Denosumab inhibitor of a key mediator in osteoclast formation a new data

Tomasz Blicharski, Mirosław Jabłoński Klinika Ortopedii i Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Orthopaedics and Rehabilitation Clinic Lublin Medical University Kierownik: Dr hab. n. med., prof. Denosumab inhibitor of a key mediator in osteoclast formation a new data Denosumab inhibitor kluczowego mediatora w tworzeniu osteoklastów najnowsze doniesienia nadzw. Mirosław Jabłoński Review article/artykuł poglądowy J ORTHOP TRAUMA SURG REL RES 2 (28) 2012 Address for correspondence/ Adres do korespondencji: Tomasz Blicharski tel. 509678110 e-mail: blicharski@vp.pl STATISTIC STATYSTYKA Word count Liczba słów Tables Tabele Figures Ryciny References Piśmiennictwo Received: 12.12.2011 Accepted: 31.01.2012 Published: 20.04.2012 2899/2262 0 0 22 Summary Osteoporotic fractures and the decline of quality of life related with them constitute a serious problem of patients of an old age. The treatment consisting in taking medicines constitute a significant part of the therapeutical process, that is why their adequate choice is so important. It should be linked with efficacy and appropriate safety profile. The promising treatment results by means of human monoclonal antibody seem to get nearer the solution of this problem. Denosumab is a monoclonal antibody combined with RANKL. This combination stops the creation of polymorphonuclear osteoclasts and the inhibition of the resorption process. Its application once every 6 months and a small number of adverse events create good conditions for an effective treatment. Key words: human monoclonal antibody, osteoporosis, RANKL, osteoclast Streszczenie Z³amania osteoporotyczne oraz spadek jakoœci ycia z nimi zwi¹zany stanowi¹ powa ny problem pacjentów w podesz³ym wieku. Leczenie polegaj¹ce na stosowaniu leków stanowi istotn¹ czêœæ procesu terapeutycznego, dlatego tak wa ny jest odpowiedni jego wybór. Musi on wi¹zaæ siê z dobr¹ skutecznoœci¹ oraz odpowiednim profilem bezpieczeñstwa. Obiecuj¹ce wyniki leczenia ludzkim przeciwcia³em monoklonalnym wydaj¹ siê przybli aæ do rozwi¹zania tego problemu. Denosumab jest przeciwcia³em monoklonalnym ³¹cz¹cym siê z RANKL. Po³¹czenie to blokuje tworzenie siê osteoklastów wieloj¹drzastych i zahamowanie procesu resorpcji koœci. Stosowanie raz na 6 miesiêcy oraz niewielka iloœæ dzia³añ niepo ¹danych stwarza dobre warunki skutecznego leczenia. S³owa kluczowe: human monoclonal antibody, osteoporosis, RANKL, osteoclast

Denosumab inhibitor of a key mediator in osteoclast formation a new data 27 INTRODUCTION Osteoporosis is a disease reducing bone resistance, what leads to increased bone brittleness (1). The increased number of low-energetic fractures is linked with the age of the patient and women in pre-menopausal age are especially predisposed to this. Fractures are linked with the occurrence of ailments and a different level of agility impairment what additionally negatively influences the process of osteoporosis treatment. Some types of fractures increase the mortality rate risk. It includes the fracture of the epiphysis of the femur bone, whose appropriate early surgical treatment (arthroplasty) is more effective and less perioperative complications occur (2). Also, in case of spinal fractures, besides augmented mortality rate, there are fractures of subsequent rings deforming patient s stature. The next fracture occurs one year later in about 20% of patients with osteoporosis (3). The third fracture as for its prevalence of further epiphysis of radial bone is not linked with an increased mortality risk, whereas ailments and agility impairment are linked with a lower quality of patient s life the. That is why the interest in effective preventive methods and osteoporosis treatment methods is systematically increasing. PREVENTION There are many suggestions on the prevention and treatment of osteoporosis. As a basis, we assume a proper supply of calcium forming the bone structure. The demand for calcium changes with age and is the biggest in the period of growth when the organism is building the peak bone mass being the basis in adult life. Exposure to sunlight is also essential, and so the production and demand for vitamin D. Calcium is a structural basis, but this is the demand for vitamin D that reduces the fracture risk of the closer epiphysis of the femur bone by about 26% and other fractures besides spinal ones by 23% in elderly people (4). TREATMENT OF OSTEOPOROSIS The objective of osteoporosis treatment is to reduce the risk of fractures by augmenting the number of bone tissue, both cortical and trabecular and to improve its quality. The carried out researches on the metabolism of the bone tissue allow to find a selective medication lowering the fracture risk and at the same time devoid of side effects. RANK/RANKL/OPG In the last 15 years, researches are carried out on the possibilities of applying - in the treatment - the information on the process of differenciation, activity and survival of osteoclasts (5, 6, 7). RANKL is the most important mediator of the RANK/RANKL/OPG system influencing the process of bone resorption (8). Ligand RANK is a cytokine produced by mature osteoblasts and also lymphocytes T and B.