Glikemia poposiłkowa przegląd zagadnień patofizjologicznych, epidemiologicznych i klinicznych

Glikemia poposiłkowa przegląd zagadnień patofizjologicznych, epidemiologicznych i klinicznych Postprandial glycemia review of current pathophysioogical, epidemiological and clinical aspects Grupa ds. Glikemii Poposiłkowej: Krzysztof Strojek 1, Liliana Majkowska 2, Dorota Zozulińska 3, Janusz Gumprecht 4, Janusz Krzymień 5, Maciej Małecki 6 1 Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze 2 Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin 3 Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 4 Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze 5 Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny, Warszawa 6 Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Streszczenie: Jednym z najważniejszych i najtrudniejszych problemów medycyny początku XXI wieku jest coraz powszechniejsza epidemia cukrzycy. Nowoczesne leczenie cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2 wymaga takiej interwencji terapeutycznej, która nie tylko pozwoli chorym przeżyć i uniknąć ostrych objawów choroby, ale także zapobiegnie rozwojowi odległych powikłań. Praca zawiera przegląd aktualnych zagadnień dotyczących roli, jaką hiperglikemia poposiłkowa odgrywa w powstawaniu przewlekłych powikłań cukrzycy, oraz wynikających stąd konsekwencji w leczeniu cukrzycy, zwłaszcza typu 2. Autorzy streścili argumenty pochodzące z wyników badań nad patofizjologią i epidemiologią powikłań makronaczyniowych tej choroby, przemawiające za wykorzystywaniem tzw. posiłkowej regulacji glikemii w diabetologicznej praktyce klinicznej. W pracy omówiono postulowane mechanizmy, w których krótkotrwałe zwiększenia stężenia glukozy mogą uszkadzać śródbłonek naczyń krwionośnych, prowadząc do powstawania zmian miażdżycowych. Omówiono badania epidemiologiczne wskazujące na silny związek glikemii po posiłkach lub po obciążeniu glukozą z punktami końcowymi związanymi z chorobą sercowo-naczyniową. W pracy znalazła się również dyskusja na temat aspektów monitorowania glikemii, ze zwróceniem uwagi na jej praktyczne wykorzystanie w prowadzeniu chorych na cukrzycę. Szczególną uwagę zwrócono na związek pomiędzy glikemią po posiłku a ogólnym wyrównaniem glikemii mierzonym za pomocą oraz wytycznymi dotyczącymi monitorowania glikemii po posiłkach. Wskazano także na możliwości terapeutyczne korekty dużych wartości glikemii poposiłkowej. Słowa kluczowe: cukrzyca, glikemia poposiłkowa, powikłania Abstract: One of the most difficult current medical problems is the growing epidemics of diabetes mellitus. The contemporary treatment aims are not only to secure the patients survival and to protect them from the acute symptoms but also to avoid the occurence of the chronic complications of the disease. This paper contains a review of the role that postprandial hyperglycemia plays in the treatment of diabetes mellitus especially type 2. The authors summarize the findings of patophysiological and epidemiological macroangiopathy studies that indicate the use of prandial glucose regulation in clinical practice. This review contains discussion on the postulated mechanism in which short-lasting increases in plasma glucose concentration can damage vessel wall leading to atherosclerosis. Epidemiological studies showing the strong correlation between postprandial (and post-challenge) plasma glucose levels with cardiovascular endpoints are also discussed. Moreover, in this paper the reader may find a discussion on practical aspects of postprandial hyperglycemia monitoring in the treatment of diabetic patient, focusing on the relationship between prandial glycaemia and long term glycaemia control expressed by measurements. The guidelines for monitoring postprandial glycaemia are also included. The modern therapeutic possibilities aiming at post-prandial hyperglycaemia are also showed. Key words: complications, diabetes, postprandial glycaemia 252 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

WPROWADZENIE Nowoczesne leczenie cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2 wymaga takiej interwencji terapeutycznej, która nie tylko pozwoli chorym przeżyć i uniknąć ostrych objawów choroby, ale także zapobiegnie rozwojowi odległych powikłań. Wydatki finansowe związane z cukrzycą stanowią poważne obciążenie budżetów większości uprzemysłowionych państw świata, a dominują wśród nich koszty leczenia przewlekłych powikłań. Wiadomo również, że powikłania odległe cukrzycy są konsekwencją niedostatecznego wyrównania stężenia glukozy we krwi. Podstawowym parametrem używanym przy ocenie wyrównania metabolicznego chorych jest odsetek glikowanej hemoglobiny ( ). Parametr ten najlepiej koreluje ze średnią glikemią w ciągu dnia i jego wielkość jest odbiciem tejże średniej w okresie około 3 miesięcy. Większość wytycznych zaleca oznaczanie 2 razy w roku, można zatem za jego pomocą co najwyżej stwierdzić sukces lub porażkę terapeutyczną, niestety jednak nie nadaje się on do precyzyjnego dostosowywania leczenia do wciąż zmieniających się stężeń glukozy w osoczu. Ponieważ odsetek wiąże się ze średnią glikemią, nie informuje on lekarza o skali wahań glikemii w ciągu doby. Monnier i wsp. [1] przedstawili procentowy udział glikemii na czczo i glikemii po posiłkach w zależności od poziomu osiąganego