Regulacja ³aknienia Appetite control

Adrian Kostulski, Jolanta Rabe-Jab³oñska Regulacja ³aknienia Appetite control Klinika Zaburzeñ Afektywnych i Psychotycznych Katedry Psychiatrii UM w odzi. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jolanta Rabe-Jab³oñska Correspondence to: Adrian Kostulski, Klinika Zaburzeñ Afektywnych i Psychotycznych Katedry Psychiatrii UM, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 ódÿ, tel.: 042 675 73 71, e-mail: akos@csk.umed.lodz.pl Source of financing: Department own sources Streszczenie Autorzy przedstawili stan najnowszej wiedzy na temat mechanizmów odpowiedzialnych za regulacjê ³aknienia i masy cia³a. Wiadomo, e proces pobierania pokarmu zale y od wielu czynników: fizjologicznych, œrodowiskowych, poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych. W OUN cz³owieka obszarem najbardziej zwi¹zanym z kontrol¹ przyjmowania po ywienia jest podwzgórze i jego struktury. W regulacjê pobierania pokarmu zaanga owane s¹ tak e: j¹dro pasma samotnego, cia³a migda³owate, kora przedczo³owa, miejsce najdalsze, j¹dro ³ukowate i oko³okomorowe. Wg dualnej hipotezy regulacji ³aknienia j¹dro brzusznoprzyœrodkowe podwzgórza pe³ni rolê oœrodka sytoœci, zaœ boczne podwzgórze oœrodka g³odu. Szereg specyficznych j¹der podwzgórza oraz szlaków neuronalnych przy udziale licznych neurotransmiterów i modulatorów tworzy w podwzgórzu skomplikowan¹ sieæ reguluj¹c¹ ³aknienie. Szereg peptydów produkowanych przez przewód pokarmowy przenika przez barierê krew mózg i znajduje siê tak e w OUN (podwzgórze, przysadka) i, oddzia³uj¹c bezpoœrednio na oœrodki ³aknienia, odgrywa rolê w chwilowej jego regulacji. Sygna³y z górnego odcinka przewodu pokarmowego s¹ prawdopodobnie odpowiedzialne za poposi³kow¹ sytoœæ. Na podstawie przegl¹du najnowszego piœmiennictwa omówiono oœrodkowe (POMC α-msh, CART, NPY, AgRP, OXA) i obwodowe regulatory (CCK, GLP-1, PYY, LEP, GRE, INS, adiponektyna, rezystyna, OXM), dzia- ³aj¹ce oœrodkowo (pochodz¹ce z przewodu pokarmowego, tkanki t³uszczowej oraz trzustki) masy cia³a i skomplikowane mechanizmy ich dzia³ania. S³owa kluczowe: regulacja ³aknienia, masa cia³a, regulatory ³aknienia, oty³oœæ, stan psychiczny Summary The authors present most up-to-date knowledge on mechanisms responsible for regulation of appetite and body mass. It is common knowledge, that the process of food intake depends on many factors: physiological, environmental, cognitive, emotional and behavioral. Within the human central nervous system, the area most closely associated with control of food intake is the hypothalamus and its structures. Regulation of food intake involves also nuclei of the solitary tract (nucleus tractus solitarii), amygdala, prefrontal cortex, area postrema, arcuate nuclei and periventricular nuclei. According to the dual hypothesis of appetite control, ventro-medial nucleus of the thalamus plays the role of satiety center, while lateral nucleus of the hypothalamus that of the hunger center. Several specific hypothalamic nuclei and neuronal pathways, including numerous neurotransmitters and modulators, create a complex network within the hypothalamus which controls appetite. Several peptides produced within the digestive tract cross the blood-brain barrier and may be found in various parts of the central nervous system (hypothalamus, hypophysis) and, by acting directly on appetite-controlling centers, contribute to it s short-term regulation. Signals from upper part of the digestive tract are probably responsible for postprandial satiety. Based on a review of recent literature, discussed are both central (POMCα, MSH, CART, NPY, AgRP, OXA) and peripheral regulators (CCK, GLP-1, PYY, LEP, GRE, INS, adiponectin, rezistin, OXM), acting centrally (originating in the digestive tract, adipose tissue and pancreas) mechanisms controlling body mass and their complex interrelations. 108 Key words: appetite control, body mass, appetite regulators, obesity, mental state

REGULACJA AKNIENIA I MASY CIA A Proces pobierania pokarmu zale y od wielu czynników: fizjologicznych, œrodowiskowych, poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych (1). W OUN cz³owieka obszarem najbardziej zwi¹zanym z kontrol¹ przyjmowania po ywienia jest podwzgórze i jego struktury. W regulacjê pobierania pokarmu zaanga owane s¹ tak e: j¹dro pasma samotnego, cia³a migda³owate, kora przedczo³owa, miejsce najdalsze, j¹dro ³ukowate i oko³okomorowe. Od lat 50. XX wieku prowadzone s¹ badania nad potwierdzeniem dualnej hipotezy regulacji ³aknienia, w której j¹dro brzusznoprzyœrodkowe podwzgórza pe³ni rolê oœrodka sytoœci, zaœ boczne podwzgórze oœrodka g³odu. Hipoteza ta przekszta³ci- ³a siê w bardziej z³o on¹, wed³ug której szereg specyficznych j¹der podwzgórza oraz szlaków neuronalnych, przy udziale licznych neurotransmiterów i modulatorów, tworzy w podwzgórzu skomplikowan¹ sieæ reguluj¹c¹ ³aknienie (2,3) (rys. 1). Podwzgórze jest odpowiedzialne za behawioryzm ywienia i reguluje zale noœci miêdzy reakcjami organizmu a dzia³aj¹cymi na organizm bodÿcami. Regulacja masy cia³a oparta jest o uk³ad homeostatyczny, w którym przewagê maj¹ systemy odpowiedzialne za zwiêkszanie masy cia³a i magazynowanie t³uszczu (4). Tak skonstruowany uk³ad regulacyjny kszta³towa³ siê przez tysi¹ce lat, by zapewniæ cz³owiekowi prze ycie w okresach niedoboru po ywienia. Oœrodek sytoœci jest najprawdopodobniej aktywowany przewlekle, a jego stymulacja mo e byæ przemijaj¹co