotną różnicą w obu grupach leczonych aktywnie (p<0,001) w porównaniu z placebo. W odniesieniu do czasu do postępu niepełnosprawności analizy w całej populacji osiągnęły istotność statystyczną w porównaniu z placebo. Jednak bezwzględny wpływ na postęp niepełnosprawności ma wątpliwe znaczenie kliniczne. Zgodnie z wytycznymi CHMP dotyczącymi badań klinicznych oceniających produkty lecznicze stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego (CPMP/EWP/561/98 rev. 1) najbardziej odpowiednim parametrem w przypadku leku modyfikującego przebieg choroby w SM jest nasilenie niepełnosprawności, a częstość występowania rzutów choroby nie może być traktowana jako parametr zastępujący postęp choroby. Na podstawie wyjściowych parametrów w badaniu CLARITY populację włączoną do badania stanowili pacjenci z RRSM raczej łagodnie niepełnosprawni, z chorobą o małej aktywności. Wyniki skuteczności uznaje się za słabe w populacji niskiego ryzyka. CHMP zwrócił się do wnioskodawcy o określenie ograniczonej populacji docelowej z chorobą o dużej aktywności, w której łatwiej można by było zaakceptować niekorzystny profil bezpieczeństwa. Dlatego też wnioskodawca zaproponował następujące wskazanie w ograniczonej populacji docelowej: Preparat MOVECTRO jest wskazany w leczeniu modyfikującym przebieg choroby w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (SM) u następujących pacjentów: - pacjenci z chorobą o dużej aktywności i/lub ryzykiem postępu choroby, określeni jako osoby z co najmniej 2 rzutami choroby w ostatnim roku i jedną lub więcej zmianą ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1 zależnych w MRI; lub, - pacjenci z nietolerancją leczenia beta-interferonem lub octanem glatirameru. Jedynie 41 pacjentów z grupy placebo i 50 pacjentów z grupy kladrybiny 3,5 mg/kg spełniło kryterium występowania choroby o dużej aktywności (ang. high disease activity, HAD). W tej małej populacji nie można było wykazać wyników istotnie statystycznych i istotnych klinicznie dla pierwszoplanowego punktu końcowego, rocznej częstości występowania rzutów choroby: roczna kwalifikująca częstość występowania rzutów choroby wyniosła 0,22 w grupie leczonej kladrybiną 3,5 mg/kg i 0,67 w grupie Strona 2/8

przyjmującej placebo (p<0,001). W przypadku czasu do postępu niepełnosprawności nie wykazano istotności statystycznej. Należy zauważyć, że ta grupa pacjentów z chorobą o dużej aktywności mogła zawierać istotny odsetek pacjentów wcześniej nieleczonych lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease modifying drug, DMD), w przypadku których podobne wyniki można było uzyskać za pomocą dopuszczonych do obrotu leków modyfikujących przebieg choroby. Z grupy pacjentów z nietolerancją beta-interferonu lub octanu glatirameru tylko mała liczba pacjentów stosowała wcześniej leczenie jakimkolwiek lekiem modyfikującym przebieg choroby, około 30% w każdej grupie leczonej. Pacjenci, którzy wcześniej nie odpowiedzieli na leczenie za pomocą dwóch lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby, na podstawie oceny skuteczności zostali wykluczeni z badania. Ostatecznie w grupie placebo znalazło się jedynie 44 pacjentów z nietolerancją wcześniej stosowanego leczenia; 45 takich osób znalazło się w grupie leczonej kladrybiną w dawce 3,5 mg/kg. Pacjenci byli wcześniej leczeni przez około 19 miesięcy. Ponadto pacjenci z nietolerancją betainterferonu lub octanu glatirameru mogą mieć łagodną RRSM lub chorobę o małej aktywności, a w takich przypadkach ryzyko związane ze stosowaniem kladrybiny przewyższa korzyści i nie trzeba wtedy koniecznie stosować leczenia kladrybiną. Dlatego wskazanie do stosowania u pacjentów nietolerujących innych leków nie znajduje odpowiedniego uzasadnienia. Z