przez dużą grupę chorych na cukrzycę typu 2. Jak się okazało, glikemia na czczo jest najistotniejsza u bardzo źle kontrolowanych pacjentów. Glikemia po posiłkach zaczyna dominować w przypadku mniejszego od około 8,5% [1]. Okres poposiłkowy obejmuje kilka godzin po spożyciu pokarmu, podczas którego stężenie glukozy osiąga największe w ciągu doby wartości. W tym okresie nie wykonuje się rutynowo pomiarów glikemii i rzadko dostosowuje się leczenie do wielkości glikemii po posiłku. Istnieje jednak wiele dowodów na to, że nawet stosunkowo krótkotrwałe duże stężenia glukozy po posiłku mogą mieć własny, niezależny od ogólnego wyrównania cukrzycy mierzonego przy pomocy, wpływ na rozwój powikłań, zwłaszcza makroangiopatycznych. Może to stanowić podstawę do modyfikacji standardów związanych z monitorowaniem i leczeniem cukrzycy. W niniejszym opracowaniu autorzy omówili aspekty patofizjologiczne, epidemiologiczne i kliniczne wiążące hiperglikemię poposiłkową (postprandial glycaemia PPG) z rozwojem miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca. Zaburzenia funkcji komórki β i patofizjologia okresu poposiłkowego Adres do korespondencji: dr hab. med. Maciej Małecki, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków, tel.: 012-424-83-01, fax: 012-421-97-86, e-mail: mmalecki@cm-uj.krakow.pl Praca wpłynęła: 15.06.2007. Przyjęta do druku: 01.08.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): 252-259 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 Właściwe wydzielanie insuliny przez komórki b zapewnia utrzymanie stężenia glukozy we krwi w prawidłowych granicach. U wielu milionów ludzi na całym świecie ten precyzyjny mechanizm zawodzi i rozwija się cukrzyca. U chorych na cukrzycę typu 1 występuje bezwzględny niedobór insuliny zarówno w okresie podstawowym, jak i poposiłkowym. Zdecydowana większość przypadków choroby to cukrzyca typu 2. W jej patogenezie współistnieją dwa podstawowe defekty upośledzenie wydzielania insuliny i spadek wrażliwości na ten hormon. Wszystkie przypadki cukrzycy typu 2 tworzą szerokie spektrum: od dominującej insulinooporności ze względnym niedoborem insuliny do dominującego defektu wydzielania z jedynie nieznacznie zaznaczoną insulinoopornością. Nasuwa się kilka ważnych pytań dotyczących zaburzeń wydzielania insuliny w przebiegu cukrzycy typu 2. Jaki jest udział zaburzeń funkcji komórek b i insulinooporności w patofizjologii cukrzycy typu 2 na różnych etapach jej historii naturalnej? Czy upośledzenie wydzielania insuliny jest konsekwencją zmniejszenia masy komórkowej, czy też zaburzeń funkcji komórki b? W praktyce diabetologicznej lekarze spotykają się najczęściej z tak zwaną złożoną, wieloczynnikową cukrzycą typu 2. W jej rozwoju zaburzone wydzielanie insuliny i towarzysząca jej insulinooporność współtworzą obraz kliniczny choroby (ryc.). W pierwszym etapie rozwoju cukrzycy typu 2 nasilającej się insulinooporności towarzyszy wzmożone wydzielanie insuliny. Dopóki ten mechanizm kompensacyjny ze strony komórek b jest wydolny, dopóty poziom glikemii utrzymuje się w granicach normy. Na pewnym etapie rozwoju choroby zaczyna się nasilać defekt komórki b, co powoduje wystąpienie jawnej klinicznie cukrzycy. Warto zauważyć, że w kilku ważnych badaniach przeprowadzonych wśród chorych na cukrzycę typu 2 (m.in. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano, że upośledzenie wydzielania insuliny jest coraz wyraźniejsze, podczas gdy insulinooporność na etapie pełnoobjawowej cukrzycy ma charakter stabilny [2,3]. Defekt wydzielania insuliny w przebiegu cukrzycy typu 2 można wykazać kilkoma sposobami. Bardzo wczesnym zaburzeniem, które ujawnia się podczas rozwoju choroby, jest zanik pierwszej fazy wydzielania insuliny, co wykazuje badanie z dożylnym obciążeniem glukozą (IVGTT). W późniejszym okresie rozwoju choroby opóźnione i zmniejszone wydzielanie insuliny dotyczy także późnej fazy wydzielania w odpowiedzi na obciążenie doustne glukozą w doustnym teście obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test OGTT), czy też posiłkiem złożonym. W bardzo zaawansowanej fazie choroby, po wielu latach jej trwania, sekrecja insuliny utrzymuje się jedynie na bardzo małym, podstawowym poziomie [4]. Warto też wspomnieć, że w przebiegu cukrzycy typu 2 upośledzeniu ulegają pulsy i oscylacje wydzielania insuliny, które fizjologicznie występują u osób zdrowych [5]. Stają się one nieregularne i mają niewielką amplitudę. Obserwuje się także zmniejszenie odsetkowej zawartości insuliny w produkcie wydzielniczym komórki (na rzecz proinsuliny) [5]. Osłabieniu ulega też czynność osi inkretynowej [6]. Zastanawiając się nad mechanizmem zmniejszenia wydzielania insuliny, warto zadać sobie pytanie: na ile wynika ono ze zmniejszenia masy komórek b, a na ile z ich nieprawidłowego Glikemia poposiłkowa przegląd zagadnień patofizjologicznych, epidemiologicznych i klinicznych 253