hamowana po spo yciu pokarmu. Rozró nia siê dwa rodzaje regulacji przyjmowania pokarmów: chwilow¹ niemetaboliczn¹, zale n¹ od bezpoœredniego Rys. 1. Hormony jelitowe poprzez oddzia³ywanie na neurony NPY/AgRP stymuluj¹ przyjmowanie pokarmu w LH i PVN lub poprzez neurony POMC α-msh indukuj¹ poczucie sytoœci w przyœrodkowym podwzgórzu (3) wp³ywu pokarmu na przewód pokarmowy (maj¹ na ni¹ wp³yw: wygl¹d, zapach, objêtoœæ, kalorycznoœæ i smak pokarmu) oraz d³ugofalow¹ metaboliczn¹, zale n¹ od hormonów m.in. przewodu pokarmowego, tkanki t³uszczowej, trzustki. Pierwsza z nich zabezpiecza organizm przed przejedzeniem. Rol¹ drugiej jest magazynowanie odpowiednich iloœci energii pod postaci¹ t³uszczu. Po przyjêciu pokarmu, w pierwszym rzêdzie sygna³y z receptorów ustno-gard³owych i o³¹dkowych s¹ przewodzone za pomoc¹ aferentnych w³ókien nerwowych i j¹der pasma samotnego w pniu mózgu m.in. do podwzgórza. Dodatkowo mechaniczne oddzia³ywanie i chemiczna stymulacja receptorów przez pokarm oraz liczne hormony uwalniane ze œluzówki o³¹dka i jelit powoduj¹ powstanie obwodowych sygna³ów anoreksygenicznych i oreksygenicznych, które kierowane s¹ do mózgu. Szereg peptydów produkowanych przez przewód pokarmowy przenika przez barierê krew mózg i znajduje siê tak e w OUN (podwzgórze, przysadka) i, oddzia- ³uj¹c bezpoœrednio na oœrodki ³aknienia, odgrywa rolê w chwilowej jego regulacji (3). Sygna³y z górnego odcinka przewodu pokarmowego s¹ prawdopodobnie odpowiedzialne za poposi³kow¹ sytoœæ. OUN otrzymuje liczne sygna³y nerwowe i hormonalne pochodz¹ce z organów obwodowych, w szczególnoœci z b³ony œluzowej o³¹dkowo-jelitowej oraz tkanki t³uszczowej, bior¹cych udzia³ w chwilowej i d³ugofalowej regulacji ³aknienia œciœle zale nej od stanu energetycznego organizmu (tabela 1). Peptydy jelitowe dzia³aj¹ na OUN i ³aknienie poprzez wp³yw na j¹dro ³ukowate (ARC) w podwzgórzu. Kluczowa rola ARC w regulacji ³aknienia wynika z jego po- ³o enia i braku w tym miejscu bariery krew mózg. Do ARC docieraj¹ zarówno sygna³y oœrodkowe, jak i obwodowe: nerwowe, hormonalne oraz z p³ynu mózgowo-rdzeniowego. Do ARC docieraj¹ w³óknami aferentnymi sygna³y m.in. z j¹dra oko³okomorowego (PVN), j¹dra nadwzrokowego, podwzgórza bocznego (LH), j¹dra pasma samotnego, cia³ migda³owatych, pr¹ ka koñcowego i innych obszarów uk³adu limbicznego (3). W ARC s¹ liczne receptory m.in. dla leptyny (LEP) i insuliny (INS) d³ugofalowych regulatorów przyjmowania po- ywienia oraz dla substancji bior¹cych udzia³ w chwilowej regulacji ³aknienia: glukozy, greliny (GRE), GKS, hormonu wzrostu (GH). Produkowane s¹ te wa ne neuropeptydy bior¹ce udzia³ w regulacji masy cia³a: proopiomelanokortyna (POMC), NPY, bia³ko agouti (AgRP, hormon stymuluj¹cy melanocyty) i CART (cocaine- and amphetamine-related transcript). Neurony wykazuj¹ce ekspresje tych peptydów maj¹ liczne projekcje do LH i PVN. ARC ma liczne projekcje tak e poza podwzgórze, min. do przysadki, uk³adu limbicznego i okreœlonych struktur pnia mózgu (3). Poprzez aktywacjê w ARC neuronów zawieraj¹cych NPY oraz AgRP dochodzi do stymulacji ³aknienia, na- 109

tomiast obni enie ³aknienia nastêpuje poprzez stymulowanie neuronów zawieraj¹cych α-melanotropinê (α-msh) oraz CART. Nasilenie ekspresji poszczególnych neuropeptydów zale y m.in. od iloœci i rodzaju sygna³ów obwodowych i wtóruje w ka dym momencie zmian¹ iloœci przyjmowanych pokarmów i wielkoœci zu ywania energii (1,3). Z rozpadu cz¹steczki prekursorowej POMC powstaje m.in. α-msh, która jest agonist¹ receptorów odpowiedzialnych za obni enie ³aknienia (MC3R i MC4R). Jej wa n¹ rolê w regulacji masy cia³a wykazano na przyk³adzie zmutowanych myszy agouti, które oprócz tego, e posiada³y nietypowo, ó³to pigmentowane futro, by³y tak e oty³e. Kluczowym receptorem jest w tym wypadku MC4R. W czasie laktacji u szczurów obserwuje siê 3-4 krotny wzrost iloœci przyjmowanych pokarmów, co wi¹ e siê ze wzrostem w ARC ekspresji neuronów produkuj¹cych NPY i AgRP i obni eniem ekspresji neuronów POMC. W konsekwencji dochodzi do spadku aktywnoœci MC4R. Z jednej strony jest to efekt zmniejszonego uwalniania α-msh, a z drugiej nasilonej ekspresji AgRP. Oœrodkowy antagonizm AgRP na receptory MC3R i MC4R jest w tym wypadku odpowiedzialny za powstawanie oty³oœci. U myszy MC4R null obserwuje siê indukcjê ekspresji NPY w j¹drze grzbietowo-przyœrodkowym podwzgórza (DMN), co tak e prowadzi do hiperfagii. Dokomorowe podanie α-msh u szczurów powoduje, zale n¹ od dawki, redukcjê ³aknienia, zaœ podanie syntetycznego antagonisty receptora MC4R wzmaga ³aknienie. Wiêkszoœæ neuronów POMC α-msh w ARC wykazuje koekspresjê mrna receptora OB-Rb dla leptyny (1). W PVN zidentyfikowano komórki wykazuj¹ce koekspresjê mrna dla MC4R oraz CRH. Oœrodkowe podanie agonisty MC4R nasila wydzielanie kortykosteroidów z nadnerczy, które mo e byæ hamowane podaniem antagonisty MC4R. CRH, jak wykaza³y badania u szczurów, jest siln¹ substancj¹ anoreksygeniczn¹ hamuj¹c¹ uwalniania NPY w ARC. Uwa a siê tak e, e CRH jest mediatorem w szlakach odpowiedzialnych za uwalnianie α-msh (1). Substancje blokuj¹ce typ II receptora dla glukokortykosteroidów zmniejszaj¹ oty³oœæ zwi¹zan¹ z diet¹ u szczurów, co najprawdopodobniej zale y od zwiêkszonej produkcji CRH. W tym mechanizmie upatruje siê nadziei na zapobieganie i leczenie oty³oœci po lekach przeciwpsychotycznych (1). AgRP to kolejna substancja, która za poœrednictwem blokowania receptora MC4R powoduje wzrost ³aknienia., a CART jest