Zastosowanie monitoringu pyłkowego podczas swoistej immunoterapii alergenowej trzy lata obserwacji

PRACE ORYGINALNE Dorota Myszkowska 1 Marcin Stobiecki 1 Wojciech Dyga 1 Renata Majewska 2 Ewa Czarnobilska 1 Zastosowanie monitoringu pyłkowego podczas swoistej immunoterapii alergenowej trzy lata obserwacji A three year survey of the practical application of pollen monitoring in specific allergen immunotherapy 1 Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kierownik: Dr hab. Ewa Czarnobilska 2 Katedra Epidemiologii i Medycyny Zapobiegawczej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kierownik: Prof. dr hab. Beata Tobiasz-Adamczyk Dodatkowe słowa kluczowe: birch and grass pollen specific allergen immunotherapy pollen exposure predictive models Additional key words: pyłek brzozy i traw specyficzna immunoterapia alergenowi ekspozycja pyłkowa modele prognostyczne Adres do korespondencji: Dr Dorota Myszkowska Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum 31-531 Kraków, Śniadeckich 10 48 12 424 88 89, 48 12 423 11 22; e-mail: dorota.myszkowska@uj.edu.pl Immunoterapia alergenowa powinna być prowadzona według schematu leczenia w zależności od wrażliwości pacjenta, i w zależności od objawów wywołanych ekspozycją na alergeny sezonowe. Celem badań było sprawdzenie efektywności stosowania modeli wielomianowej regresji logistycznej prognozujących stężenie pyłku w trakcie sezonu pyłkowego na przebieg immunoterapii alergenowej u pacjentów odczulanych alergenami traw i brzozy. Badanie prowadzono w Krakowie, w latach 2011-2013. Walidację modeli przeprowadzono w oparciu w latach lat 2012 i 2013. Skuteczność poprawnych przewidywań wykazała nieznaczne różnice w zależności od zastosowanej serii badawczej, w przypadku pyłku brzozy stwierdzono zbliżoną skuteczność w obu latach, natomiast w przypadku pyłku traw, większą skuteczność odnotowano w 2012 roku. Pacjenci odczulani alergenami traw i brzozy wypełniali w trakcie sezonu objawów karty samoobserwacji. W latach 2011-2013 przeanalizowano odpowiednio: 14, 18 i 19 kart obserwacyjnych. Z powodu objawów alergii, dawka szczepionki została zredukowana w trakcie sezonu pyłkowego u 12 pacjentów w 2011, u 9 w 2012 i u 6 w 2013. W analizowanym czasie żadna wizyta nie została pominięta. W 2 przypadkach stwierdzono koincydencje szczepienia maksymalną dawką w trakcie nasilonej ekspozycji pyłkowej (2011 i 2012). W 2013 roku u 10/17 pacjentów dzięki zastosowanemu modelowi prognostycznemu uzyskano ominięcie okresu wysokiej ekspozycji bez redukcji dawki szczepionki alergenowej, w porównaniu do lat wcześniejszych w 2011 u 1 pacjenta i 2012 roku 8 pacjentów. Pacjenci stosowali leki antyhistaminowe w razie konieczności. Zastosowanie danych z monitoringu pyłkowego i satysfakcjonująca współpraca z pacjentem prowadzi do pełniejszej kontroli nad terminem przyjmowanych dawek szczepionki u pacjentów odczulanych w czasie sezonu pyłkowego. Specific allergen immunotherapy should be modified according to sensitivity of the patient and the time interval between injections and seasonal allergen exposition. The aim of the study was to check the effectiveness of the multinomial logistic regression models predicting the pollen concentration during the pollen season in the immunotherapy trial in patients treated with grass and birch allergens. The study was performed in Krakow in 2011-2013. Models were validated for 2012 and 2013. The effectiveness of the total correct predictions slightly differed depending on the time series, in case of birch pollen the similar percentage of correct predictions was found in both study year, while in case of grass pollen, the predictions were more correct in 2012. A group of patients treated with grass and birch allergens filled in the diary cards during the pollen season. After the 2011 season 14 diary cards were analysed, while 18 and 19, in 2012 and 2013, respectively. Because of manifested symptoms, the injection dose was reduced during the season in 12 patients in 2011, in 9 patients in 2012 and in 6 patients in 2013. No visits were delayed because of medical indications. In some cases patients got the injection in time of the high pollen occurrence (2 cases, in 2011 and 2012). In 2013 in 10/17 patients the high pollen exposure was avoided thanks the information from pollen monitoring, in opposite to 1 and 8 patients in 2011 and 2012, respectively. Patients used antihistaminic drugs on request. The regional pollen monitoring data and satisfied co-operation with patients makes the possibility of closer control of the injection doses administration during immunotherapy in the pollen season. Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 12 1027