(9). The combination of RANKL and receptor RANK found on the surface of osteoclasts WSTĘP Osteoporoza jest chorob¹ zmniejszaj¹c¹ wytrzyma³oœæ koœci, co w rezultacie prowadzi do wzmo onej ³amliwoœci koœci (1). Zwiêkszenie liczby z³amañ niskoenergetycznych zwi¹zane jest z wiekiem pacjenta a szczególnie predysponowane s¹ kobiety w wieku pomenopauzalnym. Z³amania wi¹ ¹ siê z wystêpowaniem dolegliwoœci bólowych i ró nego stopnia upoœledzeniem sprawnoœci co dodatkowo negatywnie wp³ywa na proces leczenia osteoporozy. Niektóre rodzaje z³amañ zwiêkszaj¹ ryzyko œmiertelnoœci. Nale y tutaj z³amanie bli szej nasady koœci udowej, którego odpowiednio wczesne leczenie operacyjne (endoprotezoplastyka) charakteryzuje siê wiêksz¹ skutecznoœci¹ i rzadszym wystêpowaniem powik³añ oko- ³ooperacyjnych (2). Równie w przypadku z³amañ krêgowych poza zwiêkszon¹ œmiertelnoœci¹ pojawiaj¹ siê z³amania kolejnych krêgów zniekszta³caj¹cych postawê pacjenta. Czas nastêpnego z³amania to jeden rok u oko- ³o 20% pacjentów z osteoporoz¹ (3). Trzecie pod wzglêdem czêstoœci z³amanie dalszej nasady koœci promieniowej nie wi¹ e siê ze zwiêkszonym ryzykiem œmiertelnoœci natomiast dolegliwoœci bólowe i upoœledzenie sprawnoœci wi¹ ¹ siê ze spadkiem jakoœci ycia pacjenta. Dlatego systematycznie wzrasta zainteresowanie skutecznymi metodami zapobiegania i leczenia osteoporozy. ZAPOBIEGANIE Istnieje wiele propozycji zapobiegania i leczenia osteoporozy. Jako podstawê przyjmujemy prawid³ow¹ poda wapnia buduj¹cego strukturê koœci. Zapotrzebowanie na wapñ zmienia siê z wiekiem i jest najwiêksze w okresie wzrostowym kiedy organizm buduje szczytow¹ masê kostn¹ bêd¹c¹ podstaw¹ w doros³ym yciu. Istotna jest równie ekspozycja na œwiat³o s³oneczne a co za tym idzie wytwarzanie i poda witaminy D. Wapñ jest podstaw¹ strukturaln¹ lecz to poda witaminy D zmniejsza ryzyko z³amania bli szej nasady koœci udowej o 26% i innych z³amañ poza krêgowych o 23% u osób starszych (4). LECZENIE OSTEOPOROZY Celem leczenia osteoporozy jest zmniejszenie ryzyka z³amañ poprzez zwiêkszenie iloœci tkanki kostnej zarówno korowej jak i beleczkowej oraz poprawa jej jakoœci. Prowadzone badania nad metabolizmem tkanki kostnej pozwalaj¹ na znalezienie selektywnego leku zmniejszaj¹cego ryzyko z³amañ a równoczeœnie pozbawionego efektów ubocznych. RANK/RANKL/OPG Przez ostatnie piêtnaœcie lat prowadzone s¹ badania nad mo liwoœciami zastosowania w leczeniu informacji o procesie ró nicowania, aktywnoœci i prze ycia osteoklastów (5, 6, 7). RANKL jest najwa niejszym mediatorem uk³adu RANK/RANKL/OPG wp³ywaj¹cym na proces resorpcji koœci(8).ligand RANK jest cytokin¹ produkowan¹ przez dojrza³e osteoblasty a tak e limfocyty T i B.(9). Po³¹czenie siê RANKL i receptora RANK znaj- 2 (28) 2012

28 DENOSUMAB Denosumab jest lekiem wp³ywaj¹cym na szlak sygna³owy RANKL/RANK/OPG reguluj¹cym proces resorpcji tkanki kostnej (11). Jest w pe³ni ludzkim przeciwcia³em monoklonalnym ³¹cz¹cym siê swoiœcie z RANKL. Takie po³¹czenie zapobiega interakcji pomiêdzy RANK oraz RANKL zapobiegaj¹c ca³ej kaskadzie prowadz¹cej do procesu resorpcji koœci. Zarejestrowany jest w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których wystêpuje zwiêkszone ryzyko z³amañ. Denosumab znacz¹co zmniejsza ryzyko z³amañ krêgów, z³amañ pozakrêgowych oraz z³amañ szyjki koœci udowej. Dodatkowym wskazaniem jest leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji hormonalnej u mê czyzn z rakiem gruczo³u krokowego, u których wystêpuje zwiêkszone ryzyko z³amañ. Lek jest podawany podskórnie raz na 6 miesiêcy. Korzystny wp³yw denosumabu na zmniejszenie resorpcji, szybki spadek obrotu markerów kostnych odnotowano w randomizowanym badaniu I fazy. Znacz¹ce zmniejszeni resorpcji notowano ju po 12 godzinach, a maksymalny spadek stê eñ osi¹gn¹³ 84% (11). Lek okaza³ siê dobrze tolerowany i bezpieczny co sk³oni³o do badania II fazy. D³ugotrwa³e, 6 letnie leczenie pacjentek ³¹czy³o siê z ze zwiêkszeniem wartoœci BMD lêdÿwiowej czêœci krêgos³upa o 13,3%, przy zanotowaniu ci¹g³oœci tego wzrostu w ca³ym okresie. W bli szej nasadzie koœci udowej równie notowano ci¹g³y wzrost BMD o 6,1%, jak równie w 1/3 nasady koœci promieniowej uzyskano wzrost BMD o 1,9%. Znacznemu i ci¹g³emu zmniejszeniu uleg³y stê- enia markerów obrotu kostnego w ramieniu stosuj¹cym denosumab nieprzerwanie. Interesuj¹cy sta³ siê równie szybki wp³yw na obni enie stê eñ markerów obrotu kostnego po ponownym w³¹czeniu leczenia denosumabem (11). Najwiêksze badanie trzeciej fazy FREEDOM trwa³o 3 lata i obejmowa³o 7868 kobiet z osteoporoz¹ pomenopauzaln¹, które zrandomizowano do grup terapeutycznych przyjmuj¹cych co 6 miesiêcy w postaci wstrzykniêæ podskórnych denosumab w dawce 60 mg lub placebo. Wszystkie pacjentki otrzymywa³y suplementacjê wapnia oraz witaminy D. (12). Punktami koñcowymi w ocenie skutecznoœci by³a ocena z³amañ krêgów po 36 miesi¹cach oraz czas do wyst¹pienia pierwszego z³amania bli szego koñca koœci udowej i z³amañ pozakrêgowych. Kobiety bior¹ce udzia³ w badaniu by³y w wieku 60-90 lat z wynikiem T-score pomiêdzy 2,5 a 4,0. Uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie czêstoœci wystêpowania z³amañ krêgów o 68%, bli szej nasady koœci udowej o 40 oraz z³amañ pozakrêgowych o 20%. Zwrócono uwagê na zmiany procentowe markerów obrotu kostnego i utrzymanie ci¹g³ej supresji resorpcji przy podawaniu denosumabu co 6 miesiêcy. W zaprezentowaand preosteoclasts causes osteoclasts