przyczyn bezpieczeństwa podmiot odpowiedzialny zaproponował bardziej rygorystyczny schemat leczenia, w którym jedynie pacjenci z prawidłową liczbą limfocytów lub limfopenią w stopniu nie wyższym niż stopień 1 w klasyfikacji CTCAE byliby kwalifikowani do ponownego leczenia kladrybiną. Wśród pacjentów z subpopulacji badania CLARITY spełniających te kryteria było 263 pacjentów leczonych kladrybiną i 374 pacjentów otrzymujących placebo, co oznacza, że tę subpopulację stanowiło 61,2% pierwotnej grupy leczonej kladrybiną w niskiej dawce i 86% pierwotnej grupy pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki dotyczące skuteczności w tej subpopulacji były porównywalne z wynikami uzyskanymi w całej populacji badanej we wszystkich kluczowych wynikach klinicznych i obrazowych (MRI). Ponadto u pacjentów z chorobą o dużej aktywności wyniki dotyczące skuteczności były zasadniczo stałe niezależnie od zastosowania (lub nie) poprawionych wytycznych dotyczących leczenia. Te analizy post-hoc pochodzą jednak z jednego kluczowego badania. Należy również wziąć pod uwagę, że w badaniu CLARITY ponowne leczenie zostało rozpoczęte w ustalonym wcześniej określonym czasie i że nie przeprowadzono formalnej oceny nowego proponowanego elastycznego schematu leczenia, w którym pacjenci będą rozpoczynać nowy cykl leczenia kladrybiną w zależności od liczby limfocytów. Podsumowując, dane dotyczące skuteczności w badanych subpopulacjach uzyskano z analiz podgrup i nie są one rzetelne. W populacji docelowej nie oceniono optymalnej dawki i poprawionego schematu leczenia stosującego bardziej rygorystyczne kryteria ponownego włączania leku. Ponadto wskazanie u pacjentów nietolerujących beta-interferonu lub octanu glatirameru jest niedopuszczalne, ponieważ w tej populacji mogą znaleźć się pacjenci z chorobą o aktywności łagodnej do umiarkowanej. Kwestie dotyczące bezpieczeństwa Odsetek pacjentów z ciężką i utrzymującą się limfopenią (toksyczność 3. lub 4. stopnia) w całej populacji badania CLARITY, zwłaszcza w grupie stosującej wysoka dawkę leku badanego, był wysoki. Wśród osób, u których rozwinęła się limfopenia stopnia 3. lub 4., jedynie u około 50% bezwzględna liczba limfocytów powróciła do stopnia 0 lub 1. Najwyższą częstość występowania działań niepożądanych odnotowano w grupie wg klasyfikacji układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze i wykazano, że rozwój limfopenii stopnia 3. lub 4. jest związany ze wzrostem ryzyka powikłań chorób zakaźnych. Dawka 5,25 mg/kg ma w nieproporcjonalny sposób związek z częstością rozwoju limfopenii stopnia 3. lub 4. Uzasadnia to usunięcie tej dawki przez wnioskodawcę. W obecnym programie rozwoju klinicznego leku w SM brak jest danych dotyczących całkowitego ustąpienia limfopenii i neutropenii, natomiast na podstawie danych dla kladrybiny stosowanej w leczeniu białaczki włochatokomórkowej wiadomo, że całkowita odnowa limfocytów T i B może trwać do 2 lat. Dane dotyczące bezpieczeństwa w subpopulacji spełniającej bardziej rygorystyczne kryteria ponownego włączenia leczenia, w której tylko pacjenci z prawidłową liczbą limfocytów lub limfopenią stopnia nie większego niż 1. lub 0. byliby kwalifikowani do leczenia kladrybiną, wskazują na mniejszy zasięg immunosupresji. Jednak bezpieczeństwo zmienionego schematu leczenia nie zostało w wystarczający sposób udowodnione u pacjentów z chorobą o dużej aktywności, którzy stanowili tylko niewielką subpopulację badania CLARITY. Kolejny poważny problem stanowi dysproporcja w liczbie nowotworów złośliwych w grupach leczonych kladrybiną w porównaniu z grupą przyjmującą placebo w czasie całego programu badania klinicznego. W całym programie badania klinicznego zgłoszono 22 przypadki nowotworów złośliwych w grupach Strona 3/8