stężenie glukozy 126 mg/dl otyłość IGT cukrzyca niekontrolowana hiperglikemia glikemia poposiłkowa glikemia na czczo Ryc. Wzajemne relacje 2 podstawowych defektów patofizjologicznych w większości przypadków historii naturalnej cukrzycy typu 2 (wg International Diabetes Center. Minneapolis, Minnesota). IGT upośledzona tolerancja glukozy (impaired glucose tolerance) czynność komórki β insulinooporność wydzielanie insuliny 20 10 0 10 20 30 lata cukrzycy Ryc. Wzajemne relacje 2 podstawowych defektów patofizjologicznych w większości przypadków historii naturalnej cukrzycy typu 2 funkcjonowania. Wydaje się, że oba te zjawiska współistnieją i są w równym stopniu niezbędne do powstania obrazu choroby. W badaniach autopsyjnych zmarłych chorych na cukrzycę typu 2 oraz w modelach zwierzęcych wykazano, że liczba komórek b zmniejsza się o 30 50%, a w wysepkach gromadzą się złogi amyloidu [6-8]. Nie wyjaśnia to jednak stopnia nasilenia defektu. Równie ważne okazuje się upośledzenie czynności tych komórek b, które przetrwały wstępny etap rozwoju choroby. Istnieje wiele dowodów na upośledzenie wielu aspektów fizjologii komórki b, co ważne jest to zjawisko częściowo odwracalne [9]. W etiopatogenezie mikro- i makroangiopatii cukrzycowej istotną rolę odgrywa hiperglikemia. W ostatnich latach zwrócono uwagę na toksyczność dużych dobowych wahań glikemii oraz niekorzystne następstwa jej nadmiernych poposiłkowych zwiększeń [9]. Poposiłkowe stężenie glukozy we krwi zależy od wielu czynników, między innymi od: glikemii przed posiłkiem, rodzaju spożywanego pokarmu i zawartości węglowodanów, czynności mechanicznej żołądka, sprawności osi neuroentero-hormonalnej i sekrecji inkretyn, w tym głównie peptydu hamującego czynność żołądka, sekretyny, cholecystokininy, gastryny i glukagonopodobnego peptydu-1. Dla wartości glikemii poposiłkowej nadrzędne znaczenie ma prawidłowy charakter pierwszej fazy sekrecji insuliny w odpowiedzi na bodziec pokarmowy, stężenie glukagonu oraz dynamika wychwytu i metabolizmu glukozy przez wątrobę i tkanki obwodowe. Przemiany gospodarki węglowodanowej i lipidowej są ze sobą ściśle powiązane i decydują o homeostazie energetycznej ustroju. W cukrzycy mechanizmy te ulegają zaburzeniu, czego następstwem jest między innymi poposiłkowa hiperglikemia i hiperlipidemia [9]. Pokarm jest głównym i naturalnym źródłem energii. Węglowodany, tłuszcze i białka stanowią podstawowe substancje odżywcze, które ulegają trawieniu w przewodzie pokarmowym, a następnie są wchłaniane do krwi lub limfy. Okres resorpcyjny następuje bezpośrednio po spożyciu posiłku, a czas jego trwania zależy głównie od zawartości i rodzaju węglowodanów oraz tłuszczów w pokarmie. Po posiłku bogatym w węglowodany okres resorpcyjny wynosi 2 3 godzin, po pokarmie mieszanym 3 5 godzin, a po posiłku bogatym w tłuszcze 8 10 godzin [10,11]. Zarówno nadmiar glukozy, jak i lipidów jest zjawiskiem wysoce niekorzystnym, prowadzącym między innymi do zaburzonej interakcji między komórkami odpowiedzi zapalnej a śródbłonkiem [12]. Wykazano, że poposiłkowemu zwiększeniu glikemii oraz wolnych kwasów tłuszczowych towarzyszy nasilenie odpowiedzi zapalnej i stres oksydacyjny [13,14]. Źródłem wzmożonej produkcji reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species ROS) w warunkach hiperglikemii i hiperlipemii są między innymi nasilenie przemian glukozy torem glikolizy oraz b-oksydacja kwasów tłuszczowych w komórkach śródbłonka [12]. Fizjologicznie najistotniejszym źródłem ROS są pobudzone granulocyty obojętnochłonne. U chorych na cukrzycę komórki te wykazują cechy podprogowej aktywacji z uwalnianiem w stanie spoczynku nadmiernej ilości anionów ponadtlenkowych i nadtlenku wodoru [15]. Wykazano, że wraz ze zwiększeniem poposiłkowej glikemii proporcjonalnie wzrasta uwalnianie ROS przez neutrofile wielosegmentarne [16]. Stres oksydacyjny u chorych na cukrzycę jest następstwem nie tylko wzmożonej produkcji ROS, ale także niewydolności układów oksydacyjnych. Najważniejszą rolę w tym zakresie odgrywa dysmutaza ponadtlenkowa (superoxide dismutase SOD), a także katalaza oraz układ glutationu (glutation zredukowany, peroksydaza i reduktaza glutationu). U chorych na cukrzycę, nawet w warunkach dobrej kontroli metabolicznej, obserwowano zmniejszenie aktywności SOD 254 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

oraz biodostępności glutationu [17]. Wykazano, że poposiłkowe nasilenie stresu oksydacyjnego zależy od rodzaju spożywanego pokarmu. Najbardziej niekorzystny i toksyczny dla śródbłonka wydaje się posiłek wysokokaloryczny zawierający węglowodany o dużym wskaźniku glikemicznym i nasycone kwasy tłuszczowe [14]. Wzmożona produkcja ROS wiąże się ściśle z aktywacją kinazy białkowej C, oksydaz formy aktywnej fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego oraz jądrowego czynnika transkrypcyjnego kb [12,13,18]. Wymienione molekuły stanowią kluczowe elementy kaskady reakcji zapalnej, która odgrywa istotną rolę w etiopatogenezie cukrzycy i jej przewlekłych powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii [19]. Z punktu widzenia patofizjologii śródbłonka uzasadnione są więc działania ukierunkowane na zmniejszenie zarówno przyrostu, jak i wartości poposiłkowej glikemii. Glikemia po posiłku wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe W 1997 roku Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (American Diabetes Association ADA), a następnie Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization WHO) zmodyfikowały kryteria diagnostyczne cukrzycy, obniżając wskazujący na cukrzycę próg glikemii na czczo ze 140 do 126 mg%. Jednocześnie zaakceptowano nowy termin nieprawidłowa glikemia na czczo (impaired fasting glucose IFG), a WHO wskazała na konieczność utrzymania OGTT w przypadku