RANDOMIZOWANE, PODWÓJNIE ŚLEPE BADANIE RISPERIDONU I OLANZAPINY W LECZENIU SCHIZOFRENII

RANDOMIZOWANE, PODWÓJNIE ŚLEPE BADANIE RISPERIDONU I OLANZAPINY W LECZENIU SCHIZOFRENII LUB PSYCHOZY SCHIZOAFEKTYWNEJ Robert R. Conley, M.D, Ramy Mahmoud, M.D., M.P.H. Cel Bezpieczeństwo i efektywność risperidonu i olanzapiny porównano w podwójnie ślepej próbie. Stosowano dawki powszechnie akceptowane w praktyce klinicznej. Metodologia Przypadki (n=377), które spełniały kryteria diagnostyczne zgodne z DSM-IV dla schizofrenii lub psychozy schizoafektywnej, były losowo przydzielone do grupy otrzymującej 2 6 mg/d. risperidonu (średnia dawka modalna=4,8 mg/d.) lub 5 20 mg/d. olanzapiny (średnia dawka modalna=12,4 mg/d.), przez okres 8 tygodni. Wyniki W punkcie wyjściowym obie badane grupy były podobne, poza tym, że osoby w grupie olanzapiny były nieco młodsze niż w grupie risperidonu. Siedemdziesiąt pięć procent uczestników ukończyło próbę, bez różnicy w proporcji liczby osób, które wypadły z próby. Obserwowano również podobne proporcje w występowaniu objawów pozapiramidowych (odpowiednio 24% i 20%). Nasilenie objawów pozapiramidowych było niewielkie w obu grupach, bez różnic pomiędzy grupami. Ogólne wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych i pięciu składników Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych były lepsze w obu grupach, zarówno w 8 tygodniu próby (przypadki, które ukończyły całe badanie), jak i w punkcie końcowym próby (wszystkie przypadki, łącznie z tymi, które wypadły przed końcem badania). Stwierdzono różnicę w efektywności leczenia pomiędzy grupami. Porównanie poszczególnych składników nie wykazało w punkcie końcowym istotnych różnic; jednak w 8 tygodniu poprawa mierzona skalą Objawów Pozytywnych i Negatywnych dla czynników dotyczących objawów pozytywnych i lęku/depresji była większa w grupie risperidonu niż olanzapiny. Wzrost wagi ciała ³ 7% był widoczny wśród 27% przypadków przyjmujących olanzapinę i 12% risperidon. Wnioski W obu leczonych grupach obserwowano dobrą tolerancję i skuteczność. Częstość i nasilenie objawów pozapiramidowych były podobne w obu grupach. Wśród przypadków, które ukończyły próbę obserwowano znaczniejszą redukcję nasilenia pozytywnych i afektywnych objawów w grupie leczonej risperidonem niż olanzapiną. W żadnym z mierzonych parametrów nie wykazano wyższości olanzapiny. Większy przyrost wagi ciała był związany z leczeniem olanzapiną niż z risperidonem. (Am J Psychiatry 2001; 158: 765-774) Am J Psychiatry 158:5, May 2001

Już we wcześniejszych pracach wykazywano dobrą tolerancję i efektywność Risperidonu i Olanzapiny w leczeniu zaburzeń psychotycznych [1 6]. W USA prawie połowę ostatnio zapisywanych leków antypsychotycznych stanowią te dwa środki. Przeprowadzone duże, oddzielne badania, w celu uzyskania zgody na wprowadzenie tych leków, porównywały je z haloperidolem. Wyniki tych badań wskazywały na wyższą skuteczność obu leków nad haloperidolem w redukowaniu objawów negatywnych i wyższość risperidonu w redukowaniu objawów pozytywnych w schizofrenii [3, 5]. Ogólnie, leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji wykazały wyraźne korzyści w postaci mniejszych objawów ubocznych, szczególnie poneuroleptycznym parkinsonizmie, akatyzji i późnych dyskinezach. Donoszono również o korzyściach wynikających z łagodzenia nawracających objawów, objawów negatywnych, depresji, zmniejszenia tendencji samobójczych; jednak pozostało jeszcze wiele do zrobienia, w celu uzyskania danych o specyficznych profilach działania obu leków [6]. Prowadzone są badania porównawcze (typu head-to-head ramię w ramię ), które mają ustalić dokładne profile dotyczące bezpieczeństwa stosowania i efektywności obu leków. Risperidon i olanzapina były porównane w dwóch badaniach prospektywnych. Tran i wsp. [7] oceniali risperidon (4 12 mg/d.; średnia dawka modalna=7,2 mg/d.) i olanzapinę (10 20 mg/d.; średnia dawka modalna =17,2 mg/dz.), w podwójnie ślepej trwającej 28 tygodni próbie wśród 339 hospitalizowanych pacjentów ze schizofrenią zaburzeniami schizofrenopodobnymi i schizoafektywnymi. Oba neuroleptyki istotnie zmniejszyły pozytywne i negatywne objawy schizofrenii, bez istotnych różnic pomiędzy grupami, poza jednym z wielu parametrów oceny objawów negatywnych gdzie olanzapina była skuteczniejsza od risperidonu. Więcej osób przyjmujących olanzapinę niż risperidon wykazało dobrą odpowiedź na kurację (definiowaną jako >40% redukcję punktów w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych), oraz zgłaszało mniej objawów ubocznych. Badanie Trana i wsp. było krytykowane z powodu wielu statystycznych i metodologicznych błędów, takich jak użycie jednostronnych testów statystycznych do oceny różnic pomiędzy kuracjami, braku korekcji różnic w wyjściowej punktacji, użycie istotnie wyższych dawek risperidonu niż zwykle stosowanych w praktyce klinicznej itp. [8 10]. W otwartym badaniu Ho i wsp. [11] 42 osoby z ostrą fazą schizofrenii rozpoznanej zgodnie z kryteriami diagnostycznymi DSM-IV, dostawało przez kilka tygodni risperidon (n=21) lub olanzapinę (n=21), a następnie przez 6 kolejnych miesięcy. Po około 4 tygodniach zanotowano poprawę dotyczącą objawów negatywnych, psychotycznych i dezorganizacji zarówno przy risperidonie jak i olanzapinie. Jedyna różnica pomiędzy obu lekami dotyczyła wyższej punktacji w Skali Akatyzji Barnesa w grupie risperidonu. Dalsza poprawa, dotycząca poszczególnych objawów i jakości życia była stwierdzona w obu grupach w 6 miesiącu (po 13 osób w każdej grupie). Jedyna istotna różnica pomiędzy grupami