neuropeptydem, którego wystêpowanie w OUN zwi¹zane jest z obszarami uczestnicz¹cymi w regulacji ³aknienia: VMN, DMN, LH, PVN, ARC oraz NTS. Wspó³wystêpuje z licznymi neuropeptydami: α-msh (w ARC), MCH (w LH) oraz CRH (w PVN). Na ekspresjê CART wp³yw maj¹ LEP i glukokortykosteroidy. W badaniach na zwierzêtach wykazano, e CART jest substancj¹ anoreksygeniczn¹ obni aj¹c¹ masê cia- ³a. Wspó³wystêpowanie z substancjami oreksygenicznymi i anoreksygenicznymi œwiadczy o jego moduluj¹cym wp³ywie na te substancje. Nie zidentyfikowano receptorów dla CART (1). Spoœród peptydów anoreksygenicznych, pochodzenia obwodowego, a mimo to wykazuj¹cych dzia³anie oœrodkowe, pierwsz¹ opisan¹ substancj¹ by³a cholecystokinina (CCK). Jest ona uwalniana przez komórki endokrynne I b³ony œluzowej dwunastnicy i proksymalnej czêœci jelita cienkiego, trzustkê, macicê, OUN i zakoñczenia nerwów obwodowych. Oddzia³uj¹c na receptory CCK-1 (in. CCK-A) licznie reprezentowanych na aferentnych w³óknach nerwu b³êdnego indukuje uczucie sytoœci w OUN. Dodatkowo opóÿnia opró nianie o³¹dka, stymuluje wydzielanie enzymów trzustkowych, pobudza skurcz pêcherzyka ó³ciowego i pobudza perystaltykê jelita cienkiego i okrê nicy (3). Na liœcie obwodowych substancji anoreksygenicznych znajduj¹ siê tak e: polipeptyd trzustkowy (PP), peptyd-yy (PYY), glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz oksyntomodulina (OXM). 110 Substancje hamuj¹ce ³aknienie (anoreksygeniczne) TNF-α β-endorfiny GLP-1 Glukagon POMC α-msh LEP CCK CRH Bombezyna Neurotensyna Wazopresyna Enterostatyna Kalcytonina TRH Tabela 1. Substancje anoreksygeniczne i oreksygeniczne Substancje stymuluj¹ce ³aknienie (oreksygeniczne) Neuropeptyd Y Oreksyny A i B Galanina Melatonina Grelina Somatostatyna GHRH Dynorfiny i β-endorfiny

PP produkowany jest przez komórki endokrynne PP w trzustce. Jego produkcja zwiêksza siê podczas wszystkich faz przyjmowania pokarmu i po posi³ku i zmniejsza w g³odzeniu. Dzia³a za poœrednictwem receptorów Y1-Y5, hamuje perystaltykê przewodu pokarmowego (opóÿnienie opró niania o³¹dka) i zmniejszanie wydzielania soków trzustkowych. PP obni a ³aknienie i hamuje przyjmowanie pokarmu, nie wykazuj¹c wp³ywu na GRE, PYY, GLP-1, LEP czy INS i w zwi¹zku z tym nie powoduje powstawania tolerancji. PYY produkowany jest przez komórki L b³ony œluzowej dystalnej czêœci jelit. Jego stê enie wzrasta po posi³ku. Wydzielany jest na drodze odruchowej za poœrednictwem nerwu b³êdnego. Dzia³a za poœrednictwem receptorów: Y1, Y2, Y3 oraz Y5. Obni a ³aknienie i masê cia³a poprzez obni anie stê enia GRE oraz hamowanie neuronów produkuj¹cych NPY/AgRP w ARC. Poza tym opóÿnia opró nianie o³¹dka, hamuje wydzielanie soków o³¹dkowych i trzustkowych. Wykazuje ró nice w dzia³aniu w zale noœci czy podaje siê go obwodowo czy centralnie. GLP-1 produkowany jest i wydzielany przez komórki L b³ony œluzowej jelit w odpowiedzi na przyjêcie pokarmu. Hamuje opró nianie o³¹dka, zmniejsza wydzielanie soków o³¹dkowych i trzustkowych. Hamuje ³aknienie u osób z normowag¹, oty³oœci¹ i cukrzyc¹. OXM jest substancj¹ produkowan¹ przez komórki L b³ony œluzowej dystalnej czêœci jelit oraz w OUN. Jej stê enie wzrasta po posi³ku. Hamuje sekrecjê soków o³¹dkowych i trzustkowych, opóÿnia opró nianie o³¹dka. Dzia³a hamuj¹co na produkcjê i uwalnianie GRE. LEPTYNA Hormonem reguluj¹cym oœ apetyt tkanka t³uszczowa jest leptyna hormon tkankowy nale ¹cy do grupy cytokin, produkowany przede wszystkim przez bia³¹ tkankê t³uszczow¹, a niewielkie iloœci s¹ tak e wytwarzane przez: brunatn¹ tkankê t³uszczow¹, mózg, b³onê œluzow¹ o³¹dka, ³o ysko (5). Syntetyzowana jest jako propeptyd. Po odciêciu czêœci sygna³owej wydzielana jest do krwi, gdzie ³¹czy siê ze specyficznymi bia³kami. Podstawowym czynnikiem odpowiedzialnym za jej wydzielanie jest iloœæ tkanki t³uszczowej w organizmie. LEP jest uwalniana do kr¹ enia pulsacyjnie w rytmie dobowym, z maksimum przypadaj¹cym na godziny nocne. LEP kr¹ y we krwi w postaci wolnej, zwi¹zanej z bia³kami osocza lub w postaci zwi¹zanej z rozpuszczaln¹ form¹ receptora dla LEP (OB-Re) (6,7). LEP kr¹ ¹ca we krwi w postaci wolnej uwa ana jest za formê aktywn¹. Pewna pula LEP wystêpuj¹ca w postaci zwi¹zanej w tkankowych miejscach wi¹zania zapewnia utrzymanie podstawowego stê enia tego hormonu we krwi. LEP zwi¹zana z rozpuszczaln¹ form¹ receptora jest wa nym czynnikiem moduluj¹cym ca³kowite stê enie LEP we krwi (8). Istniej¹ tak e inne formy receptora OB-R: OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd. Wiêkszoœæ z nich zlokalizowana jest w podwzgórzu i odpowiada za homeostazê energetyczn¹ organizmu (5). Receptory docelowe dla LEP zosta³y zidentyfikowane przede wszystkim w podwzgórzu oraz w p³ucach i nerkach, a tak e w trzustce, w¹trobie, sercu, wêz³ach ch³onnych, nadnerczach, jajnikach i j¹drach oraz tkankach hematopoetycznych. G³ównym zadaniem LEP jest regulacja zasobów energetycznych organizmu poprzez kontrolowanie przyjmowania pokarmu, regulacjê funkcji metabolicznych, endokrynnych i termogenezy (8-10). LEP odpowiada za kontrolê ³aknienia i utrzymanie masy cia³a; hamuje pobieranie energii. Mechanizm jej dzia³ania nie jest ostatecznie wyjaœniony. Wiadomo, e ma ona zdolnoœæ aktywacji lub hamowania neuronów wykazuj¹cych ekspresjê receptorów OB-Rb, zlokalizowanych w j¹drach podwzgórza (ARC, VMN, DMN, PVN) (1,5,8,11). LEP poœrednio lub bezpoœrednio wp³ywa na liczne substancje oreksygeniczne i anoreksygeniczne w podwzgórzu. Hamuje uwalnianie z podwzgórza substancji oreksygenicznych: NPY, hormon koncentruj¹cy melaninê (MCH), oreksyny A i B (OXA i OXB) oraz AgRP. Stymuluje uwalnianie takich substancji anoreksygenicznych jak: α-msh, peptyd CART oraz kortykoliberynê. Ponadto LEP wzmaga wydzielanie hormonu wzrostu (GH) za poœrednictwem zmniejszania aktywnoœci NPY oraz zmniejszania aktywnoœci somatostatyny. Oœrodkowe regulatory masy cia³a POMC α-msh CART NPY AgRP OXA Tabela 2. Oœrodkowe i obwodowe regulatory masy cia³a Obwodowe regulatory masy cia³a dzia³aj¹ce oœrodkowo (pochodz¹ce z przewodu pokarmowego, tkanki t³uszczowej oraz trzustki) CCK GLP-1 PYY LEP GRE INS Adiponektyna Rezystyna OXM 111