wątpliwości diagnostycznych: 1) glikemia na czczo ( fasting plasma glucose FPG) w przedziale 110 125 mg/dl 2) osoby w podeszłym wieku bez nadwagi, z dużym ryzykiem cukrzycy i FPG w granicach normy [20,21]. Po opublikowaniu nowych kryteriów rozgorzała dyskusja, na ile w identyfikacji populacji ryzyka cukrzycy typu 2 wartości diagnostyczne na czczo pokrywają się z wartościami glikemii po obciążeniu glukozą. Najistotniejszą kwestią tej dyskusji pozostaje jednak określenie, na ile rozpoznanie hiperglikemii na czczo lub po posiłku rzutuje na stan zdrowia chorego i ryzyko zgonu. Temu zagadnieniu poświęcone zostało badanie DECODE [22]. Analiza wyników uzyskanych w toku obserwacji wykazała, że w przypadku przyjęcia rozpoznania zaburzeń tolerancji glukozy na podstawie glikemii na czczo osoby ze stwierdzoną wcześniej cukrzycą miały gorsze rokowanie niż pacjenci ze świeżym rozpoznaniem. W przypadku jedynie nieprawidłowej glikemii na czczo rokowanie było zbliżone do osób bez zaburzeń tolerancji glukozy. Dla odmiany, jeżeli przyjęto rozpoznanie zaburzeń tolerancji glukozy na podstawie wartości glikemii w 2 godziny po obciążeniu, u osób ze stwierdzoną wcześniej cukrzycą i świeżym rozpoznaniem rokowanie co do przeżycia było porównywalne gorsze. Jednocześnie 31% chorych, u których cukrzycę rozpoznano na podstawie wartości glikemii w 2. godzinie po obciążeniu glukozą, miało prawidłowe wartości na czczo. U chorych z powyższej grupy ryzyko zgonu było zwiększone (ryzyko względne 1,8 dla mężczyzn i 2,6 dla kobiet). Ryzyko zgonu było zdecydowanie większe u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy (glikemia 140 200 mg% w OGTT) i prawidłową FPG. Oznaczanie tylko FPG nie pozwala zatem na jednoznaczną i obiektywną identyfikację chorych zagrożonych przedwczesnym zgonem. Glikemia na czczo nie wykazywała niezależnego związku ze śmiertelnością, natomiast glikemia w 2. godzinie po obciążeniu była niezależnym predyktorem śmiertelności po skorygowaniu ze stężeniem glukozy na czczo [23]. Na podkreślenie zasługuje fakt, że przedstawiona analiza nie miała na celu weryfikacji przyjętych kryteriów rozpoznania, a jedynie określenie sposobu identyfikacji osób zagrożonych cukrzycą typu 2. Wykazano większe prawdopodobieństwo spełnienia kryteriów prawidłowej FPG wśród chorujących na cukrzycę osób młodych i otyłych, podczas gdy osoby starsze i szczupłe spełniały raczej kryterium glikemii w 2. godzinie po obciążeniu glukozą. Obserwacje grupy DECODE zainicjowały nowy kierunek badań nad wpływem hiperglikemii na występowanie i progresję miażdżycy, wskazując na udział poposiłkowych zwiększeń glikemii w powyższym procesie. Wnioski z powyższego badania, uzyskane dla populacji europejskiej, zostały następnie potwierdzone przez innych autorów w kolejnych opracowaniach epidemiologicznych na ten temat [24,25]. Niezależny wpływ glikemii poposiłkowej na śmiertelność populacji ze świeżo rozpoznaną cukrzycą obserwowano także w prospektywnej, 11-letniej obserwacji Diabetes Intervention Study [26]. W badaniu tym wykazano, że częstość występowania zawału serca u osób z poposiłkową glikemią >180 mg% (10 mmol/l) była o 40% większa niż u pacjentów z wartościami glikemii poposiłkowej <144 mg% (8 mmol/l). Kluczowe znaczenie dla oceny wartości nowych kryteriów ma związek hiperglikemii ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. Badanie Hoorn wykazało, że już od wartości 110 mg% (6,1 mmol/l) FPG zwiększa się ryzyko sercowo-naczyniowe. Jednocześnie, u osób niechorujących na cukrzycę i inne choroby sercowo-naczyniowe przyrost glikemii podczas testu WHO odpowiadający dwóm odchyleniom standardowym rozkładu glikemii w populacji był związany z 2,24-krotnym wzrostem ryzyka względnego śmiertelności całkowitej oraz 3,4-krotnie większym ryzykiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z populacją ogólną [27]. Zależność powyższa pozostawała istotna statystycznie także po uwzględnieniu znanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podobnie w badaniach Honolulu Heart Study i Rancho Bernardo Study wykazano, że wraz ze zwiększeniem poposiłkowych przyrostów glikemii zwiększa się w sposób ciągły ryzyko choroby wieńcowej [28,29]. W kolejnym badaniu, Funagata Study, po 7-letnim okresie obserwacji prospektywnej stwierdzono, że to właśnie upośledzenie tolerancji glukozy, a nie nieprawidłowa FPG była czynnikiem ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych [30]. Podsumowując, należy podkreślić, że coraz więcej danych przemawia za faktem, iż zarówno hiperglikemia na czczo, jak i hiperglikemia po obciążeniu glukozą stanowią o ryzyku wy- Glikemia poposiłkowa przegląd zagadnień patofizjologicznych, epidemiologicznych i klinicznych 255