dotyczyła większej poprawy dotyczącej objawów psychotycznych w grupie risperidonu. Autorzy obecnej pracy przedstawiają wyniki podwójnie ślepej losowej próby, porównującej bezpieczeństwo i efektywność stosowania risperidonu i olanzapiny w zwykłych dawkach klinicznych u 377 osób ze schizofrenią lub psychozą schizoafektywną, rozpoznanymi zgodnie z kryteriami diagnostycznymi DSM-IV. METODY Projekt Próba była wieloośrodkowym, losowym, podwójnie ślepym, dotyczącym analogicznych grup porównaniem risperidonu i olanzapiny, które przeprowadzono w 41 ośrodkach w USA. Dwa ośrodki (30 osób) były wykluczone z analizy z powodu niezgodności z protokołem badania. Jakość danych z pozostałych 39 ośrodków była zweryfikowana podczas audytu wszystkich 377 aktów dokumentacji, wykonanego po zakończeniu badania. Po dokładnym zapoznaniu osób uczestniczących z zasadami badania, odebrano ich pisemne zgody na udział. W czasie tygodnia poprzedzającego przydzielenie do jednej z grup lekowych odstawiono stopniowo wszystkie doustnie przyjmowane środki przeciwpsychotyczne i antycholinergiczne. Neuroleptyki w formie depot były odstawione przynajmniej na jeden cykl kuracji, przed kwalifikacją pacjenta do grupy badanej. Następnie, 377 uczestników przydzielono losowo do 2 grup, które miały przez okres 8 tygodni przyjmować risperidon (2 6mg/d.) lub olanzapinę (5 20 mg/d.). 2 Am J Psychiatry 158:5, May 2001

Kryteria zdatności Kryteria włączenia do badania: rozpoznanie schizofrenii lub psychozy schizoafektywnej zgodne z DSM-IV, w punkcie wyjściowym wynik w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych [12] 60 do 120 (obliczany przy użyciu punktacji 1 7), wiek 18 64 lat. W okresie skriningowym uczestnicy mogli być hospitalizowani całodobowo lub ambulatoryjnie 4 tygodnie. Wymagana była pisemna zgoda od uczestnika lub ustawowego opiekuna lub reprezentanta. Kryteria wykluczające: rozpoznanie zgodne z DSM-IV oś I inne niż schizofrenia lub psychoza schizoafektywna, rozpoznanie uzależnienia zgodne z DSM-IV w okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie, udokumentowana choroba centralnego układu nerwowego, współistnienie niedozwolonych leków (jak normotymiczne lub przeciwdepresyjne), w wywiadzie stosowanie klozapiny przez okres dłuższy niż 4 kolejne tygodnie, wywiad stwierdzający nadwrażliwość lub lekooporność na risperidon lub olanzapinę. Dawkowanie Obydwa leki były podawane raz dziennie zgodnie z następującymi zasadami: dni 1 2, 2 mg/d. risperidonu lub 10 mg/d. olanzapiny; dni 3 7, 2 4 mg/d. risperidonu lub 5 10 mg/d. olanzapiny; dni 8 14, 2 6 mg/d. risperidonu lub 5 15 mg/d. olanzapiny, dni 15 56, 2 6 mg/d. risperidonu lub 5 20 mg/d. olanzapiny. Ocena Uczestnicy badania byli oceniani raz na tydzień. W trakcie każdej wizyty badano obecność objawów pozapiramidowych. Nasilenie objawów pozapiramidowych było oceniane przy pomocy Skali Objawów Pozapiramidowych [13], a objawów psychopatologicznych Skalą Objawów Pozytywnych i Negatywnych podczas wizyty wyjściowej oraz wizyt w 2, 4, 6 i 8 tygodniu (lub przy wycofaniu przypadku). Ogólny wynik w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych oraz wyniki pięciu składników tej skali [3] były użyte do oceny zmian nasilenia objawów. Stopień ogólnego nasilenia choroby był oceniany przy pomocy skali nasilenia objawów Ogólnej Oceny Klinicznej (Clinical Global Impression CGI), a zmiany w nasileniu objawów skalą zmian Ogólnej Oceny Klinicznej. Poprawa kliniczna była definiowana jako ³ 20% redukcja w ogólnej punktacji Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych. Co tydzień oceniano objawy uboczne. Standardowe testy laboratoryjne wykonano przy randomizacji i w tygodniach 2, 4, 6 oraz 8 (lub przy wycofaniu przypadku). Parametry życiowe były mierzone w czasie skriningu oraz w 1, 2, 3, 4, 6 i 8 tygodniu. EKG wykonano przy randomizacji i w 8 tygodniu (lub przy wycofaniu przypadku). Uczestnicy badania wypełniali kwestionariusz samooceny w punkcie wyjściowym i po 8 tygodniach (lub przy wycofaniu przypadku), który dotyczył objawów potencjalnie związanych z wydzielaniem prolaktyny (zmiany menstruacyjne, objawy związane z piersiami i klatką piersiową oraz zaburzenia męskich funkcji seksualnych). Analiza statystyczna Wielkość badanej grupy określono biorąc pod uwagę różnice w spodziewanych, zgłaszanych spontanicznie przez pacjentów wskaźnikach częstości występowania objawów pozapiramidowych. W opracowywaniu wyników zastosowane dwustronne testy statystyczne przy 5% poziomie istotności. Główną analizę pomiarów tolerancji i efektywności przeprowadzono wśród wszystkich uczestników, którzy byli leczeni i przynajmniej raz oceniani, poza oceną wyjściową. Porównanie pomiędzy grupami przeprowadzono przy użyciu metody analizy kowariancji różnic między następującymi zmiennymi: badacz, wartości wyjściowe (Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych i Skala Objawów Pozapiramidowych) oraz wiek. Wielostronne porównanie efektywności oceniano przy użyciu pojedynczego testu wielozmiennego F porównującego w obu grupach testy Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (ogólny wynik Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych i wyniki pięciu czynników skali, w 8 tygodniu i na koniec badania) z następującymi zmiennymi: leczenie, badacz, wiek, wyniki wyjściowe. Różnice wewnątrz grup były następnie szacowane testem t Studenta dla zmiennych powiązanych. Wyniki po 8 tygodniach (analiza przypadku) i w punkcie końcowym (brakujące dane zastąpione ostatnią obserwacją) były podstawą oceny. Różnice w pomiarach były ustalane przy użyciu testu chi² Cochran-Mantel-Haenszel. Współczynnik korzyści do zmian niepożądanych, w wartościach testów Am J Psychiatry 158:5, May 2001 3