differenciation, increases their activity, stimulates bone resorption. The naturally occurring osteoprotegerin (OPG) combines with ligand RANK reducing the number of junctures RANKL/ RANK and what linked with that reducing the process of bone resorption (10). DENOSUMAB Denosumab is a medication influencing RANKL/RANK/ OPG run responsible for the regulation of the process of bone tissue resorption (11). It is a fully human monoclonal antigene combining itself specifically with RANKL. Such combination prevents interaction between RANK and RANKL, preventing a whole cascade leading to the process of bone resorption. It is registered in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women, in which the risk of fractures is high. Denosumab significantly reduces the risk of vertebrae, extra-vertebrae and neck of femur fractures. Another indication is the treatment of bone mass loss in the process of hormone ablation in men with prostate gland carcinoma and hightened risk of fractures. The drug is administered subcutaneously every 6 months. The positive influence of denosumab on the reduction of resorption, a quick decline in bone markers turnover was noted in a randomized examination of phase I. A significant reduction of resorption was already noted after 12 hours, and the maximal fall of concentration reached 84% (11). The medication turned out to be well tolerated and safe, what led to examination of phase II. A long-standing, 6-year-lasting treatment of patients was linked with an increase of BMD value of the lumbar part of the spine by 13,3%. The growth was observed during the whole period. In close epiphysis of the femur, a constant BMD growth by 6,1%was also observed, as well as in 1/3 of the epiphysis of the radial bone BMD growth reached 1,9%. The concentrations of bones turnover markers were significantly and uninterruptedly decreased in the arm applying denosumab constantly. We also reported an interesting rapid influence on the reduction of the concentration of bone turnover markers after reinclusion denosumab in the treatment (11). The most important examination of phase III FREEDOM lasted 3 years and included 7868 women with postmenopausal osteoporosis, which was randomised to therapeutical groups taking denosumab in a dose of 60mg or a placebo in the form of intravenous injections every 6 months. All patients were obtaining calcium and vitamin D supplementation. (12) The outcome measures in effectiveness evaluation was the estimation of vertaebre fractures after 36 months and the time until the occurrence of first fracture proximal to the end of the femur and extravertaebre fractures. Women taking part in the examination were between 60 and 90 years old with a T-score result between 2,5 and 4,0. We obtained a statistically significant decrease in the frequency of vertaebre fracture occurrence by 68%, the proximal epiphysis of femur by 40 and extra-vertaebre fractures by 20%. We turned our attention to the percent of changes of bone T. BLICHARSKI, M. JAB OÑSKI duj¹cego siê na powierzchni osteoklastów i preosteoklastów powoduje ró nicowanie osteoklastów zwiêksza ich aktywnoœæ, pobudza resorpcjê koœci. Naturalnie wystêpuj¹ca osteoprotegeryna (OPG) ³¹czy siê z ligandem RANK zmniejszaj¹c liczbê po³¹czeñ RANKL/RANK a co z tym siê wi¹ e zmniejszaj¹c proces resorpcji koœci (10). THE JOURNAL OF ORTHOPAEDICS TRAUMA SURGERY AND RELATED RESEARCH

Denosumab inhibitor of a key mediator in osteoclast formation a new data 29 nych wynikach 5 letniej obserwacji, w której pacjentki uprzednio otrzymuj¹ce placebo zosta³y w³¹czone do leczenia denosumabem, zaœ pacjentki otrzymuj¹ce denosumab konturowa³y terapiê, nadal odnotowano skutecznoœæ leczenia denosumabem w zmniejszaniu czêstoœci z³amañ oraz ci¹g³y, istotny statystycznie, wp³yw rok po roku na wzrost BMD o 13,7% w odcinku lêdÿwiowym krêgos³upa i o 7,0% w bli szej nasadzie koœci udowej. Obserwowano równie utrzymanie supresji markerów obrotu kostnego w czasie ca³ego badania oraz korzystnego profilu bezpieczeñstwa stosowania (13). Badanie kliniczne III fazy porównuj¹ce denosumab z alendronianem DECIDE by³o badaniem trwaj¹cym 12 miesiêcy z podwójnie œlep¹ i pozorowan¹ prób¹ przeprowadzone u pacjentek po menopauzie, uprzednio nieleczonych. Porównano skutecznoœæ leczenia denosumabem podawanym podskórnie z doustnym placebo wobec kwasu alendronowego podawanego doustnie z placebo w postaci iniekcji podskórnych. Dodatkowo pacjentki otrzymywa³y suplementacjê wapnia i witaminy D. Punktem koñcowym by³a ocena BMD bli szej nasady koœci udowej, BMD mierzone w szyjce koœci udowej, krêtarzu oraz koœci udowej, czêœci lêdÿwiowej krêgos³upa i dalszej nasadzie koœci promieniowej oraz procent zmiany pocz¹tkowego stê enia CTX-I i P1NP w surowicy po 1, 3, 6, 9 i 12 miesi¹cach leczenia. Wyniki otrzymane po 12 miesi¹cach leczenia wykaza³y zwiêkszenie BMD w bli - szej nasadzie koœci udowej w grupie leczonej denosumabem w porównaniu z alendronianem (denosumab 3,5%; alendronian 2,6%, p<0,0001). Podobne, istotne statystycznie wyniki uzyskano w pozosta³ych czêœciach szkieletu z ró nic¹ w zakresie leczenia 0,6% w przypadku szyjki koœci udowej, 1,0% okolicy krêtarzowej, 1,1% czêœci lêdÿwiowej krêgos³upa i 0,6% w dalszej nasadzie koœci promieniowej. Statystycznie istotne obni enie markerów obrotu kostnego równie wi¹za³o siê z grup¹ której podawano denosumab. W badaniu tym osi¹gniêto wy szoœæ dla leczenia denosumabem wzglêdem kwasu alendronowego. Wed³ug autorów by³o to pierwsze badanie porównuj¹ce bezpoœrednio lek antyresorpcyjny denosumab, które wykaza³o istotnie statystyczne wiêksze wzrosty BMD we wszystkich mierzonych lokalizacjach wzglêdem kwasu alendronowego, czego nie obserwowano w badaniach porównawczych innych bisfosfonianów (kwas ryzendronowy i kwas ibandronowy) wzglêdem kwasu alendronowego (15). Badanie III fazy porównuj¹ce leczenie denosumabem wobec kontynuacji alendronianu u pacjentek wczeœniej leczonych przez co najmniej 6 miesiêcy alendronianem STAND by³o badaniem podwójnie zaœlepionym i podwójnie pozorowanym. Pacjentki otrzymywa³y denosumab podskórnie co 6 miesiêcy z doustnym placebo lub kwas alendronowy doustnie z placebo w postaci iniekcji podskórnych, a tak e wszystkie uczestniczki i otrzymywa³y suplementacjê wapnia i witaminy D. Pierwszorzêdowym punktem koñcowym by³a zmiana BMD bli szej nasady koœci udowej, drugorzêdowe punkty koñcowe to zmiana stê eñ CTX-I oraz zmiana BMD w odcinku lêdÿwiowym krêgos³upa, szyjturnover markers and the maintainance of constant suppression of the resorption when administering denosumab every 6 months. In the presented results of a 5-year-lasting follow-up in which patients previously receiving placebo were included in the treatment with denosumab, whereas the patients receiving denosumab were continuing therapy, we still reported an efficacy in the treatment with denosumab as for the reduction of fracture frequency and a constant, statistically significant influence year after year on BMD growth by 13,7% in the lumbar part of the spine and by 7,0% in the proximal epiphysis of the femur. We also observed that the suppression of bone turnover markers during the whole examination was kept and the profile of safe use was beneficial (13). The clinical examination of phase III comparing denosumab with alendronian DECIDE lasted 12 months and was carried out with double blind and simulated trial in previously not treated patients after menopause. We compared the efficacy of treatment with denosumab administered subcutaneously with oral placebo against alendronic acid administered orally with placebo in the form of subcutaneous injections. Additionally, patients were receiving a supplement of calcium and vitamin D. The outcome measure consisted in BMD evaluation of the proximal epiphysis of the femur, BMD measured in the neck of femur, trochanter or femur, the lumbar part of the spine and distal epiphysis of the radial bone and the percent of change of initial concentration CTX-I and P1NP in the serum after 1, 3, 6, 9 and 12 months of treatment. The results obtained after 12 months of treatment showed a BMD increase in the proximal epiphysis of the femur in the group of patients treated with denosumab in comparison to alendronian (denosumab 3,5%; alendronian 2,6%, p<0,0001). Similar, statistically significant results were obtained in the remaining parts of the skeleton with a difference within the treatment of 0,6% in case of the neck of femur, 1,0% in the area of the trochanter, 1,1% in the lumbar part of the spine and 0,6% in the distal epiphysis of the radial bone. Statistically significant reduction of the markers of the bone turnover was also linked with the group who was administered denosumab. In this examination, denosumab treatment was more advantageous than alendronic acid treatment. According to the authors, this was the first research directly comparing the anti-resorption medicine denosumab, which proved statistically more significant BMD growths in all measured localization against alendronic acid, what was not reported in comparative researches of other bisphosphonianes (risedronic and ibandronic acid) against alendronic acid (15). The examination of phase III comparing the treatment with denosumab against the continuation of alendronian in patients previously treated for at least 6 months with alendronian STAND was an examination doubly blind and doubly simulated. Patients were obtaining denosumab subcutaneously every 6 months with oral placebo or alendronic acid orally with placebo in form of subcutaneous injections, as well as all 2 (28) 2012

30 participants and obtained supplementation in calcium and vitamin D. The primary endpoint was the BMD change of the proximal epiphysis of femur, the secondary endpoint constitutes changes in CTX-I concentrations and BMD change in the lumbar part of the spine, neck of the femur and distal epiphysis of the radial bone. After 12 months, postmenopausal women treated previously with alendronian and changing the treatment for denosumab obtained significantly higher BMD growth in comparison to the group of patients treated with alendronic acid. BMD of proximal epiphysis femur increased by 1,9% in the denosumab group against 1,05% in the group continuing alendronian. Similarly growth in the lumbar part of the spine 3,03% - denosumab against 1,85% - alendronian. BMD accretions in the neck of the femur and distal epiphysis of the radial bone, as well as changes in CTX-I reductions were significant and more advantageous for denosumab treatment. Adverse events remained on the same level in both groups. Independently of the fact whether denosumab was included in patients previously