Tabela 1. Powikłania sercowo-naczyniowe związane z pogorszeniem kontroli glikemii [31] Badanie Parametr Grupa OR/HR/RR (95% CI) Bedford Study ChNS zakończona zgonem IGT w porównaniu z kontrolą mężczyźni kobiety OR 1,42 OR 5,16 Honolulu Heart Program ChNS zakończona zgonem glikemia po 1 h kwintyl 5. w porównaniu z kwintylem 1. RR: 2,4* (1,3 4,6) Islington Diabetes Study ChNS glikemia po 2 h OR: 1,44 (1,06 2,00) Chicago Heart Association CVD zakończona zgonem glikemia po 1 h rasa biała RR: 1,18 Detection Project in Industry rasa czarna (1,01 1,37) Study RR: 1,29 (0,61 2,72) Whitehall, Paris Prospective & Helsinki Policemen Study CVD zakończona zgonem glikemia po 2 h 97,5. 100. centyla w porównaniu RR: 1,3 (1,01 1,67) z 0. 80. centyla Hoorn Study CVD zakończona zgonem glikemia po 2 h RR: 3,0** zwiększenie o 5,8 mmol/l (105 mg%) Funagata Diabetes Study CVD zakończona zgonem IGT vs NGT HR: 2,22 (1,08 4,58) DECODE metaanaliza CVD zakończona zgonem glikemia po 2 h HR: 1,27 (0,86 1,88) *p <0,001, **p <0,005 CVD choroba sercowo-naczyniowa (cardiovascular disease), ChNS choroba niedokrwienna serca, IGT upośledzona tolerancja glukozy (impaired glucose tolerance), NGT prawidłowa tolerancja glukozy (normal glucose tolerance), OR iloraz szans (odds ratio), HR współczynnik ryzyka (hazart ratio), RR ryzyko względne (relative risk) stąpienia i progresji patologii naczyniowej, zaś zwiększenie ryzyka ma charakter ciągły. Pomiar glikemii w 2 godziny po obciążeniu glukozą pomaga zidentyfikować osoby zagrożone chorobami układu krążenia, których nie zidentyfikowano za pomocą badania stężenia FPG. Przegląd badań dotyczących związku glikemii po posiłku z chorobą sercowo-naczyniową zestawiono w tabeli 1 [31]. Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej należy potwierdzić w badaniach interwencyjnych, które pozwolą określić, czy strategia leczenia ukierunkowanego na normalizację hiperglikemii poposiłkowej ma przewagę nad standardową terapią skoncentrowaną na normalizacji glikemii na czczo i przed posiłkami. W przypadku chorób przewlekłych uzyskanie jednoznacznych wyników wymaga jednak wieloletnich obserwacji w kontrolowanych badaniach klinicznych. Do czasu jednoznacznego potwierdzenia tego faktu w badaniach interwencyjnych słuszne wydaje się zatem stosowanie w codziennej praktyce strategii mającej na celu osiągnięcie normoglikemii poposiłkowej. Pierwszym, i jak dotychczas jedynym badaniem, w którym udokumentowano, że terapia nakierowana na normalizację glikemii poposiłkowej poprawia wyrównanie cukrzycy i zmniejsza ryzyko związanych z chorobą powikłań ciąży i porodu jest badanie de Vecciana i wsp. [32]. Do badania włączono grupę 66 kobiet ciężarnych chorych na cukrzycę, które wymagały insulinoterapii przed 30. tygodniem ciąży. Badane kobiety podzielono na 2 grupy, przy czym w jednej z grup monitorowano glikemię przed posiłkami, w drugiej FPG godzinę po każdym posiłku. W grupie pacjentek prowadzących poposiłkowe monitorowanie glikemii wykazano lepsze wyrównanie metaboliczne, mniejszą częstość cięć cesarskich z powodu dysproporcji miedniczno-płodowej oraz większe zapotrzebowanie na insulinę. U noworodków matek prowadzących poposiłkowe monitorowanie stwierdzano mniejszą masę urodzeniową i jednocześnie mniejszą częstość hipoglikemii. Należy podkreślić, że korzystny efekt uzyskano przez modyfikację zalecenia monitorowania glikemii, co u wyedukowanych pacjentek skutkowało intensyfikacją insulinoterapii (znamiennie większa dawka insuliny). W prezentowanym badaniu porównano 2 schematy monitorowania, a nie interwencje terapeutyczne. Można jednakże przypuszczać, że określenie poposiłkowych glikemii skłaniało pacjentki do wstrzykiwania adekwatnie większych dawek insuliny. Uzyskanych wyników nie można jednak przenosić w prosty sposób na późne powikłania naczyniowe cukrzycy, które pojawiają się po dłuższym czasie niż w cytowanym powyżej badaniu i wymagają wieloletnich obserwacji. Z drugiej strony w prezentowanym badaniu uzyskano znamienną poprawę przy obserwacji niewielkich liczbowo grup chorych w stosunkowo krótkim czasie. 256 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

Aspekty praktyczne Tabela 2. Wzajemne relacje stężenia hemoglobiny i średnich stężeń glukozy w surowicy w cukrzycy typu 2 w 1. 4. godzinie po posiłku [40] Średnia glikemia w 1. 4. godzinie po posiłku 105 mg/dl 7,0% 153 mg/dl 8,0% 201 mg/dl 8,8% hemoglobina glikowana Intensywne leczenie cukrzycy, z utrzymaniem odpowiednio małych stężeń glukozy, pozwala na istotne zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań zarówno o typie mikro- jak i makroangiopatii. Optymalne byłoby przy tym osiągnięcie glikemii mieszczącej się w granicach normy. Obecnie podstawowym parametrem oceniającym wyrównanie cukrzycy jest stężenie hemoglobiny glikowanej. Rekomendacje dotyczące zalecanych wartości zawierają standardy opieki przyjęte przez wszystkie Towarzystwa Diabetologiczne. Według wspólnych zaleceń Europejskiego Towarzystwa do Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes EASD) i ADA, wydanych w 2006 roku, stężenie, do jakiego należy dążyć u chorych na cukrzycę, wynosi <7% [33]. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) zaleca wartości niższe 6,5%, a nawet 6,1% [34]. Wiadomo, że stężenie odzwierciedla średnie glikemie z ostatnich 8 tygodni. Wpływ na stężenie wywiera zarówno glikemia nocna, FPG, glikemia przedposiłkowa, jak i poposiłkowa. W praktyce zalecenia dotyczą zwykle monitorowania FPG, glikemii przed posiłkami, natomiast nie przywiązuje się wagi do glikemii po posiłku. W wielu poradniach diabetologicznych i na oddziałach internistycznych jest to obowiązujący schemat kontroli i na podstawie jedynie tych pomiarów dokonuje się korekty leczenia. Związek między stężeniem hemoglobiny a glikemią po doustnym obciążeniu glukozą, będącą odpowiednikiem glikemii poposiłkowej, wykazano już w 1978 roku, a więc zanim pomiary stały się u chorych na cukrzycę badaniem rutynowym. Santiago i wsp. [35] wykazali