112 Mechanizm dzia³ania LEP jest œciœle zwi¹zany z izoformami receptora dla LEP oraz miejscem jego wystêpowania. LEP transportowana do podwzgórza ³¹czy siê z receptorem i powoduje zahamowanie uwalniania i syntezy NPY, co w konsekwencji obni a ³aknienie i zmniejsza iloœæ przyjmowanego pokarmu. Niski poziom glukozy wywo³uje poœrednio tak e przez NPY, zwiêkszon¹ syntezê INS w trzustce. INS indukuje gen ob w tkance t³uszczowej, co prowadzi do produkcji LEP. LEP aktywuje wspó³czulny uk³ad nerwowy. Pobudzenie receptorów β3-adrenergicznych powoduje wzrost termogenezy. Równoczeœnie LEP stymuluje ekspresjê genów LPL i enzymu jab³czanowego w brunatnej tkance t³uszczowej, powoduj¹c zwiêkszenie lipolizy i zu ycia glukozy, czym t³umaczy siê redukcjê tkanki t³uszczowej przez LEP. LEP wp³ywa równie na syntezê i sekrecjê INS (8,12,13). Rola receptorów dla LEP w j¹drze brzusznym nakrywki (VTA) dotychczas nie by³a badana. VTA zawiera skupisko neuronów dopaminowych, moduluj¹cych zachowania zwi¹zane z systemem motywacji i nagrody, uwa anych za kluczowe w patomechanizmach powstawania objawów pozytywnych i negatywnych schizofrenii. Neurony dopaminowe wykazuj¹ ekspresjê mrna receptora LEP i reaguj¹ na dzia³anie tego hormonu. Podanie LEP bezpoœrednio do VTA powoduje obni- enie przyjmowania pokarmu. Receptory dla LEP na neuronach uk³adu dopaminergicznego w VTA pe³ni¹ istotn¹ rolê w regulowaniu zachowañ zwi¹zanych z od- ywianiem siê i poœrednicz¹ w przekazywaniu peryferyjnych sygna³ów metabolicznych (13). Poziom LEP w surowicy krwi osób oty³ych jest zwykle w normie lub podniesiony w stosunku do poziomu spotykanego u osób szczup³ych, co jest wyrazem opornoœci na nadprodukcjê tego hormonu. Leptynoopornoœæ wynika najprawdopodobniej z upoœledzonego transportu LEP przez barierê krew mózg. Poziom LEP w p³ynie mózgowo-rdzeniowym PMR, jest ni szy u osób chorych na anoreksjê, ani eli u osób z prawid³ow¹ mas¹ cia³a, jednak stosunek poziomu LEP w PMR do poziomu LEP osoczowej jest wy szy u chorych na anoreksjê ni w grupie kontrolnej. Niskie stê enie osoczowe LEP zwiêksza siê wraz ze wzrostem masy cia³a tak, e w okresie remisji osi¹ga poziomy prawid³owe. Uwa a siê, e LEP odgrywa rolê ³¹cznika miêdzy stanem energetycznym organizmu a prawid³owym funkcjonowaniem uk³adu rozrodczego. Odpowiedni poziom LEP inicjuje proces dojrzewania p³ciowego, warunkuje prawid³owy przebieg cyklu jajnikowego, mo e wp³ywaæ na masê urodzeniow¹ p³odu, a tak e modulowaæ czynnoœæ hormonaln¹ w okresie dojrzewania. LEP stymuluje oœ podwzgórze-przystadka-gonady. Stê enie osoczowej LEP u kobiet jest 2-3 razy wy sze ni u mê czyzn. LEP wp³ywa tak e na procesy immunologiczne, proces wzrostu u dzieci, hematopoezê i prawdopodobnie pe³ni rolê ochronn¹ w stresie, jednak wyjaœnienie tych zjawisk wymaga dalszych badañ (5). GRELINA Grelina [ghre (gr.) wzrost] jest peptydem dzia³aj¹cym przeciwstawnie do LEP. Produkowana jest g³ównie przez komórki ok³adzinowe dna o³¹dka, a tak e w mniejszych iloœciach przez: ³o ysko, nerki, przysadkê i podwzgórze (15). GRE jest peptydem, którego aktywnoœæ biologiczna zale y od potranslacyjnej acylacji kwasem oktanolowym seryny w pozycji 3 (16-18). GRE jest wydzielana do kr¹ enia ogólnego przede wszystkim z o³¹dka i wykazuje dzia³anie endokrynne, parakrynne, a tak e najprawdopodobniej autokrynne (16). Dystrybucja GRE pochodz¹cej spoza o³¹dka do kr¹ enia oraz jej funkcja fizjologiczna nie jest znana. GRE jest endogennym ligandem dla receptora pobudzaj¹cego wydzielanie hormonu wzrostu (GHS-R), który po po³¹czeniu z nim silnie stymuluje wydzielanie tego hormonu. Mechanizm ten jest niezale ny od dotychczas znanego mechanizmu regulacji wydzielania GH, który polega na wzajemnych wp³ywach somatostatyny i somatoliberyny (GHRH). Dotychczasowe badania wykaza³y, e GRE jest najsilniejszym z dotychczas poznanych stymulatorów uwalniania GH (19). GRE, na drodze niezale nej od GH, powoduje spadek oksydacji t³uszczów, stymulacjê przyjmowania pokarmu i powstawanie oty³oœci. Ze wzglêdu na te w³aœciwoœci okreœla siê j¹ mianem endogennego, funkcjonalnego antagonisty LEP. Jej stê enie wzrasta w warunkach g³odu, tu przed rozpoczêciem jedzenia o 78%, a po posi³ku obni a siê, co sugeruje, e jest ona bia³kiem inicjuj¹cym spo ycie pokarmu u ludzi (20). GRE dzia³a zarówno obwodowo, jak i oœrodkowo oreksygenicznie, jest wa nym bia³kiem w pêtli o³¹dkowo-jelitowo-trzustkowej. Pierwszoplanowa rola GRE polega na stymulowaniu neuronów odpowiadaj¹cych za ekspresjê i uwalnianie NPY oraz AgRP w ARC, co w efekcie prowadzi do stymulacji ³aknienia. GRE hamuje natomiast uwalnianie substancji anoreksygenicznych, takich jak: α-msh, CART (3). U ludzi i zwierz¹t GRE zwiêksza wydzielanie PRL, kortyzolu, hormonu adenokorykotropowego, epinefryny, gastryny, motyliny i insuliny (21-24). Powoduje przyspieszenie motoryki o³¹dka oraz zwiêkszenie wydzielania kwasu solnego. GRE wp³ywa na uk³ad sercowo-naczyniowy, obni aj¹c ciœnienie têtnicze krwi i zwiêkszaj¹c wyrzut miêœnia sercowego (18). OREKSYNA A W ostatnich latach XX wieku odkryto 2 neuropeptydy uczestnicz¹ce w procesach regulacji ³aknienia, tj. oreksyny (hipokretyny): A i B (orexis (gr.) apetyt). Zarówno OXA, jak i OXB zbudowane s¹ z dwóch ³añcuchów aminokwasowych, jednak w OXA s¹ one dodatkowo po³¹czone ze sob¹ za pomoc¹ specjalnych pomostów, które odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w aktywacji receptora OX-R1 (25-26). Wydzielane s¹ przez niewielk¹ grupê neuro-