not treated or in those who were taking alendronian, higher BMD values were reached in all measurement spots, as well as a higher suppression of resorption during the treatment. SAFETY AND TREATMENT TOLERANCE Safety is a very important aspect. In the examination phase II concerning the application of denosumab, the number of adverse events as well as serious adverse events was comparable to the group receiving placebo and the group receiving alendronian (14). After subsequent two years and the analysis of 48 months, we reported 6 adverse events in total in the group obtaining denosumab. The adverse events took here the form of infections (ileal diverticulum inflammation, pneumonia and inflammation of the labyrinth) in comparison to the placebo group where no such adverse events were noted. However, this was not a statistically significant result. A significant trait of comparison is the indicator of therapy discontinuation in treated patients, which amounted to, respectively, 2,2% in the placebo group, 2,9% in the group with denosumab and 6,4% in the group treated with alendronian. Simultaneously, no neutralizing antibodies against denosumab molecule were stated. During 48 months of the clinical examination phase II, we reported 10,9% of serious adverse events in the placebo group, 17,8% serious adverse events in the group taking denosumab and 17,4% in the group receiving alendronian (16). After a 6-year-lasting treatment, during which patients were obtaining exclusively denosumab in the last 2 years, we did not observe neutralizing antibodies in the participants of the examination, whereas the reported adverse events were from mild to moderate and similar to those reported during the first four years of the observation (16). In the regulatory examination FREEDOM showed a comparable number of adverse events in the group receiving placebo as well as denosumab. The comparable results were also concerning serious infections and tumours. In T. BLICHARSKI, M. JAB OÑSKI ki koœci udowej i dalszej nasady koœci promieniowej. Po 12 miesi¹cach, kobiety po menopauzie leczone wczeœniej alendronianem a zmieniaj¹ce kuracjê na denosumab uzyska³y istotnie wiêksze wzrosty BMD w porównaniu z grup¹ pacjentek pozostaj¹cych na kwasie alendronowym. BMD bli szej nasady koœci udowej wzros³o o 1,9% w grupie denosumabu wobec 1,05% w grupie kontynuuj¹cej alendronian, podobnie wzrost w odcinku lêdÿwiowym krêgos³upa 3,03% - denosumab wobec 1,85% alendronian. Przyrosty BMD w szyjce koœci udowej i dalszej nasadzie koœci promieniowej, jak równie zmiany w redukcji CTX-I by³y znamienne i korzystniejsze dla leczenia denosumabem. Zdarzenia niepo ¹dane utrzymywa³y siê na podobnym poziomie w obydwu grupach. Niezale nie, czy denosumab zosta³ w³¹czony pacjentek uprzednio nieleczonych czy u tych, które przyjmowa³y alendronian, uzyskano wy sze wartoœci BMD we wszystkich miejscach pomiarów, jak równie wiêksz¹ supresjê resorpcji podczas leczenia. BEZPIECZEŃSTWO I TOLERANCJA LECZENIA Wa nym aspektem jest bezpieczeñstwo. W badaniu II fazy dotycz¹cym stosowania denosumabu liczba zdarzeñ niepo ¹danych jak i ciê kich zdarzeñ niepo ¹danych by³a porównywalna z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo jak i grup¹ otrzymuj¹c¹ alendronian (14). Po kolejnych dwóch latach i analizie 48 miesiêcy w grupie otrzymuj¹cej denosumab wyst¹pi³o ³¹cznie szeœæ zdarzeñ niepo ¹danych w postaci zaka enia (zapalenie uchy³ka jelita grubego, zapalenia p³uc i zapalenia b³êdnika) w porównaniu z grup¹ placebo gdzie nie zanotowano tego typu zdarzeñ, niemniej jednak nie by³ to wynik istotny statystycznie. Istotn¹ cech¹ porównawcz¹ jest wskaÿnik przerwania terapii u pacjentów leczonych, który odpowiednio wynosi³ 2,2% w grupie placebo, 2,9% w grupie z denosumabem i 6,4% w grupie leczonej alendronianem. Równoczeœnie nie stwierdzono przeciwcia³ neutralizuj¹cych przeciwko cz¹steczce denosumabu. W trakcie 48 miesiêcy trwania badania klinicznego II fazy zg³oszono 10,9% ciê kich zdarzeñ niepo ¹danych w grupie placebo, 17,8% ciê kich zdarzeñ niepo ¹danych w grupie przyjmuj¹cej denosumab i 17,4% w grupie otrzymuj¹cej alendronian (16). Po szeœcioletnim okresie leczenia, w czasie których przez ostatnie dwa lata pacjentki otrzymywa³y wy³¹cznie denosumab, nie obserwowano przeciwcia³ neutralizuj¹cych u uczestniczek badania, zaœ raportowane zdarzenia niepo ¹dane by³ ³agodne do umiarkowanych i podobne do tych zg³aszanych w trakcie trwania pierwszych czterech lat obserwacji (16). W rejestracyjnym badaniu FRE- EDOM wykaza³o porównywaln¹ iloœæ zdarzeñ niepo ¹danych w grupie otrzymuj¹cej placebo jak i denosumab. Porównywalne wyniki dotyczy³y równie ciê kich zaka- eñ i nowotworów. W grupie denosumabu odnotowano 12 przypadków zapaleñ tkanki ³¹cznej wymagaj¹cych hospitalizacji wzglêdem 1 przypadku w grupie placebo. Dodatkowo zg³oszono 1 przypadek wstrz¹œnienia mózgu w grupie denosumabu wobec 11 przypadków w grupie placebo. W analizie piêcioletniej badania przed³u onego THE JOURNAL OF ORTHOPAEDICS TRAUMA SURGERY AND RELATED RESEARCH