leczonych kladrybiną i dwa przypadki w grupie przyjmującej placebo. W badaniu CLARITY obserwowano 4 przypadki nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych kladrybiną, natomiast w grupie placebo nie odnotowano takich przypadków. Dodatkowo po zakończeniu badania zgłoszono dwa przypadki u pacjentów leczonych kladrybiną (rak pęcherza moczowego i rak kosmówki) w porównaniu z jednym przypadkiem w grupie placebo. Można spodziewać się nawet wyższego ryzyka rozwoju złośliwego procesu nowotworowego w czasie oraz przy wzrastającej ekspozycji. Ryzyko względne rozwoju złośliwego procesu nowotworowego wskazuje na 5-krotny wzrost wśród osób narażonych na działanie kladrybiny we wszystkich badaniach, choć przedział ufności jest szeroki (95% CI 0,67 38,43). Dane niekliniczne nie wskazują na ryzyko rakotwórcze. Jednak dane dotyczące genotoksyczności i właściwości farmakologiczne kladrybiny (alkilacja, osłabienie odporności immunologicznej) wymagają zachowania skrajnej ostrożności. Niedobór odporności może prowadzić do wzrostu ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych, w szczególności guzów związanych z antygenami wirusów, np. nowotworów złośliwych układu moczowo-płciowego (np. HPV), mięsaka Kaposiego, chłoniaka z komórek B (ludzki wirus herpes 8, EBV). Należy zwrócić uwagę, że wtórne procesy nowotworowe są częstym zdarzeniem niepożądanym podczas leczenia białaczki włochatokomórkowej za pomocą preparatu Litak (kladrybina do stosowania podskórnego), ale ich obecność jest także przewidywana u pacjentów z białaczką włochatokomórkową. Ponieważ nie przeprowadzono badania dotyczącego ustalenia dawki, można przypuszczać, że istnieje niższa dawka całkowita wystarczająco skuteczna w populacji pacjentów z chorobą o dużej aktywności, ale o lepszym profilu bezpieczeństwa. Podsumowując, zgłoszono poważne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa, zwłaszcza zwiększenie liczby nowotworów złośliwych obserwowanych w badaniach klinicznych. Można spodziewać się nawet wyższego ryzyka rozwoju złośliwego procesu nowotworowego w czasie oraz przy wzrastającej ekspozycji. Dane wskazują, że przy bardziej rygorystycznych kryteriach stosowania ponownego leczenia zakres immunosupresji będzie mniejszy. Jednak bezpieczeństwo zmienionego schematu leczenia nie zostało w wystarczający sposób udowodnione u pacjentów z chorobą o dużej aktywności, którzy stanowili tylko niewielką subpopulację badania CLARITY. Ocena wymogów w celu przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Stanowisko wnioskodawcy Postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego to bardzo wyniszczająca choroba. Istnieje w znacznym stopniu niezaspokojona potrzeba lecznicza wprowadzenia leków o uproszczonym schemacie dawkowania, lepszych drogach podawania i nowym mechanizmie działania w celu poprawy skuteczności i stosowania się do leczenia oraz jednocześnie utrzymania dopuszczalnego profilu bezpieczeństwa, co uzasadnia potrzebę pilnej dostępności kladrybiny. Dane wskazują na statystycznie i klinicznie istotny wpływ na wszystkie pierwszoplanowe i drugoplanowe punkty końcowe w całej populacji RRSM z badania CLARITY. Wyniki te są nadal klinicznie istotne, kiedy oceniane są podgrupy pacjentów z chorobą o dużej aktywności oraz są co najmniej porównywalne z wynikami uzyskanymi dla obecnie zatwierdzonych leków modyfikujących przebieg choroby. Wykazano także istotny statystycznie i znaczący klinicznie wpływ leczenia na wyniki związane z rzutami choroby i wszystkie kluczowe wyniki MRI w podgrupie pacjentów z nietolerancją beta-interferonu lub octanu glatirameru. W odniesieniu do bezpieczeństwa uznano, że limfopenia, zakażenia i nowotwory złośliwe