nów bocznego i tylnego podwzgórza (j¹dro ³ukowate, oko³okomorowe, brzuszno-poœrodkowe, grzbietowo-poœrodkowe i guzowo-suteczkowe). G³ównym miejscem produkcji oreksyn u ludzi, a tak e u gryzoni i p³azów, s¹ dwa j¹dra: oko³osklepieniowe oraz grzbietowo-przyœrodkowe. Poprzez liczne projekcje nerwowe maj¹ po- ³¹czenie z innymi czêœciami mózgu (27-30). Zidentyfikowano 2 receptory i ich geny dla oreksyn: OX-R1 i OX-R2 (28). Receptor OXR-1 jest wybiórczym receptorem dla OXA, natomiast receptor OXR-2 nie jest uprzywilejowany dla adnej z oreksyn i mog¹ siê z nim ³¹czyæ zarówno OXA, jak i OXB (25,31,32). OXB wykazuje 10 razy wiêksze powinowactwo do receptora OX-R2 ni OX-R1 (28,33). Receptory OX-R1 i OX-R2 s¹ najliczniej reprezentowane w podwzgórzu bocznym. Receptor OXR-1 znajduje siê g³ównie w: j¹drach brzuszno-przyœrodkowym i grzbietowo-przyœrodkowym, j¹drze skrzy owania nerwów wzrokowych, a tak e w podwzgórzu przednim i grzbietowym. OX-R2 wystêpuje przede wszystkim w j¹drach: ³ukowatym, oko³okomorowym, guzkowo-suteczkowatym, a tak e w podwzgórzu przednim (25,34-36). W ostatnim czasie oreksyny i/lub ich receptory znaleziono te w: j¹drze pasma samotnego w rdzeniu krêgowym, j¹drze grzbietowym oraz dolnym nerwu b³êdnego, obszarze koñcowym i przysadce mózgowej (31,37). Liczne badania potwierdzi³y wystêpowanie oreksyn i ich receptorów tak e w tkankach obwodowych: w zwojach uk³adu wspó³czulnego, w miêœniówce jelit, w komórkach endokrynnych trzustki oraz przewodu pokarmowego, w nerkach i nadnerczach (35,38,39). Oreksyny s¹ przede wszystkim traktowane jako stymulatory ³aknienia, s¹ jednak tak e odpowiedzialne za gospodarkê energetyczn¹ organizmu oraz kontrolê stanu sen- -czuwanie. OXA kontroluje spo ycie pokarmu ok. 100 razy silniej od OXB (25). OXA pe³ni w organizmie szereg wa nych funkcji m.in.: zwiêksza aktywnoœæ ruchow¹ i stereotypie (40), mo e wywo³ywaæ hipo- lub hipertermiê (41), wp³ywa na rytm sen-czuwanie, obni a stê enie PRL i GH a podwy sza stê enie kortyzolu we krwi, wp³ywa na autonomiczny uk³ad nerwowy. OXA, w odró nieniu od OXB, stymuluje wydzielanie soku o³¹dkowego (26). Wa n¹ ró nic¹ miêdzy oreksynami a innymi neuropeptydami stymuluj¹cymi ³aknienie jest fakt, e tylko oreksyny stymuluj¹ spo ycie pokarmu i zwiêkszaj¹ zu ycie energii, a inne neuropeptydy stymuluj¹ce ³aknienie powoduj¹ spadek zu ycia energii (25,31,32). Uwa a siê, e OXA jest s³abszym modulatorem ³aknienia ni NPY, ale jednoczeœnie d³u ej dzia³aj¹cym. Efekt, jaki mo e osi¹gn¹æ, jest porównywalny z GAL i MCH (25,26,41). Aktywnoœæ neuronów produkuj¹cych oreksyny obni a siê w odpowiedzi na wzrost poziomu LEP i glukozy a podwy sza w odpowiedzi na spadek poziomu GRE. Produkcja oreksyn jest zwiêkszona przy g³odzeniu (31). Opisano ostatnio istnienie gêstej projekcji neuronów zawieraj¹cych oreksyny w bocznym podwzgórzu do dopaminergicznych neuronów œródmózgowia, co potwierdza istnienie silnych powi¹zañ miêdzy dopamin¹ a oreksynami (42). NEUROPEPTYD Y Neuropeptyd Y jest najsilniejszym ze znanych stymulatorów ³aknienia. Nale y on tak e, obok PP i PYY, do rodziny polipeptydów trzustkowych, które maj¹ szerokie dzia³anie poœród ró nych gatunków. NPY wystêpuje w mózgu oraz w neuronach jelita, zazwyczaj razem z NA. Dotychczas uda³o siê sklonowaæ szeœæ receptorów dla NPY: Y1-Y5 i my6. Receptory Y1, Y2 i Y5 s¹ liczne w podwzgórzu. Dokomorowa iniekcja selektywnych agonistów receptorów Y1 i Y5 powoduje wzrost ³aknienia, a przewlek³e ich podawanie prowadzi do oty³oœci (poprzez zwiêkszenie magazynowania t³uszczu). Dootrzewnowe podanie selektywnego agonisty Y2 hamuje przyjmowanie pokarmu i wywiera efekt przeciwoty³oœciowy, co dzieje siê za spraw¹ zmniejszonego uwalniania NPY i tym samym zmniejszenia jego oreksygenicznego dzia³ania. Przewlek³e podawanie antagonistów Y5 obni a masê cia³a, poziom TG w surowicy oraz wzrost metabolizmu brunatnej i bia³ej tkanki t³uszczowej (43). NPY silnie pobudza przyjmowanie pokarmu w OUN. Jest silnym czynnikiem zwê aj¹cym naczynia krwionoœne oraz hamuj¹cym uwalnianie acetylocholiny. Redukuje metabolizm komórkowy poprzez zmniejszenie aktywnoœci uk³adu wspó³czulnego (44). Podanie NPY do podwzgórza lub komór mózgu stymuluje ³aknienie przy jednoczesnym hamowaniu aktywnoœci osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Agoniœci Y1 i Y5 podobnie do NPY powoduj¹ istotn¹ redukcjê syntezy protrh mrna w PVN, redukuj¹c o po³owê poziomy TRH mrna, co mo e prowadziæ do niedoboru TSH i powstania niedoczynnoœci tarczycy (45). G³odzenie, zwiêkszone wydatkowanie energii indukuje produkcjê NPY w podwzgórzu (44). Wielu rodzajom farmakoterapii towarzyszy zwiêkszone ³aknienie, które ma m.in. zwi¹zek ze zwiêkszonymi poziomami NPY (44). Za pomoc¹ ró nych metod blokuj¹cych dzia³anie NPY w podwzgórzu mo na zahamowaæ ³aknienie. Neurony NPY w j¹drze ³ukowatym wykazuj¹ bezpoœrednie dzia³anie hamuj¹ce na komórki wytwarzaj¹ce POMC α-msh. NPY pobudza ³aknienie, blokuj¹c MC4R (44). Myszy niezdolne do produkcji NPY wykazuj¹ normaln¹ masê cia³a, reaguj¹ na dietê bogatot³uszczow¹ i g³odzenie tak samo jak myszy zdrowe. Zniszczenie genów receptorów dla NPY nie hamuje ³aknienia tak, jakby tego mo na oczekiwaæ, a nawet niektóre myszy staj¹ siê oty- ³e (44). U myszy NPY null dzienna poda pokarmu jest normalna, jednak myszy te wykazuj¹ pewne deficyty, np. póÿniej rozpoczynaj¹ przyjmowanie pokarmów, wolniej reaguj¹ na hipoglikemiê (44). Pomimo niedoboru b¹dÿ braku NPY mechanizmy kompensacyjne, za pomoc¹ innych 113