Denosumab inhibitor of a key mediator in osteoclast formation a new data 31 the denosumab group, we noted 12 cases of inflammation of the connective tissue requiring hospitalisation against 1 case in the placebo group. Additionally, we reported 1 case of brain concussion in the denosumab group against 11 cases in the placebo group. In the analysis of a 5-year prolongated examination FREEDOM, we did not reported differences in the occurrence of adverse events and serious adverse events between the group treated on a lengthy basis and the group receiving placebo previously. We entered two cases of ONJ in the group receiving placebo previously, which were cured without complications, and one patient carried on the examination. We did not report atypical fractures of the femur. (13) Subsequent researches, in which we compared denosumab with alendronian, DECIDE and STAND confirmed a similar safety profile in both examined groups. Independently of the fact whether patients were never before treated or did not take alendronian more than 6 months before including to the research, there was no difference in the reported adverse events and serious adverse events between the groups. (STAND I DECIDE) Another significant aspect is the influence of antiosteoporotic treatment on healing of the fracture. During the clinical examination FREEDOM we evaluated the healing of extra-vertaebre fractures, including fractures of the proximal end of the femur independently of the severity of the fracture. We also paid special attention to complications that occur after fractures. Most frequent fractures were: distal epiphysis of the radial bone (33%), humeral bone (11%), proximal part of the femur (9%), foot (9%) and ribs (9%). Conclusions obtained after comparing the placebo group and the group receiving denosumab show that the process of healing fractures in people receiving denosumab runs accurately independently of the time of the last taking of the medicine dose, complications related with the fracture treatment or consequences of its treatment are smaller in the group taking denosumab. The above-mentioned data suggest the possibility of safe application of the medicine in patients with osteoporotic fractures (17). In the predefined analysis within the research FREEDOM, in the subgroup with fractures of the distal epiphysis of the radial bone, we reported a regular process of healing of fractures in both examined groups (18). The above-mentioned data suggest the possibility of safe application of the medicine in patients with osteoporotic fractures even if denosumab was administered during the fracture. We analized the influence of the increase of the risk of athersclerotic plaque apposition in the aorta on the basis of data obtained during the research FREEDOM. In accordance with the prediction, we reported a small increase in the atherosclerotic in this population in a follow-up lasting 36 months. This result, however, was identical both in the group receiving denosumab as in the placebo group. We so confirmed a lack of increased cardiovascular risk in the group of patients taking denosumab (19). FREEDOM nie notowano ró nic w wystêpowaniu zdarzeñ niepo ¹danych i ciê kich zdarzeñ niepo ¹danych pomiêdzy grup¹ leczon¹ d³ugotrwale a grup¹ otrzymuj¹c¹ uprzednio placebo. Zg³oszono dwa przypadki ONJ w grupie wczeœniej otrzymuj¹cej placebo, które zosta³y wyleczone bez powik³añ, a jedna pacjentka kontynuowa³a badanie. Nie odnotowano z³amañ atypowych koœci udowej. (13) Kolejne badania, w których porównano denosumab z alendronianem, DECIDE oraz STAND, potwierdzi³y podobny profil bezpieczeñstwa w obydwu badanych grupach. Niezale nie, czy pacjentki nie by³y wczeœniej leczone czy przyjmowa³y alendronian powy ej 6 miesiêcy przed w³¹czeniem do badania, nie by³o ró nic w zg³aszanych zdarzeniach niepo ¹danych i ciê kich zdarzeniach niepo ¹danych pomiêdzy grupami.(stand I DECIDE) Kolejnym istotnym aspektem jest wp³yw leczenia przeciwosteoporotycznego na gojenie z³amañ. Podczas badania klinicznego FREEDOM poddano ocenie gojenie siê z³amañ pozakrêgowych w³¹czaj¹c w to z³amania bli szego koñca koœci udowej niezale nie od ciê koœci z³amania. Zwrócono równie szczególn¹ uwagê na powik³ania jakie wystêpuj¹ po z³amaniach. Najczêstszymi miejscami wyst¹pienia z³amania by³y: dalsza nasada koœci promieniowej (33%), koœæ ramienna (11%), bli sza czêœæ koœci udowej (9%), stopa (9%) i ebra (9%). Wnioski, jakie uzyskano z porównania grupy placebo i grupy przyjmuj¹cej denosumab wskazuj¹, e proces gojenia z³amañ u osób przyjmuj¹cych denosumab przebiega prawid³owo niezale nie od czasu przyjêcia ostatniej dawki leku, powik³ania leczenia z³amania lub konsekwencje jego leczenia s¹ mniejsze w grupie przyjmuj¹cej denosumab. Powy sze dane sugeruj¹, mo liwoœæ bezpiecznego stosowania leku u pacjentów ze z³amaniami osteoporotycznymi (17). W predefiniowanej analizie w ramach badania FREEDOM, w podgrupie ze z³amaniami dalszej nasady koœci promieniowej odnotowano normalny przebieg gojenia z³amañ w obu grupach badanych (18). Powy sze dane sugeruj¹, mo liwoœæ bezpiecznego stosowania leku u pacjentów ze z³amaniami osteoporotycznymi, nawet, je eli denosumab podano w okresie z³amania. Wp³yw na zwiêkszenie ryzyka odk³adania blaszki mia d ycowej w aorcie zosta³ przeanalizowany na podstawie danych otrzymanych podczas badania FREEDOM. Zgodnie z prognozowaniem stwierdzono nieznaczne zwiêkszenie blaszki mia d ycowej w tej populacji w obserwacji trwaj¹cej 36 miesiêcy. Wynik ten jednak by³ identyczny zarówno w grupie przyjmuj¹cej denosumab jak i grupie placebo. Potwierdzono wiêc brak zwiêkszonego ryzyka sercowo naczyniowego w grupie pacjentów stosuj¹cych denosumab (19). 2 (28) 2012