laboratoryjnych był liczony przy pomocy dzielenia punktów redukcji wyniku, z poziomu ponadnormalnego w punkcie wyjścia do normalnego wyniku, przez wzrost z poziomu normalnego wyniku w punkcie wyjściowym do wyniku ponadnormalnego. Wskaźnik ryzyka pomiędzy kuracjami był obliczany jak poprzednia wartość wskaźnika dla grupy risperidonu dzielona przez wartość dla grupy olanzapiny. Ponieważ największe nasycenie lekami, a więc i potencjalnie największa toksyczność wystąpiły wśród pacjentów, którzy pozostawali w badaniu przez 8 tygodni, prezentowane są wyniki 8-tygodniowe. Ogólnie, jak można było oczekiwać w krótszym okresie przyjmowania leków, końcowa analiza generowała wskaźniki bliższe do 1. Wyniki Charakterystykę uczestników badania zawarto w Tabeli 1. Większość stanowili mężczyźni (72,7%, n=274). Średni wiek badanej grupy wynosił 40,0 lat (SD=10,8), 86,2% (n=325) miało rozpoznaną schizofrenię (65,5% typu paranoidalnego, n=213), 79,0% (n=298) było prowadzonych w trybie ambulatoryjnym. Średni wynik wyjściowy w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych był 80,9 (SD=13,0). W wyjściowej charakterystyce dwóch badanych grup nie było istotnych różnic, oprócz młodszego wieku uczestników przyjmujących olanzapinę niż risperidon. Rozmieszczenie uczestników W obu grupach zaobserwowano podobne proporcje uczestników, którzy ukończyli badanie (71,8% [n=135] w grupie risperidonu i 77,2% [n=146] w grupie olanzapiny) (Cochan-Mantel-Haenszel c²=1,55, df=1, p=0,21 lub przerwali z powodu objawów niepożądanych (11,7% [n=22] i 9,0% [n=17]) (Cochran-Mantel-Haenszel c²=0,82, df=1, p=0,37). Średni czas kuracji wynosił 45,8 dni (SD=18,8) w grupie risperidonu i 48,9 dni (SD=16,5) w grupie olanzapiny. Dawki leków Podczas badania średnia dawka modalna przyjmowana przez uczestników wynosiła 4,8 mg/d. (SD=4,6) risperidonu i 12,4 mg/d. (SD=4,6) olanzapiny. W punkcie końcowy badania średnia dawka wynosiła 4,7mg/d. (SD=1,4) risperidonu i 13,1 mg/d. (SD=5,1) olanzapiny; końcowa mediana dawek wynosiła odpowiednio Tabela 1. Charakterystyka uczestników losowej, podwójnie ślepej próby porównującej bezpieczeństwo i efektywność risperidonu i olanzapiny Uczestnicy leczeni Uczestnicy leczeni Charakterystyka risperidonem olanzapiną Analiza a (n=188) (n=189) n % n % Cochran Mantel Haenszel c² df p Płeć Mężczyźni 136 (72,3%) 138 (73,0%) Kobiety 52 (27,7%) 51 (27,0%) 0,04 1 0,84 Rozpoznanie Schizofrenia 164 (87,2%) 161 (85,2%) Psychoza schizoafektywna 24 (12,8%) 28 (14,8%) 0,58 1 0,45 Tryb hospitalizacji Ambulatoryjny 150 (79,8%) 148 (78,3%) Całodobowy 38 (20,2%) 41 (21,7%) 0,16 1 0,69 Wcześniejsze leczenie Neuroleptyki drugiej generacji 90 (47,9%) 96 (50,8%) 0,26 1 0,26 Neuroleptyki depot 30 (16,0%) 26 (13,8%) 0,85 1 0,36 średni SD średnie SD F b df p Wiek (lata) 41,0 11,0 38,9 10,5 4,26 1,344 0,04 Waga 0,13 1,329 0,72 Funty 184,5 44,9 182,3 43,3 Kilogramy 83,7 20,4 82,7 19,6 Liczba wcześniejszych hospitalizacji 6,4 10,6 6,2 12,0 0,01 1,331 0,92 psychiatrycznych Czas trwania choroby (lata) 16,5 10,5 15,4 10,6 0,90 1,338 0,34 Ogólny wynik w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych w punkcie wyjściowym 80,7 12,5 81,2 13,5 0,03 1,334 0,85 a Analiza pod kątem zmiennej badacz. b Różnice między zmiennymi: wiekiem, wagą, przeszłymi hospitalizacjami psychiatrycznymi, czasem trwania choroby, a leczeniem, badaczem, wiekiem i kwadratem wieku badano metodą analizy kowariancji. 4 Am J Psychiatry 158:5, May 2001

4 mg/d. oraz 10 mg/d. Rozkład dziennej dawki modalnej wyglądał następująco: 2 mg risperidonu przyjmowało 6,9% uczestników (n=13), 4 mg przyjmowało 47,3% (n=89), 6mg przyjmowało 45,7% (n=86); 5 mg olanzapiny przyjmowało 10,1% uczestników (n=19), 10 mg przyjmowało 51,3% (n=97), 15mg przyjmowało 18,5% (n=35), 20 mg przyjmowało 21,1% (n=38). Objawy pozapiramidowe Objawy pozapiramidowe (takie jak hyperkineza, zespół pozapiramidowy, hypokineza, drżenie, dyskineza, ataksja i dystonia) stwierdzono wśród 23,9% uczestników przyjmujących risperidon (n=45) i 20,1% przyjmujących olanzapinę (n=38) (Cochran-Mantel-Haenszel c²=0,59, df=1, p=0,44). Nasilenie objawów pozapiramidowych (ogólny wynik w Skali Oceny Objawów Pozapiramidowych) było istotnie zmniejszone od punktu wyjściowego do 8 tygodnia i do punktu końcowego badania w obydwu grupach lekowych, bez istotnych różnic pomiędzy grupami (Tabela 2). W trakcie badania leki przeciwparkinsonowe przyjmowało 32,4% uczestników z grupy risperidonu (n=61) i 28,0% z grupy olanzapiny (n=53) (Cochran-Mantel-Haenszel c²=1,30, df=1, p=0,26). Skuteczność W obu grupach stwierdzono istotną poprawę od punktu wyjścia do 8 tygodnia i do punktu końcowego badania, w ogólnej punktacji Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych oraz każdego z pięciu składników Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (p<0,001) (Tabela 3). We wszystkich mierzonych wartościach Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych obniżenie punktacji było istotne w 2 tygodniu kuracji i następnie przez całe badanie (p<0,01) (Wykres 1). Istotne były potencjalne, ogól- Tabela 2. Wyniki w Skali Oceny Objawów Pozapiramidowych w punkcie wyjściowym i zmiany wyników w 8 tygodniu i w punkcie końcowym kuracji risperidonem lub olanzapiną Pomiar Uczestnicy leczeni Uczestnicy leczeni Estymata Risperidonem a Olanzapiną b wpływu Analiza Metoda Metoda zmiennej najmniej- najmniej- (Glass s D) szych szych Średnia c SD kwadratów c SE Średnia