wówczas, że istnieje wyraźna dodatnia korelacja między stężeniem a glikemią w 1. i 2. godzinie OGTT. Na podkreślenie zasługuje fakt, że grupa badana obejmowała zarówno osoby z prawidłową glikemią, nieprawidłową tolerancją glukozy, jak i osoby, u których można było rozpoznać cukrzycę. W 1999 roku u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że korelacja między stężeniem a glikemią oznaczaną w 2 godziny po posiłku jest wyraźniejsza niż dla FPG [36]. Bonara i wsp. [37] w badaniu z 2001 roku wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 2 istnieje wyraźna dodatnia korelacja między stężeniem a średnią glikemią w profilu dobowym, średnią glikemią przed posiłkami i po posiłkach. Była ona największa dla średniej glikemii dobowej i nieco większa dla glikemii przed posiłkami niż po posiłkach. Dla wszystkich ocenianych parametrów zależność była znacznie lepiej widoczna w grupie chorych dokonujących pomiarów w warunkach domowych niż u chorych przychodzących na pomiary do poradni. Wynikało to zapewne z faktu, że chorzy zgłaszający się na pomiary do przychodni prawdopodobnie przestrzegali w tym dniu diety bardziej niż chorzy dokonujący samokontroli w domu [37]. Także u chorych na cukrzycę typu 1 wykazano, że istnieje wyraźna zależność między stężeniem a glikemiami mierzonymi o różnych porach dnia [38]. Chorzy leczeni według schematu intensywnej insulinoterapii wykonywali 6-punktowy profil glikemii, oznaczając stężenia glukozy na czczo, po śniadaniu, przed obiadem i po nim oraz przed kolacją i po niej. Wszystkie pomiary glikemii, a więc średnie glikemie z całego dnia, średnie glikemie przedposiłkowe oraz średnie glikemie poposiłkowe, wykazywały silną, dodatnią korelację ze stężeniami, przy czym najsilniejszą korelację z obserwowano dla FPG, glikemii po śniadaniu oraz glikemii przed kolacją. Niezwykle ciekawych danych dostarczył także ciągły pomiar glikemii w tkance podskórnej (continuous glucose monitoring system CGMS), wykonany u dzieci chorych na cukrzycę typu 1. Pomiar prowadzony przez 3 kolejne dni wykazał, że mimo dość dobrego wyrównania cukrzycy (średnie stężenie 7,7 ±1,4%) i glikemii przedposiłkowych zbliżonych do pożądanych, po posiłkach bardzo często dochodziło do znacznego zwiększenia glikemii. Prawie 90% wszystkich pomiarów poposiłkowych przekraczało wartości 180 mg/dl, a około 50% oznaczeń przekraczało wartości 300 mg/dl. Pomiar glikemii za pomocą CGMS ujawnił także, że prawie u 70% dzieci występowały przedłużone bezobjawowe hipoglikemie, przede wszystkim nocne, w czasie których stężenia glukozy były mniejsze niż 60 mg/dl [39]. Na praktyczne znaczenie oznaczania glikemii po posiłku wskazują wyniki badania, przeprowadzonego w bardzo dużej grupie chorych na cukrzycę typu 2, u których stężenie glukozy w surowicy oznaczano w czasie wizyty w przychodni, 1 4 godzin po posiłku spożytym w domu [40]. Średnie stężenie wynosiło w badanej grupie 8,4 ±2,6%. U większości chorych wyrównanie cukrzycy było niezadowalające, bowiem stężenie >6,5% stwierdzono aż u 77%, a stężenie 7,0% u 67% badanych. W badaniu wykazano bardzo wyraźną zależność między stężeniem a glikemią oznaczaną po posiłku (r = 0,63; p <0,001). Najsilniej była ona zaznaczona u osób leczonych dietą i lekami doustnymi, jakkolwiek była ona widoczna również w grupie chorych otrzymujących insulinę. Stężenia hemoglobiny odpowiadające średnim stężeniom glukozy w surowicy, mierzonym w 1. 4. godzinie po posiłku, przedstawiono w tabeli 2 [40]. U osób, u których glikemia w czasie wizyty w poradni wynosiła >150 mg/dl, zaskakująco często stwierdzano stężenie przekraczające 8,0%. U osób, u których glikemia po śniadaniu wynosiła >150 mg/dl, z dużym prawdopodobieństwem (>80%) można było przewidzieć stężenie >7,0%. Wyniki badania wskazują jednoznacznie, że niewłaściwe wyrównanie cukrzycy można z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć u osób, u których glikemia w okresie poposiłkowym jedynie nieznacznie przekracza wartości uznawane za Glikemia poposiłkowa przegląd zagadnień patofizjologicznych, epidemiologicznych i klinicznych 257

granice normy i bardzo często traktowane jako zupełnie akceptowalne. Wydaje się, że stężenie glukozy w surowicy przekraczające 150 mg/dl, oznaczone w poradni w kilka godzin po wcześniejszym posiłku, można uznać za oznakę złego wyrównania cukrzycy i wskazanie do intensyfikacji prowadzonego leczenia. Jest to szczególnie ważne w przypadku, gdy lekarz w czasie wizyty pacjenta nie dysponuje wynikiem lub gdy chory zgłasza się bez pomiarów glikemii wykonanych w domu. Zazwyczaj w takiej sytuacji decyzje terapeutyczne dotyczące zmiany leczenia odkładane są na później i niepotrzebnie odraczane w czasie. Udział glikemii poposiłkowych w stężeniu hemoglobiny jest tym większy, im mniejsze jest jej stężenie, a więc im lepsze wyrównanie cukrzycy. Wykazali to w swoim badaniu Monnier i wsp. [1], którzy oceniali chorych z cukrzycą typu 2, nieleczonych insuliną. Pomiary glikemii dokonywane były na czczo oraz między posiłkami. W grupie o największym stężeniu (>10,2%) udział glikemii oznaczanych na czczo wynosił około 70%, glikemii pozostałych około 30%. W grupach o stężeniu wynoszącym 7,3 10,2% glikemie poposiłkowe odpowiadały za 50 60% wartości. Największy udział glikemii poposiłkowych, wynoszący około 70%, obserwowano w grupie, w której odsetek był mniejszy niż 7,3%. Nie można wykluczyć, że obserwowane zależności byłyby jeszcze bardziej widoczne i przesunięte na korzyść glikemii poposiłkowych, gdyby pomiarów glikemii dokonywano w 1. 