32 CONCLUSIONS Postmenopausal osteoporosis is characterised by a reduction in bone tissue resistance through the weakening and atrophy of bone microarchitecture. This leads to the occurrence of low-energetic fractures, which suddenly worsen the patient s quality of life. The widely applied bisphosphonates reduce the bone tissue turnover by way of combining with bone tissue and inhibition of mature osteoclasts triggering the absorption process. This mechanism shows that it became essential to find a medication acting much earlier before the creation of osteoclasts. The discovery of RANK/RAKL/OPG pathway was a breakthrough in the understanding of the biology of the bone and its influence on the whole osteoclastogenesis and bone resorption as a consequence. The further stage consisted in translating the knowledge from researches into therapeutical possibilities and working out a medication, which would influence the RANK/RAKL/OPG pathway. Denosumab is fulfilling these characteristics. It is the only medication which prevents the combination of RANKL with the receptor RANK on osteoclasts inhibiting the creation, action and survival of the latter (8). Reducing the risk of fractures was comparable with zoledronic acid (a routinely applied intravenous drug), and significantly better results were obtained in comparison to oral medicines. (20, 21) Lowering the risk of extra-vertebral fractures was comparable to the one described after administering alendronate, rizendroniate and zoledronic acid (20, 21) An important aspect worth paying attention to is patient s adaptation to requirements linked with the necessity of osteoporosis treatment. Anti-resorption oral medicines are taken by most patients on a not regular basis. This is linked with the presence of side effects and the necessity of bearing in mind about the date of taking the drug. Statistically, about 50% of patients stop the treatment with bisphosphonians during the first year of treatment (22). The treatment by means of a medication administered one in 6 months in subcutaneous injection seems to be a beneficial solution. In clinical examinations, we observed high increases in the bone mineral density - in the lumbar part of the spine it increased by 9% and in the whole hip by 6% after 36 months of treatment with denosumab, whereas by 13% in the lumbar part of the spine and by 7% in the whole hip after 5 years of follow-up. (13) Clinical examinations carried out separately showed that the growth of mineral density was significantly higher in the group taking denosumab in comparison to patients treated with alendronian. Patients who were taking alendronian earlier and who changed the treatment to denosumab obtained a considerably higher bone mass growth in comparison to those taking still alendronian. (15). The chief asset of treatment by means of denosumab is a significant reduction of the risk of fractures within the whole skeleton, both in the reduction of vertebrae fractures and extravertebrae fractures as well as fractures in the close epiphysis of the femur. (13) T. BLICHARSKI, M. JAB OÑSKI WNIOSKI Osteoporoza pomenopauzalna charakteryzuje siê zmniejszeniem wytrzyma³oœci tkanki kostnej poprzez os³abienie i zanik mikroarchitektury koœci. Prowadzi to w nieodleg³ym czasie do wystêpowania z³amañ niskoenergetycznych, które niespodziewanie pogarszaj¹ jakoœæ ycia pacjentki. Powszechnie stosowane bisfosfoniany zmniejszaj¹ obrót tkanki kostnej poprzez ³¹czenie siê z tkank¹ kostn¹ i hamowanie dojrza³ych osteoklastów rozpoczynaj¹cych proces resorpcji. Mechanizm ten pokazuje, e niezbêdne sta³o siê szukanie leku dzia³aj¹cego znacznie wczeœniej przed wytworzeniem siê osteoklastów. Odkrycie œcie ki RANK/RAKL/OPG by³o prze³omowym momentem w poznaniu biologii koœci i wp³ywu na ca³¹ osteoklastogenezê oraz w konsekwencji resorpcjê koœci. Dalszym etapem by³o prze³o enie wiedzy z badañ na mo liwoœci terapeutyczne i opracowanie leku, który wp³ywa³by na œcie kê RANK/RAKL/OPG. Takie cechy spe³nia denosumab, który jako jedyny zapobiega ³¹czeniu siê RANKL z receptorem RANK na osteoklastach hamuj¹c tworzenie, dzia³anie i przetrwanie tych ostatnich (8). Zmniejszenie ryzyka z³amañ by³o porównywalne z kwasem zolendronowym (rutynowo stosowanym lekiem do ylnym, a znacznie lepsze wyniki uzyskano w porównaniu z lekami doustnymi. (20, 21). Zmniejszenie ryzyka z³amañ pozakrêgowych by³o porównywalne do opisywanego po zastosowaniu alendronianu, rizendronianu i kwasu zolendronowego (20, 21) Wa nym aspektem wymagaj¹cym uwagi jest zaanga- owanie pacjenta siê do wymagañ, jakie niesie za sob¹ koniecznoœæ leczenia osteoporozy. Doustne leki antyresorpcyjne s¹ stosowane przez wiêkszoœæ pacjentów nieregularnie. Zwi¹zane jest to z obecnoœci¹ dzia³añ niepo- ¹danych i koniecznoœci¹ pamiêtania o terminach przyjmowania leku. Statystycznie oko³o 50% pacjentów przerywa leczenie bisfosfonianami podczas pierwszego roku leczenia (22). Leczenie lekiem podawanym raz na 6 miesiêcy w iniekcji podskórnej wydaje siê korzystnym rozwi¹zaniem. W badaniach klinicznych obserwowano wysokie wzrosty gêstoœci mineralnej koœci siêgaj¹ce w czêœci lêdÿwiowej krêgos³upa wzros³a o 9% a w ca³ym biodrze o 6%.po 36 miesiêcznego leczenia denosumabem, zaœ o 13% w odcinku lêdÿwiowym krêgos³upa i o 7% w ca- ³ym biodrze po 5 latach obserwacji. (13) Oddzielnie prowadzone badania kliniczne wykaza³y, e przyrost gêstoœci mineralnej by³ znacznie wiêkszy w grupie stosuj¹cej denosumab w porównaniu z pacjentami leczonymi alendronianem. Pacjentki wczeœniej stosuj¹ce alendronian, które zmieni³y leczenie na denosumab uzyska³y znacznie wiêkszy przyrost masy kostnej w porównaniu ze stosuj¹cymi nadal alendronian. (15). G³ównym atutem leczenia denosumabem jest istotne zmniejszenie ryzyka z³amañ w obrêbie ca³ego szkieletu, zarówno w redukcji z³amañ krêgów i z³amañ pozakrêgowych jak równie z³amañ bli szej nasady koœci udowej.(13) THE JOURNAL OF ORTHOPAEDICS TRAUMA SURGERY AND RELATED RESEARCH