114 peptydów (AgRP, α-msh), utrzymuj¹ masê cia³a na prawid³owym poziomie. Myszy pozbawione NPY i AgRP maj¹ tak e zachowan¹ prawid³ow¹ regulacjê masy cia³a. Odkryto, e neurony produkuj¹ce NPY/AgRP wytwarzaj¹ równie przekaÿnik GABA, który byæ mo e tak e bierze udzia³ w mechanizmach kompensacji komórkowej. Zak³ada siê równie mo liwoœæ istnienia innego, nieznanego neuromodulatora. Tezê o istnieniu mechanizmów kompensacyjnych potwierdzaj¹ badania myszy, u których ablacja neuronów NPY/AgRP w podwzgórzu w okresie oko³oporodowym wywiera minimalny efekt na masê cia- ³a i przyjmowanie pokarmu, podczas gdy taka sama ablacja u doros³ych myszy prowadzi³a do gwa³townego g³odzenia i obni enia masy cia³a (44). Wp³yw na poziomy NPY wywiera tak e uk³ad serotoninergiczny; obni enie stê enia 5-HT prowadzi do pobudzenia wydzielania NPY, a w zwi¹zku z tym do hiperfagii. Agoniœci receptora Y5 u gryzoni zwiêkszaj¹ ekspresjê receptora β3-adrenergicznego w br¹zowej tkance t³uszczowej, co nasila lipolizê (43). INNE Ostatnio opisano kolejne, nowe produkty wydzielane przez komórki t³uszczowe. Te substancje, produkowane przez adipocyty, nosz¹ ogóln¹ nazwê adipokin : czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), interleukina-6 (IL-6), LEP, rezystyna oraz adiponektyna. TNF-α TNF-α jest g³ównym mediatorem w obrêbie uk³adu immunologicznego i odpowiada za interakcje miêdzy uk³adem immunologicznym a innymi uk³adami. Jest cytokin¹ szeroko rozpowszechnion¹ w organizmie, produkowan¹ przede wszystkim przez makrofagi. Receptory dla TNF-α (TNFR1 i TNFR2) bior¹ udzia³ w powstawaniu gor¹czki i objawów infekcji, sedacji, regulacji zachowañ zwi¹zanych ze snem i czuwaniem. Przypisuje siê im tak e udzia³ w regulowaniu procesów metabolicznych, zachowañ zwi¹zanych z jedzeniem i regulacj¹ masy cia³a. TNF-α jest produkowany tak e przez adipocyty tkanki t³uszczowej podskórnej i w miêœniach szkieletowych, a receptory znaleziono w adipocytach. Obserwuje siê szczególnie du ¹ ekspresjê TNF-α w adipocytach oty³ych ludzi oraz gryzoni. Sugeruje siê, e nadprodukcja TNF-α w adipocytach ma bezpoœredni zwi¹zek z powstawaniem insulinoopornoœci wspó³wystêpuj¹cej z oty³oœci¹. Ostatnie badania wskazuj¹ na szczególne relacje miêdzy TNF-α a adiponektyn¹. Ekspresja TNF-α jest o wiele wiêksza u myszy adiponectin knockout, a podanie adiponektyny powoduje u tych myszy wzrost insulinoopornoœci z towarzysz¹cym obni eniem ekspresji TNF-α. Byæ mo e TNF-α i adiponektyna wzajemnie siê antagonizuj¹, b¹dÿ te jedna cytokina mo e kontrolowaæ ekspresjê drugiej. TNF-α kontroluje odk³adanie tkanki t³uszczowej oraz uwalnianie cytokin (np. IL-6). Natomiast wydzielanie TNF-α z tkanki t³uszczowej u cz³owieka jest œciœle zwi¹zane z wydzielaniem IL-6. Poziomy IL-6 wykazuj¹ tak e zwi¹zek z powstawaniem insulinoopornoœci nie maj¹cej zwi¹zku z oty³oœci¹ (46). TNF-α hamuje tak e produkcjê LEP, g³ównie w tkance t³uszczowej podskórnej. Kern i wsp. opisali podwy szon¹ ekspresjê TNF-α w tkance t³uszczowej ludzi oty³ych oraz pozytywn¹ korelacjê miêdzy poziomami TNF-α mrna a BMI i procentow¹ zawartoœci¹ t³uszczu w organizmie. Obni enie masy cia³a prowadzi do spadku poziomu TNF-α iekspresji TNFR1 w organizmie (47). ADIPONEKTYNA Jest to kolejna substancja sygnalizacyjna uwalniana z adipocytów, której stê enie negatywnie koreluje z oty- ³oœci¹ u ludzi. Jej geny zlokalizowane s¹ w locus chromosomalnym opisanym jako podatne na powstawanie cukrzycy typu 2 oraz oty³oœci. Dwa receptory adiponektyny: AdipoR1 oraz AdipoR2 zosta³y ostatnio dok³adnie opisane u myszy. Natomiast rola i rozmieszczenie w tkankach trzeciego receptora, t-kadheryny (t-cadherin), dotychczas nie zosta³o wyjaœnione (48). Adiponektyna powoduje: wzrost insulinowra liwoœci poprzez obni anie produkcji glukozy w w¹trobie oraz zwiêkszanie aktywnoœci insuliny w w¹trobie, zmniejszenie aktywnoœci enzymów bior¹cych udzia³ w procesach glukoneogenezy (m.in. glukozo-6-fofatazy). Bezpoœredni wp³yw na produkcjê INS dotychczas nie zosta³ wyjaœniony, aczkolwiek wyizolowano ju receptor AdipoR1 z wysp trzustkowych. U ludzi oty³ych z cukrzyc¹ stwierdza siê ni sze poziomy adiponektyny ani eli u oty³ych bez cukrzycy. Prawdopodobnie obni one poziomy adiponektyny mog¹ odgrywaæ rolê w powstawaniu insulinoopornoœci (1). Badania in vitro wykaza³y odmienn¹ odpowiedÿ wysp trzustkowych na dzia³anie adiponektyny w zale noœci od stanu od ywienia organizmu i stosowanej diety. W oty³oœci adiponektyna przyczynia siê do powstania insulinoopornoœci oraz lipodystrofii. Ekspresja adiponektyny jest niska w modelach insulinoopornoœci u gryzoni i towarzyszy jej ma³e gromadzenie t³uszczów w miêœniach i w¹trobie. U myszy knockuot rozwija siê ciê ka insulinoopornoœæ ale tylko w odpowiedzi na wysokot³uszczow¹ dietê; w warunkach normalnych obserwuje siê prawid³owe poziomy glukozy i insuliny we krwi. Towarzyszy temu zwiêkszony poziom TNF-α i zwiêkszona akumulacja t³uszczów w tkankach. Liczne badania naukowe potwierdzaj¹ wystêpowanie obni onych poziomów adiponektyny u oty³ych ludzi z cukrzyc¹ (49). W kilku pracach wykazano zwi¹zek adiponektyny z powstawaniem insulinoopornoœci, niezale nie od oty³oœci (50).