stanowią potwierdzone lub możliwe zagrożenia. Wnioskodawca uważa jednak, że przy wdrożeniu specyficznych środków zapobiegawczych korzyść wynikająca ze stosowania kladrybiny przewyższa ryzyko. Wnioskodawca zaproponował przeprowadzenie nowego badania klinicznego z włączeniem aktywnego komparatora w celu dalszego wyjaśnienia skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Movectro w leczeniu pacjentów z chorobą o dużej aktywności, określonych jako pacjenci z 2 rzutami choroby na rok i 1 zmianą ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu na początku badania. Obecnie dostępne są bardzo ograniczone opcje leczenia pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM o dużej aktywności; w podobnej sytuacji są też pacjenci, którzy nie tolerują obecnie dostępnych leków stosowanych we wstrzyknięciach. Obecnie dostępne opcje leczenia zwłaszcza dla pacjentów z chorobą o dużej aktywności wiążą się z poważnymi i potencjalnie śmiertelnymi działaniami niepożądanymi, co pozbawia tych pacjentów możliwości leczenia. Dlatego zapewnienie natychmiastowej dostępności preparatu Movectro pacjentów potrzebujących alternatywnego leczenia wydaje się ważne. Strona 4/8

Stanowisko CHMP: Muszą zostać spełnione wszystkie cztery wymogi art. 4 rozporządzenia Komisji (WE) 507/2006, tj.: 1. niezaspokojone potrzeby medyczne zostaną spełnione; 2. prawdopodobne jest, że wnioskodawca będzie w stanie dostarczyć wyczerpujące dane kliniczne; 3. analiza stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego jest dodatnia; oraz 4. korzyści dla zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności na rynku danego produktu leczniczego przewyższają ryzyko związane z faktem, że wymagane są dodatkowe dane. - Niezaspokojona potrzeba medyczna i korzyści dla zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności na rynku danego produktu leczniczego: Rozporządzenie 507/2006 w sprawie przyznawania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu uznaje korzyści dla zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności produktu w celu spełnienia niezaspokojonej potrzeby leczniczej. Zgodnie z tym rozporządzeniem niezaspokojone potrzeby lecznicze oznaczają stan, w którym nie istnieje zadowalająca metoda diagnozowania, zapobiegania lub leczenia dopuszczona we Wspólnocie lub nawet jeżeli taka metoda istnieje w stosunku do którego zastosowanie danego produktu leczniczego będzie stanowiło znaczącą korzyść terapeutyczną dla osób dotkniętych chorobą. CHMP przyznał, że nie ma dopuszczonego do obrotu na szeroką skalę doustnego leku modyfikującego przebieg choroby w populacji pacjentów, w której ten lek miałby być stosowany. Istnieją jednak alternatywne zatwierdzone metody leczenia. Można się spierać, czy doustna droga podania preparatu Movectro sama w sobie stanowi dużą korzyść terapeutyczną w porównaniu z dopuszczonymi do obrotu lekami alternatywnymi i brak jest danych porównawczych dla preparatu Movectro i innych dopuszczonych do obrotu leków modyfikujących przebieg choroby. Ponadto stwierdzono poważne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa związane z preparatem Movectro, a optymalna dawka i poprawiony schemat leczenia stosujący bardziej rygorystyczne kryteria ponownego włączania leku nie zostały w odpowiedni sposób zbadane w populacji docelowej. CHMP nie uważa zatem, by potencjalne korzyści dla zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności na rynku danego produktu leczniczego przewyższały ryzyko związane z faktem, że wymagane są dodatkowe dane. - Dodatnia analiza stosunku korzyści do ryzyka i dodatkowe wyczerpujące dane kliniczne: Rozporządzenie 507/2006 w sprawie przyznawania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu stanowi, że choć dane, na których opiera się decyzja o przyznaniu warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu mogą być niepełne, stosunek korzyści do ryzyka produktu leczniczego, jak określono w art. 1 ust. 28 lit. a) dyrektywy 2001/83/WE, powinien być dodatni. CHMP zapoznał się z trwającym obecnie programem badania klinicznego i nowym badaniem zaproponowanym przez wnioskodawcę w przypadku przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Komitet uznał jednak, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku preparatu Movectro w proponowanym wskazaniu jest w obecnej chwili niekorzystny. Ogólnie rzecz biorąc, nie spełniono wszystkich kryteriów niezbędnych do przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. PROCEDURA PONOWNEJ OCENY W dniu 23 września 2010 r. CHMP uznał, że nie można przyznać pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla preparatu Movectro w następującym wskazaniu: Preparat MOVECTRO jest wskazany w leczeniu modyfikującym przebieg choroby w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (SM) u następujących pacjentów: lub pacjenci z chorobą o dużej aktywności i/lub ryzykiem postępu choroby, określeni jako osoby z co najmniej 2 rzutami w okresie ostatniego roku i co najmniej jedną zmianą ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1 zależnych MRI; pacjenci z nietolerancją leczenia beta-interferonem lub octanem glatirameru. Podstawy decyzji były następujące: Zgłoszono poważne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa, zwłaszcza w odniesieniu do zwiększonej liczby nowotworów złośliwych obserwowanych w badaniach klinicznych. Można Strona 5/8

spodziewać się nawet wyższego ryzyka rozwoju złośliwego procesu nowotworowego w czasie oraz przy wzrastającej ekspozycji. Dane dotyczące skuteczności w populacji docelowej pacjentów z chorobą o dużej aktywności uzyskano w małej subpopulacji badania klinicznego i nie są one dostatecznie ugruntowane, aby przeważyć nad zastrzeżeniami dotyczącymi bezpieczeństwa. Dlatego stosunek korzyści do ryzyka nie został uznany za korzystny zgodnie z art. 12 rozporządzenia (WE) nr 726/2004. Optymalna dawka i poprawiony schemat leczenia stosujący bardziej rygorystyczne kryteria włączania ponownego leczenia nie zostały w odpowiedni sposób zbadane w populacji docelowej, co jest szczególnym problemem, biorąc pod uwagę obserwowany efekt pułapowy w ogólnej populacji badanej, wątpliwy wpływ zależny od dawki w małej populacji pacjentów z chorobą o dużej aktywności i zależny od dawki profil bezpieczeństwa. Wskazanie do stosowania u pacjentów, którzy nie tolerują beta-interferonu lub octanu glatirameru, także uznaje się za nieodpowiednie, ponieważ w takiej populacji mogą znaleźć się pacjenci z chorobą o aktywności łagodnej do umiarkowanej, a z uwagi na obecne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa kladrybina nie powinna być stosowana u tych osób. Następujące kryteria niezbędne do przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie zostały spełnione: o Stosunek korzyści do ryzyka jest niekorzystny; o Nie wykazano w wystarczający sposób spełnienia niezaspokojonej potrzeby leczniczej; Korzyści dla zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności na rynku przedmiotowego produktu leczniczego nie przewyższają ryzyka związanego z faktem, że wymagane są dodatkowe dane. Wnioskodawca przedstawił szczegółowe podstawy do ponownej oceny podstaw do odmowy. CHMP ocenił wszystkie szczegółowe podstawy do ponownej oceny oraz argumenty przedstawione przez wnioskodawcę na piśmie i podczas wyjaśnień ustnych, a także wziął pod uwagę opinię naukowej grupy doradczej ds. neurologii. Najnowsze ograniczone wskazanie zaproponowane przez wnioskodawcę jest