c SD kwadratów c SE F d df p Wynik ogólny Punkt wyjściowy 5,6 6,3 5,6 0,5 5,3 6,6 5,3 0,5 0,02 1,341 0,88 Zmiana w 8 tygodniu 1,3** 4,6 1,2** 0,3 1,6*** 4,1 1,4*** 0,3 0,14 1,241 0,71 0,07 Zmiana w punkcie końcowym 1,0** 4,4 0,9** 0,3 1,3*** 4,2 1,2*** 0,3 0,46 1,322 0,50 0,06 Kwestionariusze Punkt wyjściowy 2,2 3,2 2,2 0,2 2,1 3,1 2,1 0,2 0,20 1,341 0,65 Zmiana w 8 tygodniu 0,6** 2,4 0,5** 0,2 0,5** 2,4 0,5** 0,2 0,10 1,241 0,75 0,01 Zmiana w punkcie końcowym 0,3 2,9 0,3 0,2 0,6** 2,5 0,5** 0,2 0,37 1,322 0,54 0,08 Wynik ogólny w punktach dotyczących Parkinsonizmu Punkt wyjściowy 3,7 3,9 3,7 0,3 3,5 4,0 3,5 0,3 0,01 1,341 0,91 Zmiana w 8 tygodniu 0,8** 3,4 0,8** 0,2 1,0*** 3,3 0,8*** 0,2 0,01 1,241 0,92 0,04 Zmiana w punkcie końcowym 0,6* 3,3 0,5* 0,2 0,9*** 3,2 0,7*** 0,2 0,60 1,322 0,44 0,07 Wynik akatyzji Punkt wyjściowy 0,4 0,9 0,4 0,1 0,4 0,9 0,4 0,1 0,07 1,341 0,78 Zmiana w 8 tygodniu 0,2* 1,0 0,2* 0,1 0,2* 0,8 0,2* 0,1 0,04 1,241 0,85 0,01 Zmiana w punkcie końcowym 0,1 1,0 0,1 0,1 0,2** 0,8 0,1** 0,1 0,51 1,322 0,47 0,05 Wynik ogólny w punktach dotyczących dyskinezji Punkt wyjściowy 1,7 3,3 1,7 0,2 1,7 3,9 1,7 0,3 0,24 1,341 0,62 Zmiana w 8 tygodniu 0,4 2,4 0,5 0,2 0,5** 2,2 0,5** 0,2 0,10 1,241 0,76 0,07 Zmiana w punkcie końcowym 0,4* 2,3 0,4* 0,2 0,4* 2,4 0,4* 0,2 <0,01 1,322 0,97 0,01 a N=187 w punkcie wyjściowym, 133 w 8 tygodniu, 179 w punkcie końcowym. b N=189 w punkcie wyjściowym, 145 w 8 tygodniu, 180 w punkcie końcowym. c Gwiazdki oznaczają znamienne różnice pomiędzy kuracjami od punktu wyjściowego (test t Studenta dla zmiennych powiązanych) d Do sprawdzenia różnic pomiędzy kuracjami w punkcie wyjściowym wartości p są z analizy kowariancji (ANOVA) z leczeniem, badaczem, wiekiem, kwadratem wieku. Do sprawdzenia różnic pomiędzy kuracjami i zmian po 8 tygodniach i w punkcie końcowym, wartości p są z analizy kowariancji (ANOVA) z leczeniem, badaczem, wiekiem, kwadratem wieku. e Ocena w wypełnianym przez uczestników kwestionariuszu dotycząca parkinsonizmu, dystonii i dyskinezji. * p<0,05. ** p<0,01. ***p<0,001. Am J Psychiatry 158:5, May 2001 5

Wykres 1. Ogólna Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych i oceny składnikowe w tygodniach 2 8, pacjentów leczonych risperidonem lub olanzapiną ne różnice w skuteczności pomiędzy risperidonem i olanzapiną (F=2,67, df=8,226 p<0,009). Porównanie różnic poszczególnych czynników w punkcie końcowym nie różniło istotnie obu kuracji (oparta na końcowej obserwacji analiza przewidująca liczbę wypadnięć ): chociaż, pomiędzy tymi, którzy ukończyli 8 tygodni badania stwierdzono istotnie większą poprawę dwóch czynników Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (objawy pozytywne i lęk/ depresja) wśród osób przyjmujących risperidon niż olanzapinę (p<0,05) (Tabela 3, Wykres 1). Nie było porównywanych czynników, w których uczestnicy przyjmujący olanzapinę ujawniali większą poprawę niż przyjmujący risperidon. Kliniczną poprawę, definiowaną jako ³20% redukcję ogólnej punktacji Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych stwierdzono u 50,7% osób przyjmujących risperidon (n=69) i 47,6% przyjmujących olanzapinę (n=68) w 8 tygodniu i odpowiednio 45,4% oraz 44,5% w punkcie końcowym badania (n=79 dla risperidonu; n=81 dla olanzapiny). (Nie dysponowano wynikami wszystkich pomiarów, wśród wszystkich pacjentów). Procentowa redukcja wyników pomiarów objawów pozytywnych w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych dla obu grup zawarta jest w Wykresie 2. Wyższa proporcja osób przyjmujących risperidon niż olanzapinę ujawniła 20 40% redukcję wyników pomiarów objawów pozytywnych w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych zarówno w 8 tygodniu jak i w punkcie końcowym badania, i te istotne różnice pomiędzy grupami wyrażały się 40% poziomem redukcji w 8 tygodniu (25,4% [n=34] 6 Am J Psychiatry 158:5, May 2001

dla risperidonu przeciw 16,0% [n=23] dla olanzapiny; natomiast w punkcie końcowym (24.0% [n=42] dla risperidonu przeciw 15,5% [n=28] dla olanzapiny, Cochran-Mantel-Haenszel c²=4,79, df=1, p<0,03). Niektórzy pacjenci ujawniali redukcję objawów na poziomie 50%. Osoby w obu grupach terapeutycznych wykazywały istotną poprawę w skali nasilenia objawów Ogólnej Oceny Klinicznej (CGI) (Tabela 4) oraz skali zmian CGI (Wykres 3), bez istotnych różnic pomiędzy grupami. W 8 tygodniu wśród 45,1% osób z grupy risperidonu (n=60) i 40,0% z grupy olanzapiny (n=58) oceniono dużą lub bardzo dużą poprawę. W punkcie końcowym badania odpowiednio 40,1% (n=71) oraz 35,9% (n=65) było ocenionych tak samo. Objawy niepożądane Dane dotyczące częstości występowania i nasilenia objawów pozapiramidowych są zawarte na początku Wyników. Poważne objawy niepożądane wystąpiły u 8,0% osób przyjmujących risperidon (n=15) i 11,6% przyjmujących olanzapinę (n=22) (Tabela 5). Najczęstszymi objawami niepożądanymi były: psychoza (osiem osób w każdej grupie), tendencje samobójcze (dwa Tabela 3. Wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych i wyniki poszczególnych składników skali, w punkcie wyjściowym i zmiany wyników w 8 tygodniu i w punkcie końcowym kuracji risperidonem i olanzapiną Pomiar Uczestnicy leczeni Uczestnicy leczeni Risperidonem b Olanzapiną c Metoda Metoda Analiza Wymiar efektu najmniej- najmniej- (Glass s D) szych szych Średnia SD kwadratów SE Średnia SD kwadratów SE F d df p Wynik ogólny w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych Punkt wyjściowy 80,7 12,5 80,5 0,9 81,2 13,5 80,7 0,9 0,03 1,334 0,85 Zmiana w 8 tygodniu e 16,0 16,6 16,8 1,3 15,4 16,8 14,5 1,2 1,93 