REZYSTYNA Rezystyna jest bogat¹ w cysteinê protein¹ wydzielan¹ przez adipocyty. Jej fizjologiczna rola w organizmie cz³owieka pozostaje nie do koñca wyjaœniona. Dzia³a przeciwstawnie do INS w tkankach obwodowych. Wykazuje zwi¹zek z powstawaniem oty³oœci i cukrzycy. Obni a zdolnoœæ miêœni szkieletowych i tkanki t³uszczowej do wychwytu glukozy i odpowiedzi na insulinê. W badaniach in vitro hamuje adipogenezê i bierze udzia³ w procesie zapalnym w p³ucach. Obserwuje siê w zwierzêcych modelach cukrzycy i oty³oœci podwy szone poziomy REZ w surowicy. Dotyczy to zarówno modeli uwarunkowanych genetycznie, jak i indukowanych diet¹. Stê enie REZ w surowicy noworodków urodzonych z matek choruj¹cych na cukrzycê insulino-zale n¹ jest wyraÿnie obni one. REZ mo e odgrywaæ kluczow¹ rolê w zachowaniu homeostazy energetycznej u p³odów. Istnieje istotny, pozytywny zwi¹zek miêdzy poziomami REZ i LEP a wiekiem ci¹ owym i antropometrycznym p³odu (51). OBESTATYNA Obestatyna [obedere (³ac.) po eraæ] jest hormonem powstaj¹cym z tego samego prohormonu co GRE (progreliny). Wyizolowano j¹ pierwszy raz z komórek ok³adzinowych o³¹dka szczura. OBE hamuje ³aknienie, spowalnia perystaltykê jelit i redukuje przyrost masy cia³a. Tak wiêc te same geny odpowiadaj¹ za ekspresjê dwóch hormonów peptydowych o przeciwstawnym wp³ywie na masê cia³a. Po specyficznych modyfikacjach powstaj¹ hormony pobudzaj¹ce odmienne receptory. INSULINA Insulina jest hormonem produkowanym przez komórki β wysp trzustkowych. Jej poziom jest proporcjonalny do zawartoœci tkanki t³uszczowej w organizmie. Wraz ze wzrostem zawartoœci tkanki t³uszczowej zwiêksza siê tak e insulinoopornoœæ. W OUN wykazuje, podobnie do LEP, dzia³anie kataboliczne. Przechodzi przez barierê krew-mózg i hamuje ekspresjê i wydzielanie NPY w ARC, powoduj¹c obni enie ³aknienia. Ponadto oddzia³uje na NA i CCK. Z drugiej strony mo e powodowaæ hipoglikemiê a tym samym wzrost ³aknienia. Oprócz regulowania masy cia³a wp³ywa na przemianê wêglowodanów i t³uszczy. Stymuluje obrót glukozy i syntezê glikogenu w miêœniach i w¹trobie. Zwiêksza odk³adanie lipidów i bia³ek w miêœniach. Podsumowuj¹c, mo na stwierdziæ, e proces regulacji ³aknienia u cz³owieka jest niezwykle skomplikowany, podlegaj¹cy wielu wp³ywom endogennym i zewnêtrznym i ci¹gle nie do koñca poznany. PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1. Tighe S., Dinan T.: An overview of the central control of weight regulation and the effect of antipsychotic medication. J. Psychopharmacol. 2005; 19 (supl. 6): 36-46. 2. Kalra S.P., Dube M.G., Pu S. i wsp.: Interacting appetiteregulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr. Rev. 1999; 20: 68-100. 3. Konturek P.C., Konturek J.W., Czesnikiewicz-Guzik M. i wsp.: Neuro-hormonal control of food intake; basic mechanisms and clinical implications. J. Physiol. Pharmacol. 2005; 56 (supl. 6): 5-25. 4. Druce M.R., Small C.J., Bloom S.R.: Minireview: Gut peptides regulating satiety. Endocrinology 2004; 145: 2660-2665. 5. Lee D.W., Leinung M.C., Rozhavskaya-Arena M., Grasso P.: Leptin and the treatment of obesity: its current status. Eur. J. Pharmacol. 2002; 440: 129-139. 6. Diamond F.B. Jr., Eichler D.C., Duckett G. i wsp.: Demonstration of a leptin binding factor in human serum. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 233: 818-822. 7. Liu C., Liu X.J., Barry G. i wsp.: Expression and characterization of a putative high affinity human soluble leptin receptor. Endocrinology 1997; 138: 3548-3554. 8. Nogalska A, Swierczynski J.: Leptyna hormon o wielu funkcjach. Postepy Biochem. 2001; 47: 200-211. 9. Licinio J., Mantzoros C., Negrao A.B. i wsp.: Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat. Med. 1997; 3: 575-579. 10. Matsuda J., Yokota I., Iida M. i wsp.: Serum leptin concentration in cord blood: relationship to birth weight and gender. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 1642-1644. 11. Volkoff H., Eykelbosh A.J., Peter R.E.: Role of leptin in the control of feeding of goldfish Carassius auratus: interactions with cholecystokinin, neuropeptide Y and orexin A, and modulation by fasting. Brain Res. 2003; 972: 90-109. 12. Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V. i wsp.: Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996; 45: 699-701. 13. Kulik-Rechberger B.: Leptyna sygna³ metaboliczny z tkanki t³uszczowej. Przegl. Lek. 2003; 60: 35-39. 14. Hommel J.D., Trinko R., Sears R.M. i wsp.: Leptin receptor signaling in midbrain dopamine neurons regulates feeding. Neuron 2006; 51: 801-810. 15. Kojima M., Hosoda H., Date Y. i wsp.: Ghrelin is a growthhormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656-660. 16. Wu J.T., Kral J.G.: Ghrelin: integrative neuroendocrine peptide in health and disease. Ann. Surg. 2004; 239: 464-474. 17. Lazarczyk M.A., Lazarczyk M., Grzela T.: Ghrelin: a recently discovered gut-brain peptide (review). Int. J. Mol. Med. 2003; 12: 279-287. 18. Nakai Y., Hosoda H., Nin K. i wsp.: Plasma levels of active form of ghrelin during oral glucose tolerance test in patients with anorexia nervosa. Eur. J. Endocrinol. 2003; 149: R1-R3. 19. Pombo M., Pombo C.M., Garcia A. i wsp.: Hormonal control of growth hormone secretion. Horm. Res. 2001; 55 (supl. 1): 11-16. 20. Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S. i wsp.: A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50: 1714-1719. 21. Broglio F., Arvat E., Benso A. i wsp: Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 5083-5086. 115