Denosumab inhibitor of a key mediator in osteoclast formation a new data 33 The data obtained so far show that denosumab is an effective and safe medication which may be applied both in prophylaxis as in the treatment of osteoporosis. No unadvantageous influence on fracture healing, even in case of administering the drug in the area of temporal fractures, was reported. The application of therapy consisting in administering medicines in subcutaneous injections every 6 months creates good conditions for an effective treatment. The administered dose is absorbed in total, thanks to which we eliminate the possibility of food influence or the influence of other medicines. One in halfa-year dosage is not burdensome and the way of administering eliminates part of side effects characteristic for medicines taken orally or intravenously. Dotychczas uzyskane dane pokazuj¹, e denosumab jest skutecznym i bezpiecznym lekiem, który mo e byæ stosowany zarówno w profilaktyce jak i w leczeniu osteoporozy. Nie notowano niekorzystnego wp³ywu na gojenie z³amañ, nawet w przypadku podania leku w okolicach czasowych z³amania. Zastosowanie terapii polegaj¹cej na podawaniu leku w iniekcjach podskórnych raz na 6 miesiêcy stwarza dobre warunki do skutecznego leczenia. Podana dawka jest wch³aniana w ca³oœci, dziêki czemu eliminujemy mo liwoœæ wp³ywu pokarmu lub innych leków. Dawkowanie raz na pó³ roku jest nieuci¹ - liwe a sposób podania eliminuje czêœæ zdarzeñ niepo ¹danych charakterystycznych dla leków podawanych doustnie lub do ylnie. References/Piśmiennictwo: 1. Badurski J.E. i wsp.: Stanowisko Rady Naukowej Polskiej Fundacji Osteoporozy wobec diagnostyki i leczenia osteoporozy. Post Osteoartrologii 2002; 13:9-10. 2. NIH Consensus Development Panel On Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy: Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. JAMA 2001; 285:785-795. 3. Lindsay R. i wsp.:risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001; 285:320-323. 4. Bischoff-Ferrari H.A, Willett W.C., Wong J.B. i wsp.: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 2257. 5. Anderson D.M., Maraskovsky E., Billingsley W.L. i wsp.: A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function. Nature 1997; 390: 175. 6. Kong YY., Yoshida H., Sarosi I. i wsp.: OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymphnode organogenesis. Nature 1999; 397: 315. 7. Lacey D.L., Timms E., Tan H.L. i wsp.: Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165. 8. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L.: Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423, 337. 9. Collin-Osdoby P: Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANKL and osteoprotegerin. Circ Res 2004;95(11): 1046-10-57. 10. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. i wsp.: Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89: 309,. 11. Bekker P.J., Holloway D.L., Rasmussen A.S. i wsp.: A singledose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19: 1059. 12. Cummings S.R, i wsp.: Phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis: results from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res 2008;23 (Suppl.): 80. 13. Papapoulos S. i wsp.: Five-year results of denosumab trial, Osteoporos Intl 2011; (suppl 1) 14. Lewiecki E.M. I wsp.: Two year treatment with denosumab (AMG162) in randomized Phase 2 study of postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res 2007;22(12): 1832-1841. 15. Brown J.P., Prince R.L., Deal C., i wsp.: Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009; 24: 153. 16. Miller P.: Denosumab: Anti-RANKL antibody. Curr Ost Rep 2009; 7: 18. 17. Adami S, i wsp.: FREDOM Trial: Denosumab is not associated with fracture healing complications in postmenopausal women with osteoporosis. ECCEO, Valencia, Spain 2011; March 23-26. 18. Adami S, i wsp.: Effect of denosumab on fracture healing in postmenopausal women with osteoporosis: results from the FRE- EDOM trial. ECTS 2010, Glasgow, UK 19. Kiel D.P. I wsp.: Effect of denosumab on 3-year progression of aortic calciffication in postmenopausal women with osteoporosis at high risk cardiovascular events. ECTS, Glasgow, Scotland 2010, June 26-30. 20. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B., i wsp.: Randomised trial of effect of allendronate on risk fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348: 1535. 21. Wells G., Cranney A., Peterson J. i wsp.: Risendronate for theprimary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008; 23: 4523. 22. Siris E.S., Harris S.T., Rosen C.J. i wsp.: Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006; 81: 1013. 2 (28) 2012