1,237 0,17 0,03 Zmiana w punkcie e końcowym 13,0 18,3 12,8 1,2 13,7 17,7 12,9 1,2 <0,01 1,313 0,97 0,04 Wyniki w składnikach Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych Objawy pozytywne Punkt wyjściowy 24,4 5,8 24,4 0,4 23,7 6,0 23,7 0,4 1,44 1,334 0,23 Zmiana w 8 tygodniu e 5,6 6,4 5,7 0,5 4,8 6,4 4,4 0,5 3,99 1,237 0,05 0,14 Zmiana w punkcie e końcowym 4,8 6,8 4,6 0,4 4,3 6,3 4,1 0,4 0,49 1,313 0,48 0,07 Objawy negatywne Punkt wyjściowy 20,7 6,4 20,7 0,5 20,9 6,0 20,9 0,4 0,15 1,334 0,70 Zmiana w 8 tygodniu e 3,5 6,0 3,8 0,5 3,3 5,7 3,2 0,4 1,11 1,237 0,29 0,03 Zmiana w punkcie e końcowym 2,9 5,9 2,8 0,4 2,9 6,0 2,6 0,4 0,13 1,313 0,72 0,01 Dezorganizacja myślenia Punkt wyjściowy 17,8 5,2 17,8 0,4 18,1 5,2 18,1 0,4 0,10 1,334 0,75 Zmiana w 8 tygodniu e 2,9 4,6 3,0 0,3 3,5 4,7 3,4 0,3 0,70 1,237 0,40 0,12 Zmiana w punkcie e końcowym 2,2 4,8 2,2 0,3 3,0 5,0 2,9 0,3 1,84 1,313 0,18 0,16 Niekontrolowane wrogość/podniecenie Punkt wyjściowy 7,1 2,9 7,1 0,2 7,5 2,7 7,5 0,2 0,96 1,334 0,33 Zmiana w 8 tygodniu e 1,4 2,8 1,6 0,2 1,7 2,7 1,5 0,2 0,36 1,237 0,55 0,10 Zmiana w punkcie e końcowym 0,8 3,4 1,0 0,2 1,3 3,1 1,1 0,2 0,24 1,313 0,62 0,14 Lęk/depresja Punkt wyjściowy 10,6 3,4 10,6 0,3 10,9 3,4 10,9 0,3 0,60 1,334 0,44 Zmiana w 8 tygodniu e 2,5 3,6 2,8 0,3 2,2 3,4 1,9 0,2 5,67 1,237 0,02 0,09 Zmiana w punkcie e końcowym 2,3 3,7 2,2 0,2 2,3 3,5 2,1 0,2 0,29 1,313 0,59 < 0,01 a Istotne zmiany w punktacji ogólnej i składnikowej w 8 tygodniu i w punkcie końcowym (12 testów) (wielozmienne F=2,67, df=8, 226, p<0,009). b N=183 w punkcie wyjściowym, 134 w 8 tygodniu, 175 w punkcie końcowym. c N=186 w punkcie wyjściowym, 144 w 8 tygodniu, 181 w punkcie końcowym. d Do sprawdzenia różnic pomiędzy kuracjami w punkcie wyjściowym wartości p są z analizy kowariancji (ANOVA) z leczeniem, badaczem, wiekiem, kwadratem wieku. Do sprawdzenia różnic pomiędzy kuracjami i zmian po 8 tygodniach i w punkcie końcowym, wartości p są z analizy kowariancji (ANOVA) z leczeniem, badaczem, wiekiem, kwadratem wieku. e Wszystkie zmiany oceniane od punktu wyjściowego były istotne w obu grupach (p<0,01, test t Studenta dla zmiennych powiązanych). Am J Psychiatry 158:5, May 2001 7

Wykres 2. Odsetek pacjentów leczonych risperidonem i olanzapiną z 20% do 40% redukcją wyniku Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych w 8 tygodniu Wykres 3. Odsetek pacjentów leczonych risperidonem lub olanzapiną, u których stwierdzono dużą lub bardzo dużą poprawę w Klinicznej Skali Oceny Zmian w tygodniach 2 8 Tabela 4. Wyniki w Skali Ogólnej Oceny Klinicznej Nasilenia Objawów w punkcie wyjściowym, 8 tygodniu i punkcje końcowym kuracji risperidonem i olanzapiną Punkt wyjściowy Tydzień 8 Punkt końcowy Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni Risperidonem Olanzapiną Risperidonem Olanzapiną Risperidonem Olanzapiną (n=186) (n=189) (n=133) (n=145) (n=177) (n=181) Ocena n % n % n % n % n % n % Brak choroby/ bardzo łagodna/ 26 14,0 35 18,5 67 50,4 69 47,6 83 46,9 80 44,2 łagodna a Umiarkowana 142 76,3 136 72,0 62 46,6 75 51,7 86 48,6 95 52,5 Ciężka/bardzo ciężka 18 9,7 18 9,5 4 3,0 1 0,7 8 4,5 6 3,3 a W punkcie wyjściowym nie było pacjentów ocenianych jako brak choroby lub bardzo łagodna. w grupie risperidonu i pięć w grupie olanzapiny), pobudzenie (trzy osoby w każdej grupie), depresja (trzy osoby w każdej grupie), bezsenność (trzy osoby po risperidonie i dwie po olanzapinie). Dane o klinicznych objawach niepożądanych, które wystąpiły u ³10% uczestników w każdej grupie lekowej są zawarte w Tabeli 6. Najczęściej występującym objawem ubocznym była senność. Największa różnica pomiędzy grupami dotyczyła częstości występowania wysychania w ustach (11,2% w grupie risperidonu [n=21] i 22,2% w grupie olanzapiny [n=42]). W trakcie próby lorazepam i inne benzodiazepiny przyjmowało 49,5% osób na risperidonie (n=93) i 51,9% na olanzapinie (n=98) (Cochran-Mantel-Haenszel c²=0,05, df=1, p=0,82). Długość przyjmowania lorazepamu była podobna w obu grupach (dla risperidonu średnia=23,9 dni, SD=20,2, dla olanzapiny średnia=20,3 dni, SD=20,7 (F=0,32, df=1,83, p=0,57). Wzrost wagi Wzrost wagi i indeksu masy ciała były istotnie wyższe wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż risperidonem. W punkcie końcowym badania średni wzrost wagi wynosił 7,2 Ib (Ibfunt [1 kg=2,20 funta]) (SD=11,2) w grupie olanzapiny, przeciw 3,4 Ib (SD=7,8) w grupie risperidonu (F=14,26, df=1, 282, p<0,001), natomiast średni wzrost indeksu masy ciała wyniósł 1,1 kg/m² (SD=1,7) dla olanzapiny, przeciw 0,5 kg/m² (SD=1,2) dla risperidonu (F=15,72, df=1, 282, p<0,001). Wzrost wagi ciała ³7% występował u 27,3% osób przyjmu- 8 Am J Psychiatry 158:5, May 2001

Wykres 4. Zmiany wagi ciała w tygodniu 8, pacjentów leczonych risperidonem i olanzapiną porównywane z indeksem masy ciała, w punkcie wyjściowym Tabela 6. Łagodne objawy niepożądane zgłaszane przez 10% lub więcej pacjentów leczonych zarówno rispoleptem jak i olanzapiną. Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni risperidonem olanzapiną (N=188) (N=189) Łagodne objawy niepożądane N % N % Nadmierna senność 69 36,7 73 38,6 Bezsenność 45 23,9 35 18,5 Ból głowy 41 21,8 32 16,9 Pobudzenie 29 15,4 40 21,2 Wysychanie w ustach 21 11,2 42 22,2 Nieżyt nosa 30 16,0 21 16,4 Zawroty głowy 26 13,8 27 14,3 Lęk 20 10,6 23 12,2 Zaburzenia widzenia 12 6,4 19 10,1 Tabela 5. Poważne objawy niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych risperidonem (n=188) lub olanzapiną (n=189) Liczba pacjentów zgłaszających objawy Pacjenci Pacjenci leczeni leczeni risperidonem olanzapiną Poważne objawy niepożądane (n=15) (n=22) Psychoza 8 8 Tendencje samobójcze 2 5 Pobudzenie 3 3 Depresja 3 3 Bezsenność 3 2 Halucynacje 2 3 Nadużywanie leków 0 3 Objawy sercowo-naczyniowe (ogólnie) 0 3 Zaburzenia gastryczne 0 3 Inne poważne działania niepożądane a 14 21 Ogólna liczba poważnych działań niepożądanych 35 54 a Działania, które wystąpiły u więcej niż 3 pacjentów w poszczególnych grupach jących olanzapinę (n=44 ze 161) i 11,6% przyjmujących risperidon (n=18 ze 155) (Cochran- Mantel-Haenszel c²=13,47, df=1, p<0,001). Kiedy w punkcie wyjściowym uczestnicy byli klasyfikowani pod względem warstwy indeksu masy ciała, większy wzrost wagi stwierdzono w każdej z trzech warstw indeksu masy ciała w grupie olanzapiny niż risperidonu (Wykres 4). Wyniki badań laboratoryjnych Nieliczne objawy niepożądane były wyraźnie związane ze zmianami wartości testów laboratoryjnych surowicy: enzymów wątrobowych, prolaktyny lub lipidów. Wśród osób, u których odkryto korzystne lub niepożądane zmiany w wartościach testów laboratoryjnych, wskaźniki ryzyka zmian aminotransferaz wątrobowych i profilu lipidów były gorsze dla olanzapiny, natomiast zmiany prolaktyny gorsze dla risperidonu (Tabela 7). Doniesienia dotyczące objawów ubocznych potencjalnie związanych z prolaktyną były podobne w obu grupach terapeutycznych (Tabela 8). W zapisach EKG średnie zmiany w odstępie QTc od punktu wyjściowego do końca badania wyniosły w grupie risperidonu 1,3 msek (SD=25,7), a w grupie olanzapiny 1,2 msek (SD=20,2). Różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie (F=2,09, df=1, 287, p=0,15). Dyskusja Wybór leku przeciwpsychotycznego w celu kuracji osób ze schizofrenią lub psychozą schizoafektywną jest złożoną decyzją. Lekarz musi wziąć pod uwagę zarówno indywidualne cechy pacjenta jak i profil leku, na który składają się efektywność, bezpieczeństwo, tolerowalność i cena. W prezentowanym powyżej dużym, prospektywnym badaniu risperidonu i olanzapiny, stosowanych w odpowiednich dawkach klinicznych, wykazano, że w leczeniu schizofrenii i psychozy schizoafektywnej oba neuroleptyki są przeważnie bezpieczne i efektywne. W drugim tygodniu od rozpoczęcia kuracji stwierdzono istotne obniżenie na- Am J Psychiatry 158:5, May 2001 9

Tabela 7. Korzyści i niepożądane zmiany w wartościach testów laboratoryjnych u pacjentów leczonych risperidonem lub olanzapiną Pacjenci leczeni Pacjenci leczeni Analiza risperidonem olanzapiną Pacjenci Wskaźnik korzyści Wskaźnik korzyści Risperidon Mantelze zmianami a /zmiany niepożądane /zmiany niepożądane Olanzapina Haenszel w wartościach w wartościach b Wskaźnik ryzyka 95% Cl c 2 (df=1) p Test n % n testów b n testów g glutamylotransferaza 19 7,0 132 6,00 141 0,50 12,00 1,05 136,79 4,6 <0,04 aminotransferaza asparginowa 16 5,9 132 7,00 141 0,33 21,00 1,50 293,25 5,9 <0,02 aminotransferaza alaninowa 26 9,5 132 2,00 141 0,70 2,86 0,53 15,47 1,5 0,23 prolaktyna 79 32,1 119 0,11 127 2,86 0,04 0,01 0,13 33,7 0,001 cholesterol 59 21,9 131 1,64 138 0,35 4,70 1,57 14,13 7,9 0,005 trójglicerydy 54 20,1 131 2,57 138 0,45 5,71 1,76 18,51 8,8 0,003 a Odsetek pacjentów z wartościami powyżej normy w punkcie wyjściowym i normalnymi wartościami w 8 tygodniu, lub normalnymi wartościami w punkcie wyjściowym i powyżej normy w 8 tygodniu. b Korzystna zmiana=zmianie z wartości powyżej normy w punkcie wyjściowym do normalnych wartości w 8 tygodniu. Przeciwna zmiana=zmianie od wartości prawidłowych w punkcie wyjściowym do wartości powyżej normy w 8 tygodniu. Nie było pacjentów, którzy mieli zmiany poniżej normy w punkcie wyjściowym lub w 8 tygodniu. Tabela 8. Objawy potencjalnie związane z hyperprolaktynemią, zgłaszane w punkcie końcowym badania przez pacjentów obu płci, leczonych risperidonem lub olanzapiną Pacjenci leczeni risperidonem Pacjenci zgłaszający jakieś objawy Pacjenci leczeni olanzapiną Pacjenci zgłaszający jakieś objawy Analiza Płeć i objawy n n % n n % c²(df=1) p a Kobiety Objawy piersiowe 47 11 23,4 49 11 22,4 0,01 1,00 Zmiany menstruacyjne 46 11 23,9 45 9 20,0 0,20 0,80 Mężczyźni Objawy dotyczące klatki piersiowej 115 9 7,8 115 4 3,5 2,04 0,25 Zaburzenia seksualne 115 36 31,3 114 34 29,8 0,06 0,89 a Test dokładności Fishera silenia objawów schizofrenii i psychozy schizoafektywnej mierzone wynikami Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych, dalsza poprawa była widoczna przez całą 8-tygodniową próbę. Średnie modalne dawki risperidonu (4,8 mg/d.) i olanzapiny (12,4 mg/d.), które przyjmowali uczestnicy badania były podobne do zwykle stosowanych w praktyce klinicznej (4,5 mg/d. risperidonu i 12,7 mg/d. olanzapiny) (krajowe dane dotyczące dawkowania leków tylko w schizofrenii) [14]. We wcześniejszym porównawczym badaniu risperidonu i olanzapiny [7], dawki risperidonu (średnia modalna dawka=7,2 mg/d.) były o 60% wyższe od dawek rekomendowanych do stosowania w praktyce klinicznej. Do prawidłowej interpretacji badania istotne jest optymalne dawkowanie. Dodatkowo, zmniejszenie tolerowalności zbyt wysokiej dawki może również obniżyć efektywność leku, prawdopodobnie poprzez obniżenie optymalnego zakresu wysycenia receptora (D2), lub optymalnego modelu wiązania różnych receptorów (5-HT, D2, a 2) (15, 16). Przez cały okres badania nasilenie objawów pozapiramidowych było zmniejszone w obu grupach, bez istotnych różnic pomiędzy grupami. Obecność objawów pozapiramidowych może również ograniczać odpowiedź kliniczną. Biorąc pod uwagę efektywność działania wieloczynnikowa analiza wyników Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych wykazała istotne różnice pomiędzy grupami. Można je przypisać faktowi, że obniżenie nasilenia objawów dwóch czynników Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (objawy pozytywne i lęk/depresja) było wśród osób, które ukończyły 8-tygodniowe badanie, większe (p<0,05) po risperidonie niż po olanzapinie. Porównanie większości czynników Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych wykazało równą efektywność obu leków. Stwierdzenie faktu, że risperidon może być w porównaniu z olanzapiną bardziej skuteczny w łago- 10 Am J Psychiatry 158:5, May 2001