następujące: Preparat Movectro jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu modyfikującym przebieg choroby w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (SM) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów: - pacjenci z chorobą o dużej aktywności określoną jako co najmniej dwa rzuty choroby prowadzące do niepełnosprawności w ostatnim roku i co najmniej jedna zmiana ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1 zależnych lub co najmniej dziewięć zmian hiperintensywnych w obrazach T2 zależnych w MRI; lub - pacjenci, u których pomimo leczenia za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby przez co najmniej 1 rok utrzymuje się aktywna choroba określona jako co najmniej jeden rzut choroby w ostatnim roku w trakcie leczenia i co najmniej jedna zmiana ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1 zależnych lub co najmniej 9 zmian hiperintensywnych w obrazach T2 zależnych w MRI. CHMP przyznał, że skuteczność kladrybiny w dawce 3,5 mg/kg była statystycznie istotnie wyższa w porównaniu z placebo w odniesieniu do częstości występowania rzutów choroby w roku, odsetka pacjentów bez rzutów choroby oraz liczby zmiennych w MRI w obu subpopulacjach. CHMP uznał, że różnice te mają znaczenie klinicznie, ale są niewielkie. Różnice w porównaniu z placebo w odniesieniu do punktów końcowych związanych z niepełnosprawnością przemawiały na korzyść kladrybiny, ale osiągnęły istotność kliniczną tylko w subpopulacji pacjentów z chorobą o dużej aktywności. CHMP zwrócił uwagę na pewne ograniczenia bazy danych dotyczących skuteczności wpływające na interpretację wyników skuteczności. Analizy wyników skuteczności w grupie pacjentów otrzymujących placebo wskazują, że populację włączoną do badania mogą stanowić raczej chorzy w łagodnym z małym wskaźnikiem postępu choroby, zważywszy, że populacja została uznana za populację pacjentów z chorobą o dużej (lub utrzymującej się) aktywności. Ponadto większość pacjentów z badania CLARITY (około 70%) przed włączeniem do badania nie było wcześniej leczonych lekiem Strona 6/8

modyfikującym przebieg choroby. Nie wiadomo więc, czy nawet u pacjentów z chorobą o dużej aktywności nie można było uzyskać takiego samego wpływu za pomocą leku modyfikującego przebieg choroby pierwszego rzutu, jako że w badaniu nie stosowano aktywnego komparatora. W podstawach do ponownej oceny wnioskodawca przedstawił uaktualnioną wszechstronną ocenę występowania nowotworów złośliwych w postaci niezależnego przeglądu bezpieczeństwa i zamieścił tam ocenę wszystkich dostępnych danych na dzień 5 listopada 2010 r., niezależnie od źródła i rodzaju badania. Ogólnie rzecz biorąc, stwierdzono, że istnieje różnica w liczbie nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych kladrybiną w porównaniu z grupami przyjmującymi placebo. Do dnia 5 listopada 2010 r. we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych kladrybiną zgłoszono 33 przypadki nowotworów złośliwych, natomiast wśród pacjentów otrzymujących placebo odnotowano 2 takie przypadki. Utrzymywano, że porównanie można przeprowadzić tylko na podstawie danych z fazy udziału grupy kontrolnej placebo w trzech badaniach. W każdej analizie porównawczej przeprowadzanej po tej fazie należy wziąć pod uwagę różnice w liczbie pacjentów, całkowitą ekspozycję i czas obserwacji pacjentów. Wnioskodawca uznał, że dostępne dane nie potwierdzają związku przyczynowo-skutkowego ryzyka rozwoju nowotworu złośliwego u pacjentów z SM leczonych kladrybiną. Uznano, że ocena dostępnych danych dotyczących nowotworów złośliwych jest nierozstrzygająca oraz że nie można dokładnie ocenić ryzyka jedynie na podstawie liczby zgłoszonych przypadków. Wnioskodawca zaproponował także