2. godzinie po posiłku, a więc na szczycie glikemii poposiłkowej, a nie w okresie nieco późniejszym [1]. Problem udziału glikemii poposiłkowych w stężeniu hemoglobiny długo pozostawał niezauważony. Przez całe lata znaczenie pomiarów glikemii poposiłkowych było niedoceniane, zarówno przez lekarzy praktyków, jak i przez Towarzystwa Diabetologiczne, ustalające standardy postępowania z chorymi na cukrzycę. Jeszcze w 2001 roku ADA zamieściło w swych standardach uwagę, że nie ma wystarczających danych, aby chorym na cukrzycę, z wyjątkiem ciężarnych, rutynowo zalecać pomiary glikemii po posiłku. W 2004 roku ADA umieściło w swych standardach informację, że u osób, u których glikemia przedposiłkowa osiąga pożądane wartości, ale stężenie jest nadal za duże, należy zalecić oznaczanie glikemii w 1 2 godziny od rozpoczęcia posiłku, dążąc do uzyskania wartości <180 mg/dl. Zalecenia te powtórzone zostały w wydawanych na kolejne lata standardach postępowania z chorymi na cukrzycę. Zgodnie z wytycznymi PTD, opublikowanymi w 2005 roku i powtórzonymi w latach 2006 2007, monitorowanie glikemii powinno obejmować nie tylko oznaczanie i pomiary glikemii na czczo oraz przed posiłkami, ale także pomiary glikemii po posiłkach, przy czym zalecane wartości glikemii poposiłkowej powinny być mniejsze niż 135 mg/dl. Pomiary glikemii poposiłkowych zostały wprowadzone do standardów postępowania z chorymi na cukrzycę zaskakująco niedawno. Jeszcze bardziej zaskakujące jest jednak to, że w bardzo wielu ośrodkach nie stosuje się w rutynowej opiece diabetologicznej oznaczania stężeń glukozy po posiłkach. Bez tych pomiarów właściwe dobranie dawek leków doustnych i insuliny oraz ich korekta wydają się niemożliwe. Nierozwiązanym problemem jest przy tym częstość kontroli glikemii poposiłkowych, bowiem opublikowane standardy najczęściej nie zawierają zaleceń dotyczących tej kwestii. W roku 2007 PTD wprowadziło do standardów opieki diabetologicznej zapis zalecający dokonywanie pomiaru profilu glikemii, w tym także glikemii w 2 godziny po posiłkach, przynajmniej raz w tygodniu u chorych leczonych insuliną i raz w miesiącu u osób leczonych lekami doustnymi [34]. Dane epidemiologiczne wskazują, że wyznaczone cele leczenia osiąga niewielu chorych na cukrzycę. W USA u 37% dorosłych chorych na cukrzycę stężenia hemoglobiny przekraczają 8%, a u 14% chorych nawet 10% [41]. W Szwecji, czyli kraju, w którym notuje się najlepsze wyniki kontroli metabolicznej cukrzycy, stężenia hemoglobiny powyżej 7,5% notuje się u 27% chorych na cukrzycę typu 2 [42]. W Polsce stężenie powyżej 6,5% stwierdza się u 65% chorych na cukrzycę typu 2 [43]. Wydaje się, że rutynowe prowadzenie kontroli glikemii poposiłkowej może pozwolić na osiągnięcie normoglikemii i zalecanych stężeń. Kontrola ta musi jednak pociągać za sobą korektę diety i ewentualną zmianę lub intensyfikację leczenia. Leki specyficznie ukierunkowane na kontrolę glikemii poposiłkowej to: akarboza, krótko działające leki zwiększające wydzielanie insuliny (takie jak repaglinid i nateglinid) oraz szybko działające analogi insuliny. Podsumowując, istnieją istotne dowody na to, iż hiperglikemia poposiłkowa ma znaczenie w rozwoju powikłań cukrzycy, zwłaszcza o typie makroangiopatii. Duże stężenia glukozy po posiłkach mogą znajdować swoje odbicie w stężeniach stwierdzanych u pacjentów. Stosunkowo małe wartości nie zawsze świadczą o tym, że kontrola glikemii po posiłkach jest wystarczająca. W celu osiągnięcia zalecanych stężeń, a tym samym normoglikemii w ciągu całej doby, konieczne jest monitorowanie stężeń glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach oraz taki dobór terapii, aby zwyżki glikemii po posiłkach były jak najmniejsze. PIŚMIENNICTWO 1. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of. Diabetes Care. 2003; 26: 881-885. 2. Levy J, Atkinson AB, Bell PM, et al. Beta-cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes mellitus: the 10-year follow up of the Belfast Diet Study. Diabet Med. 1998; 15: 290-296. 3. UKPDS Group. UKPDS 28: a randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated type 2 diabetes. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care. 1998; 21: 87-92. 4. Coates PA, Ollerton RL, Luzio SD, et al. A glimpse of the natural history of established type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus from the spectrum of metabolic and hormonal responses to a mixed meal at the time of diagnosis. Diabetes Res Clin Pract. 1994; 26: 177-187. 5. Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1988; 318: 1231-1239. 6. Sinha R, Fisch G, Teague B, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med. 2002; 346: 802-810. 7. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986; 29: 46-52. 8. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52: 102-110. 9. Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev. 2007; 28: 187-218. 10. Heine RJ, Balkau B, Ceriello A, et al. What does postprandial hyperglycaemia mean? Diabet Med. 2004; 21: 208-213. 258 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