22. Caixas A., Bashore C., Nash W. i wsp.: Insulin, unlike food intake, does not suppress ghrelin in human subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 1902. 23. Lee H.M., Wang G., Englander E.W. i wsp.: Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations. Endocrinology 2002; 143: 185-190. 24. Date Y., Nakazato M., Hashiguchi S. i wsp.: Ghrelin is present in pancreatic alpha-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion. Diabetes 2002; 51: 124-129. 25. Mieda M., Yanagisawa M.: Sleep, feeding, and neuropeptides: roles of orexins and orexin receptors. Curr. Opin. Neurobiol. 2002; 12: 339-345. 26. Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., Yanagisawa M.: To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness. Annu. Rev. Neurosci. 2001; 24: 429-458. 27. de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. i wsp.: The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1998; 95: 322-327. 28. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. i wsp.: Orexins and orexin receptors: A family of hypothalamic neuropeptides and G protein coupled receptors that regulate feeding bahavior. Cell 1998; 92: 573-585. 29. Gautvik K.M., de Lecea L., Gautvik V.T. i wsp.: Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mrnas, as identified by directional tag PCR subtraction. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1996; 93: 8733-8738. 30. Peyron C., Tighe D.K., van den Pol A.N. i wsp.: Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J. Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. 31. Blanco M., Lopez M., GarcIa-Caballero T. i wsp.: Cellular localization of orexin receptors in human pituitary. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 1616-1619. 32. Date Y., Nakazato M., Matsukura S.: A role for orexins and melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nippon Rinsho 2001; 59: 427-430. 33. Backberg M., Hervieu G., Wilson S., Meister B.: Orexin receptor-1 (OX-R1) immunoreactivity in chemically identified neurons of the hypothalamus: focus on orexin targets involved in control of food and water intake. Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 315-328. 34. Cai X.J., Widdowson P.S., Harrold J. i wsp.: Hypothalamic orexin expression: modulation by blood glucose and feeding. Diabetes 1999; 48: 2132-2137. 35. Kirchgessner A.L.: Orexins in the brain-gut axis. Endocr. Rev. 2002; 23: 1-15. 36. Cluderay J.E., Harrison D.C., Hervieu G.J.: Protein distribution of the orexin-2 receptor in the rat central nervous system. Regul. Pept. 2002; 104: 131-144. 37. Burdyga G., Lal S., Spiller D.: Localization of orexin-1 receptors to vagal afferent neurons in the rat and humans. Gastroenterology 2003; 124: 129-139. 38. Karteris E., Randeva H.S.: Orexin receptors and G-protein coupling: evidence for another promiscuous seven transmembrane domain receptor. J. Pharmacol. Sci. 2003; 93: 126-128. 39. Nakabayashi M., Suzuki T., Takahashi K. i wsp.: Orexin-A expression in human peripheral tissues. Mol. Cell. Endocrinol. 2003; 205: 43-50. 40. Matsuzaki I., Sakurai T., Kunii K. i wsp.: Involvement of the serotonergic system in orexin-induced behavioral alterations in rats. Regul. Pept. 2002; 104: 119-123. 41. Szekely M., Petervari E., Balasko M. i wsp.: Effects of orexins on energy balance and thermoregulation. Regul. Pept. 2002; 104: 47-53. 42. Fadel J., Bubser M., Deutch A.Y.: Differential activation of orexin neurons by antipsychotic drugs associated with weight gain. J. Neurosci. 2002; 22: 6742-6746. 43. Mashiko S., Ishihara A., Iwaasa H. i wsp.: A pair-feeding study reveals that a Y5 antagonist causes weight loss in diet-induced obese mice by modulating food intake and energy expenditure. Mol. Pharmacol. 2007; 71: 602-608. 44. Ste Marie L., Luquet S., Cole T.B., Palmiter R.D.: Modulation of neuropeptide Y expression in adult mice does not affect feeding. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005; 102: 18632-18637. 45. Fekete C., Sarkar S., Rand W.M. i wsp.: Neuropeptide Y1 and Y5 receptors mediate the effects of neuropeptide Y on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Endocrinology 2002; 143: 4513-4519. 46. Kern P.A., Ranganathan S., Li C., Wood L. i wsp.: Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 280: E745-E751. 47. Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. i wsp.: The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J. Clin. Invest. 1995; 95: 2111-2119. 48. Mitchell M., Armstrong D.T., Robker R.L., Norman R.J.: Adipokines: implications for female fertility and obesity. Reproduction 2005; 130: 583-597. 49. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. i wsp.: Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 1595-1599. 50. Kern P.A., Di Gregorio G.B., Lu T. i wsp.: Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression. Diabetes 2003; 52: 1779-1785. 51. Ng P.C., Lee C.H., Lam C.W. i wsp.: Resistin in preterm and term newborns: relation to anthropometry, leptin, and insulin. Pediatr. Res. 2005; 587: 725-730. 116