dzeniu objawów pozytywnych jest zgodne z wcześniej opublikowanymi wynikami otwartego badania porównawczego [11] i dużych, kontrolowanych badań [3, 4], w których risperidon, ale nie olanzapina był skuteczniejszy od haloperidolu, w łagodzeniu objawów pozytywnych. Interesującym odkryciem jest stwierdzenie w tej próbie potencjalnej wyższości risperidonu w łagodzeniu objawów zaburzeń nastroju, które jest prawdopodobnie związane z dużymi różnicami w powinowactwu obu leków do receptora a2. W celu potwierdzenia tego odkrycia potrzebne są dalsze badania. Niewielu uczestników doświadczyło poważnych objawów niepożądanych, natomiast najczęściej występującym objawem ubocznym była senność, zgłaszana przez więcej niż 30% osób. Większy przyrost wagi ciała stwierdzono w grupie olanzapiny (średni wzrost wagi około 1Ib (funt) na tydzień), niż w grupie risperidonu. Ponadto, jak wykazano na Wykresie 4, przyrost wagi po olanzapinie był niezależny od wyjściowego indeksu masy ciała; odwrotnie, po risperidonie przyrost wagi był przeważnie stwierdzany u osób z niskim indeksem masy ciała. Więcej niż 25% osób przyjmujących olanzapinę (12% po risperidonie) ujawniło przyrost wagi ³7%, czyli taki, który uważany jest za zdrowotny czynnik ryzyka [17]. Godnym uwagi jest fakt, że podczas 8-tygodniowego badania u niektórych pacjentów stwierdzono >20% wzrost wagi ciała (3% po olanzapinie i nikt po risperidonie). Istotne zdrowotne czynniki ryzyka są związane ze wzrostem wagi, czynnik wymagający bacznej uwagi w trakcie długotrwałej kuracji. Te czynniki ryzyka mogą dotyczyć choroby wieńcowej, udaru, zapalenia kości i stawów, raka płuc, prostaty i okrężnicy [17]. Mogą również wpływać niepomyślnie na samopoczucie pacjentów, ich podatność na współpracę w kuracji i koszty. Osser i wsp. [18] donosili o wzroście wagi ciała i poziomu trójglicerydów w osoczu po leczeniu olanzapiną. Wirshing i wsp. [19], Goldstein i wsp. [20], Gatta i wsp. [21] donosili o występowaniu cukrzycy i kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych olanzapiną. Luźniejszy związek może mieć wzrost innych czynników ryzyka występujących w tej populacji (np. palenie) [22]. Czynniki, które wpływają na tolerowalność, jak objawy pozapiramidowe lub transaminazy wątrobowe lub podwyższenie prolaktyny zwykle szybko ustępują po modyfikacji leczenia, ale wzrost wagi ciała może pozostać niemodyfikowalny nawet po przerwaniu leczenia. Istotny wzrost wagi po olanzapinie był raportowany już we wcześniejszych pracach [23, 24]. Wśród uczestników badania leczonych risperidonem stwierdzono podwyższone poziomy prolaktyny. Jednak wyniki kwestionariusza badającego objawy potencjalnie związane z prolaktyną wskazują na brak różnic pomiędzy dwoma kuracjami. Podobny brak związku pomiędzy poziomami prolaktyny i występowaniem zdarzeń niepożądanych potencjalnie związanych z prolaktyną wykazał wcześniej Klienberg i wsp. [25] w analizie wyników ponad 800 kobiet i mężczyzn leczonych risperidonem. Chociaż donoszono, że wywołane przez risperidon podwyższone poziomy prolaktyny powodują powstawanie objawów klinicznych [26 28], to w obecnym badaniu były one rzadkością. Nie można stwierdzić, że takie objawy występują rzadko, a jedynie, że ich związek z poziomami prolaktyny jest raczej wyjątkiem, a nie regułą. Wskaźnik korzyści terapeutyczny do zagrożenia zmianami niepożądanymi w wartościach testów laboratoryjnych (Tabela 7) wskazuje na potencjalnie wyższe ryzyko niepożądanych zmian poziomów enzymów wątrobowych i lipidów w osoczu pacjentów leczonych olanzapiną, ale podobnie do wartości laboratoryjnych dotyczących prolaktyny, interpretacja tych danych powinna być ostrożna z uwagi na niewielką liczbę osób, u których wystąpiły takie objawy i ogólnie niewielką liczbę zdarzeń niepożądanych mających związek z wartościami testów laboratoryjnych w tym badaniu. WNIOSKI W leczeniu pacjentów ze schizofrenią i psychozą schizoafektywną zarówno risperidon jak i olanzapina były ogólnie dobrze tolerowane i efektywne. Częstość występowania i nasilenie objawów pozapiramidowych były podobne w obu grupach lekowych. Wśród pacjentów leczonych risperidonem, którzy ukończyli 8-tygodniową próbę, wyniki dwóch składników-objawów pozytywnych i lęku/depresji Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych były lepsze niż wśród pacjentów leczonych olanzapiną. Leczenie olanzapiną wiązało się z istotnym wzrostem wagi ciała, który może stanowić znaczące zagrożenie zdrowotne. Am J Psychiatry 158:5, May 2001 11