monitorowanie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tabletek doustnych kladrybiny w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz w dwóch badaniach obserwacyjnych dotyczących oceny bezpieczeństwa. Wnioskodawca przyznał, że głęboka i utrzymująca się limfopenia jest zdarzeniem niepożądanym bezpośrednio związanym z mechanizmem działania kladrybiny. W badaniu CLARITY większą częstość występowania limfopenii obserwowano podczas stosowania wyższej dawki. Częstość występowania zakażeń jako zdarzeń niepożądanych i zakażeń wirusem herpes zwiększała się wraz ze wzrostem nasilenia limfopenii. W celu ograniczenia rozwoju limfopenii wysokiego stopnia i utrzymującej się limfopenii oraz jej objawów klinicznych wnioskodawca zaproponował wytyczne dotyczące ponownego włączania leczenia. Wnioskodawca ocenił wpływ wytycznych dotyczących ponownego włączania leczenia jako środka minimalizacji ryzyka i wpływ tych wytycznych na skuteczność. Uznano, że wytyczne dotyczące ponownego włączania leczenia mają wymierny wpływ na ograniczenie ryzyka występowania ciężkiej postaci limfopenii i jej klinicznych objawów przy zachowaniu skuteczności tabletek kladrybiny w populacji pacjentów po wprowadzeniu tych wytycznych. CHMP uznał, że opinie wnioskodawcy w odniesieniu do nowotworów złośliwych są przedwczesne. Zgodzono się z wnioskodawcą, że ekstrapolację danych i porównanie z populacjami nowotworowymi w odniesieniu do ryzyka rozwoju nowotworu złośliwego u pacjentów z SM należy interpretować ostrożnie. Jednak sygnał wskazujący na możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu złośliwego wypłynął z badania dotyczącego oceny stosowania kladrybiny w leczeniu SM z powodu nieuzasadnionej, nieproporcjonalnej liczby nowotworów złośliwych w grupie pacjentów narażonych na działanie kladrybiny w porównaniu z liczbą nowotworów złośliwych u pacjentów nienarażonych. Kladrybina jest środkiem cytotoksycznym wpływającym na syntezę/naprawę DNA. Głęboka i utrzymująca się limfopenia jest przewidywanym wpływem leczenia. Zmniejszony nadzór immunologiczny stanowi zagrożenie zakażeniami oportunistycznymi i nowotworami złośliwymi. Biorąc pod uwagę dużą liczbę zdarzeń obserwowanych w ograniczonej bazie danych o bezpieczeństwie pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną oraz mechanizm działania kladrybiny, nie można wykluczyć związku przyczynowo-skutkowego. Wykluczenie wysokiej dawki wraz z bardziej rygorystycznymi wytycznymi dotyczącymi włączania ponownego leczenia uznano za środki ograniczające ryzyko limfopenii, ale nadal pozostaje potencjalne zagrożenie w postaci rozwoju nowotworu złośliwego. Pozostają zatem poważne zastrzeżenia dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa. Nie przedstawiono dalszych przekonujących danych dotyczących wyboru dawki. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących ustalenia dawki w docelowej populacji pacjentów z RRSM z zastosowaniem proponowanego preparatu doustnego. Symulacje należy interpretować ostrożnie, i oczywiście nie dostarczają one tak samo ugruntowanych dowodów jak odpowiednie badanie kliniczne dotyczące ustalenia dawki. Niższy koniec krzywej skuteczności dawki nie został w wystarczający sposób oceniony. W świetle poważnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa należało ustalić, czy istnieje niższa dawka o lepszym stosunku korzyści do ryzyka. Podczas ponownej oceny CHMP rozpatrzył, czy wniosek dotyczący preparatu Movectro spełnia wymogi przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Nie wykazano w wystarczający Strona 7/8