11. Daugherty KK. Review of Insulin Therapy. J Pharm Pract. 2004; 17 :10-19. 12. Zimmerman BR. Postprandial hyperglycemia: Implications for practice. Am J Cardiol. 2001; 88: H32-H36. 13. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005; 54: 1615-1625. 14. Ceriello A. The emerging role of post-prandial hyperglycaemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications. Diabet Med. 1998; 15: 188-193. 15. Ceriello A, Bortolotti N, Motz E, et al. Meal-induced oxidative stress and low-density lipoprotein oxidation in diabetes: the possible role of hyperglycemia. Metabolism. 1999; 48: 1503-1508. 16. Zozulinska DA, Wierusz-Wysocka B, Wysocki H, et al. The influence of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) duration on superoxide anion and hydrogen peroxide production by polymorphonuclear neutrophils. Diabetes Res Clin Pract. 1996; 33: 139-144. 17. Pisarczyk-Wiza D, Zozulinska D, Banaszak A, et al. The relation between increment of postprandial glycaemia and polymorphonuclear neutrophils function in type 2 diabetes. Diabetologia. 2003; 46 (Suppl 2): A400. 18. Majchrzak A, Zozulinska D, Wierusz-Wysocka B. Evaluation of selected components in antioxidant systems of blood in patients with diabetes Ocena wybranych ukladów antyoksydacyjnych we krwi chorych na cukrzycę. Pol Merkur Lek. 2001; 10: 150-152. 19. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 816-823. 20. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998; 15: 539-553. 21. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe. Lancet. 1999; 354: 617-621. 22. Balkau B. The DECODE study. Diabetes epidemiology: Collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Diabetes Metab. 2000; 26: 282-286. 23. Decode Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med. 2001; 161: 397-404. 24. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men: 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care. 1998; 21: 360-367. 25. Bonora E, Muggeo M. Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovascular disease in Type II diabetes: the epidemiological evidence. Diabetologia. 2001; 44: 2107-2114. 26. Hanefeld M, Fischer S, Julius U, et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year followup. Diabetologia. 1996; 39: 1577-1583. 27. de Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG, et al. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia. 1999; 42: 926-931. 28. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry. Honolulu Heart Program Diabetes. 1987; 36: 689-692. 29. Wedick N, Wingard D, Barrett-Connor E. A prospective study to identify the best glycemic predictors of nonfatal coronary heart disease (CHD) and cardiovascular disease (CVD) mortality; the Rancho Bernardo study. Am J Epidemiol. 2000; 151 (Suppl): 38. 30. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor per cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose The Funagata diabetes study. Diabetes Care. 1999; 22: 920-924. 31. Home P. Contributions of basal and post-prandial hyperglycaemia to micro- and macrovascular complications in people with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2005; 21: 989-998. 32. de Veciana M, Major CA, Morgan MA, et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med. 1995; 333: 1237-1241. 33. Nathan DM., Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2006; 49: 1711-1721. 34. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2007. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Prakt. 2007 (Suppl A). 35. Santiago JV, Davis JE, Fisher F. Hemoglobin A 1c levels in a diabetes detection program. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 47: 578-580. 36. Soonthornpun S, Rattarasarn C, Leelawattana R, Setasuban W. Postprandial plasma glucose: A good index of glycemic control in type 2 diabetic patients having near-normal fasting glucose levels. Diabetes Res Clin Pract. 1999; 46: 23-27. 37. Bonora E, Calcaterra F, Lombardi S, al. Plasma Glucose Levels Throughout the Day and Interrelationships in Type 2 Diabetes: Implications for treatment and monitoring of metabolic control. Diabetes Care. 2001; 24: 2023-2029. 38. Hillman N, Herranz L, Grande C, et al. What is the relative contribution of blood glucose levels at different time points of the day to in Type 1 diabetes? Diabet Med. 2004; 21: 468-470. 39. Boland E, Monsod T, Delucia M, et al. Limitations of conventional methods of selfmonitoring of blood glucose: lessons learned from 3 days of continuous glucose sensing in pediatric patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2001; 24: 1858-1862. 40. El Kebbi IM, Ziemer DC, Cook CB, et al. Utility of casual postprandial glucose levels in type 2 diabetes management. Diabetes Care. 2004; 27: 335-339. 41. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994. Diabetes Care. 1998; 21: 518-524. 42. Gudbjornsdottir S, Cederholm J, Nilsson PM, Eliasson B; Steering Committee of the Swedish National Diabetes Register. The National Diabetes Register in Sweden: an implementation of the St. Vincent Declaration for Quality Improvement in Diabetes Care. Diabetes Care. 2003; 26: 1270-1276. 43. Fabian W, Majkowska L, Moleda P, Stefanski A. Wyrównanie cukrzycy typu 2 u chorych leczonych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Pol Arch Med Wewn. 2006; 116: 760-765. Glikemia poposiłkowa przegląd zagadnień patofizjologicznych, epidemiologicznych i klinicznych 259