Wyrazy uznania Innymi badaczami w tej wieloośrodkowej próbie byli: Robert W. Baker, M.D., Jackson, Miss.; Ileana Berman, M.D., Taunton, Mass.; Ronald Brenner, M.D., Far Rockaway, N.Y.; David Brown, M.D., Austin, Tex.; John S. Carman, M.D., Smyrna, Ga.; K.N. Roy Chengappa, M.D., Pittsburgh; Cal K. Cohn, M.D., Houston; John G. Csernansky, M.D., St. Louis; David G. Daniel, M.D., Falls Church, Va.; Michael DePriest, M.D., Salt Lake City; Louis Fabre, M.D., Houston; David Feifel, M.D., San Diego; James Ferguson, M.D., Salt Lake City; Michael Flaum, M.D., Iowa City, Iowa; John Gurkis, M.D., Pittsburgh; Evelyn Howanitz, M.D., East Orange, N.J.; Richard Josiassen, M.D., Norristown, Pa.; Philip Kanof, M.D., Tucson, Ariz.; Mary Ann Knesevich, M.D., Dallas; Alex Kopelowicz, M.D., Mission Hills, Calif.; John Lauriello, M.D., Albuquerque, N. Mex.; William Lawson, M.D., Indianapolis; Michael Lesem, M.D., Bellaire, Tex.; Douglas F. Levinson, M.D., Philadelphia; Jean-Pierre Lindenmayer, M.D., Wards Island, N.Y.; H.E. Logue, M. D., Birmingham, Ala.; Raymond C. Love, Pharm. D., Perry Point, Md.; Subramoniam Madhusoodanan, M.D., Far Rockaway, N.Y.; Theodore Manschreck, M.D., Fall River, Mass.: Joseph McEvoy, M. D., Butner, N.C.; Steven R. Marder, M.D., Los Angeles; Herbert Y. Meltzer, M.D., Nashville, Tenn.; Alan Mendelowitz, M.D., Glen Oaks, N.Y.; Hussam Mihtar, M. D., San Diego; Alexander Miller, M. D., San Antonio, Tex.; Raj Nakra, M. D., Chesterfield, Mo.; Jorg J. Pahl, M.D., Oklahoma City; Anand K. Pandurangi, M.D., Richmond, Va.; Michael Plopper, M.D., San Diego; John Prosser, M.D., Dallas; Narayana Reddy, M.D., Peoria, Ill.; P. Roy-Byrne, M.D., Seattle; Nina R. Schooler, Ph.D., Pittsburgh; S. Charles Schultz, M.D., Cleveland; Steven Strakowski, M.D., Cincinnati; Robert Stern, M.D., Bronx, N.Y.; Alan Swan, M.D., Houston; Steven Targum, M.D., Upland, Pa.; Dane Wingerson, M.D., Seattle; Donna A. Wirshing, M.D., Los Angeles. Badanie przeprowadzone zostało dzięki wsparciu Janssen Research Foundation. Piśmiennictwo 1. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW, Labelle A, Beauclair L, Arnott W: A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J. Clin Psychopharmacol 1993; 13:25 40. 2. Marder SR, Meibach RC: Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:825 835. 3. Marder SR, Davis JM, Chouinard G: The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry 1997; 58:538 546. 4. Beasley CM Jr, Tollefson GD, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S (Olanzapine HGAD Study Group): Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996; 14:111 123. 5. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RN, Graddeo KA, Thieme ME: Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997; 154:457 465. 6. Kane JM: Pharmacologic treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46:1396 1408. 7. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Anderson SW, Beasley C Jr, Tollefson GD: Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407 418. 8. Schooler NR: Comments on article by Tran and colleagues, Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders (letter). J Clin Psychopharmacol 1998; 18:174 176. 9. Gheuens J, Grebb JA: Comments on article by Tran and colleagues, Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders (letter). J Clin Psychopharmacol 1998; 18:176 179. 10. Kasper S, Kuefferle B: Comments on Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders by Tran and associates (letter). J Clin Psychopharmacol 1998; 18:353 356. 11. Ho BC, Miller D, Nopoulos P, Andreasen NC: A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60:658 663. 12. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13:261 276. 13. Chouinard G, Ross-Chouinard A, Annable L, Jones BD: Extrapyramidal Symptom Rating Scale (abstract). Can J Neurol Sci 1980; 7:233. 14. National Disease and Therapeutic Index. Plymouth Meeting, Penn., IMS America, June 1999. 15. Kapur S, Zipursky RB, Remington G: Clinical and theoretical implications of 5-HT 2 and D 2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:286 293. 16. Kasper S: Risperidone and olanzapine: optimal dosing for efficacy and tolerability in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13:253 262. 17. National Institutes of Health, National Lung, Heart and Blood Institute: Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The Evidence Report. NIH Publication 98 4083. Bethesda, Md, National Institutes of Health, 1998. 18. Osser DN, Najarian DM, Dufresne RL: Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels. J Clin Psychiatry 1999; 60:767 770. 19. Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC: Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998; 44:778 783. 20. Goldstein LE, Sporn J, Brown S, Kim H, Finkelstein J, Gaffey GK, Sachs G, Stern TA: New-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with olanzapine treatment. Psychosomatics 1999; 40:438 443. 21. Gatta B, Rigalleau V, Gin H: Diabetic ketoacidosis with olanzapine treatment. Diabetes Care 1999; 22:1002 1003. 22. Rosengren A, Wedel H, Wilhelmsen L: Body weight and weight gain during adult life in men in relation to coronary heart disease and mortality: a prospective population study. Eur Heart J 1999; 20: 269 277. 23. Beasley CM Jr: Safety of olanzapine. J Clin Psychiatry Monogr 1997; 15:19 21. 24. Gupta S, Droney T, Al-Samarrai S, Keller P, Frank B: Olanzapine-induced weight gain (letter). Ann Clin Psychiatry 1998; 10:39. 25. Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R, Van Baelen B, Brecher M: Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:57 61. 26. Dickson RA, Dalby JT, Williams R, Edwards AL: Risperidoneinduced prolactin elevations in premenopausal women with schizophrenia (letter). Am J Psychiatry 1995; 152:1102-1103. 27. Popli A, Gupta S, Rangwani SR: Risperidone-induced galactorrhea associated with prolactin elevation. Ann Clin Psychiatry 1998; 10:31-33. 28. Dickson RA, Glazer WM: Hyperprolactinemia and male sexual function (letter). J Clin Psychiatry 1999; 60:125. 12 Am J Psychiatry 158:5, May 2001