sposób, że preparat Movectro spełniłby niezaspokojoną potrzebę leczniczą, z powodu ograniczeń w bazie danych dotyczących skuteczności i poważnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa długoterminowego, co podkreślono w 1. podstawie do odmowy. CHMP uznał, że dane dotyczące skuteczności w ograniczonej populacji pacjentów z chorobą o dużej aktywności lub chorobą utrzymującą się pomimo leczenia za pomocą środka modyfikującego przebieg choroby nie są dostatecznie ugruntowane, aby przeważyć nad zastrzeżeniami dotyczącymi bezpieczeństwa. Zatem stosunek korzyści do ryzyka nie został uznany za korzystny i nie popiera korzyści dla zdrowia publicznego wynikającej z natychmiastowej dostępności na rynku preparatu Movectro, ani propozycji zbierania danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania doustnych tabletek kladrybiny w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu i w obserwacyjnych badaniach dotyczących oceny bezpieczeństwa na tym etapie. Podsumowując, CHMP potwierdził, że kryteria niezbędne do przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie zostały spełnione. Ogólne wnioski dotyczące podstawy do ponownej oceny Na podstawie przeprowadzonego przez CHMP przeglądu danych dotyczących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności, CHMP dokonał przeglądu swojej wstępnej opinii i w swojej ostatecznej opinii większością głosów wydał decyzję, że stosunek korzyści do ryzyka preparatu Movectro w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów: - pacjenci z chorobą o dużej aktywności określoną jako co najmniej dwa rzuty choroby prowadzące do niepełnosprawności w okresie ostatniego roku i co najmniej jedna zmiana ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1 zależnych lub co najmniej dziewięć zmian hiperintensywnych w obrazach T2 zależnych w MRI; lub - pacjenci, u których pomimo leczenia za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby przez co najmniej 1 rok utrzymuje się aktywna choroba określona jako co najmniej jeden rzut choroby w ostatnim roku w trakcie leczenia i co najmniej jedna zmiana ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1 zależnych lub co najmniej 9 zmian hiperintensywnych w obrazach T2 zależnych w MRI; jest niekorzystny, a wniosek nie spełnia kryteriów wymaganych do zatwierdzenia i zalecił odmowę przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Podstawy do odmowy Zważywszy, że: - Pozostają poważne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa zwłaszcza w odniesieniu do wyższej liczby nowotworów złośliwych obserwowanych w badaniach klinicznych. Pozostają zatem poważne zastrzeżenia dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa. Dane dotyczące skuteczności w ograniczonej populacji pacjentów z chorobą o dużej aktywności lub chorobą utrzymującą się pomimo leczenia za pomocą środka modyfikującego przebieg choroby nie są dostatecznie ugruntowane, aby przeważyć nad zastrzeżeniami dotyczącymi bezpieczeństwa. Stosunek korzyści do ryzyka nie został zatem uznany za korzystny. - Niższy koniec krzywej skuteczności dawki nie został w wystarczający sposób oceniony. W świetle poważnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa należało ustalić, czy istnieje niższa dawka o lepszym stosunku korzyści do ryzyka. - Nie spełniono następujących kryteriów niezbędnych do przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: Dodatni stosunek korzyści do ryzyka; Nie wykazano w wystarczający sposób spełnienia niezaspokojonej potrzeby leczniczej; W wyniku tego korzyści dla zdrowia publicznego wynikające z natychmiastowej dostępności na rynku przedmiotowego produktu leczniczego nie przewyższają ryzyka związanego z faktem, że wymagane są dodatkowe dane. CHMP utrzymuje swoją opinię i zaleca odmowę przyznania warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dotyczącego preparatu Movectro. Strona 8/8