Wstęp Swoista immunoterapia alergenowa (SIT, odczulanie) jest jedyną metodą przyczynowego leczenia alergii IgE-zależnej. Podawanie wzrastających dawek swoistego alergenu prowadzi do wzrostu jego tolerancji przez organizm. Odczulanie stosuje się w takich chorobach alergicznych, jak: alergiczny nieżyt nosa wywołany przez alergeny pyłku roślin, roztocza kurzu domowego, zarodniki grzybów, alergeny zwierzęce, astma atopowa oraz alergia na jady owadów błonkoskrzydłych [11]. Leczenie jest prowadzone głównie drogą podskórną, w warunkach ambulatoryjnych. Skuteczność leczenia zależy głównie od doboru szczepionki, sposobu przeprowadzania odczulania. Poza kryteriami czysto klinicznymi jednym z istotnych kryteriów kwalifikujących chorych do leczenia jest gotowość pacjenta do współpracy, natomiast jej brak jest głównym przeciwwskazaniem bezwzględnym [2]. Wspomniana współpraca pacjenta to między innymi stosowanie się do zaleceń lekarza prowadzącego, trzymanie się harmonogramu wizyt i stosowanie leczenia objawowego. Podczas immunoterapii wymagane jest monitorowanie objawów klinicznych, a w przypadku odczulania pacjentów z alergią pyłkową bardzo istotne jest równoczesne monitorowanie stężenia alergennego pyłku roślin, na który uczulony jest dany pacjent, zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (WAO) z 2007 roku [4]. Wytyczne Europejskiej Agencji Medycyny (EMA) z 2009 roku wskazują, że w przypadku alergii sezonowej należy koniecznie dokumentować ekspozycję alergenową i określić w protokole SIT minimalne stężenie alergennego pyłku konieczne do wywołania objawów alergicznych [9]. W zależności od schematu odczulania dawkowanie może być modyfikowane w odniesieniu do: reakcji pacjenta, okresu miedzy dawkami, ekspozycji alergenowej [1]. Fundamentalną zasadą jest, aby nie rozpoczynać odczulania podczas sezonu pyłkowego i nie podawać szczepionki przy nasilonych objawach (redukcja dawki, przesunięcie podania leku) i w okresie nasilonej ekspozycji. Wiedza na temat stężenia pyłku i pojawiania się sezonów pyłkowych jest ważna zarówno przed przystąpieniem do odczulania, jak i w trakcie jego trwania [20,21], a ocena skuteczności SIT powinna być także prowadzona w oparciu o analizę sezonów pyłkowych, co zapobiega nieprawidłowemu wnioskowaniu o skuteczności, czy nieskuteczności leczenia [21]. Jednak pomimo, że w wielu opracowaniach dotyczących immunoterapii podkreśla się konieczność wprowadzania monitoringu pyłkowego [18,20], to w literaturze fachowej trudno znaleźć wiele takich przykładów praktycznego zastosowania monitoringu [26]. Fakt braku uwzględniania ekspozycji pyłkowej może bowiem prowadzić do nieobiektywnej oceny skuteczności leczenia, jak to wykazano w przypadku leczenia objawowego [19]. W Poradni Alergologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, informacje o stężeniu pyłku roślin, oparte na pomiarach wolumetrycznych wykonywanych przez Krakowską Stację Monitoringu Aerobiologicznego, są wykorzystywane w codziennej praktyce klinicznej. Monitoring pyłkowy jest prowadzony w sposób ciągły od roku 1991, co stanowi długą serię pomiarową dającą podstawy do obiektywnej oceny dynamiki sezonów pyłkowych roślin alergennych [12,13,14]. Wykonanie modeli prognostycznych prezentowanych w pracy Myszkowskiej i Majewskiej [16] stanowi postęp w precyzyjnym stosowaniu monitoringu jako podstawy do obiektywnej oceny prowadzenia immunoterapii. Celem badań było sprawdzenie efektywności stosowania modeli wielomianowej regresji logistycznej prognozujących stężenie pyłku w trakcie sezonu pyłkowego podczas prowadzenia immunoterapii alergenowej u pacjentów odczulanych alergenami traw i brzozy. Metodyka Modele prognostyczne Na potrzeby niniejszego badania zastosowano modele matematyczne prognozujące prawdopodobieństwo pojawienia się określonego stężenia pyłku w stosunku do założonej kategorii stężenia w trakcie sezonu pyłkowego [22]. Metodykę opracowania i walidacji modeli logistycznej regresji wielomianowej przedstawiono szczegółowo w odrębnej publikacji [16]. Jako dane wejściowe do budowy modeli zastosowano dobowe stężenia pyłku brzozy i traw oznaczane metodą wolumetryczną (aparat VPPS 2000, Lanzoni, Włochy) w centrum Krakowa w okresie 1991-2011. W cytowanej publikacji przedstawiono ocenę skuteczności prognozowania modeli w roku 2012, natomiast na potrzeby niniejszej pracy oceniono skuteczność przewidywań w 2013 roku. Podczas całego sezonu pyłkowego prowadzono dobowe oznaczenia stężenia pyłku zgodnie z metodyką rekomendowaną przez European Aerobiology Society (EAS). Monitorowanie immunoterapii Badania prowadzono metodą prospektywną w latach 2011-2013 w grupie pacjentów odczulanych zgodnie z klasycznym schematem swoistej immunoterapii alergenowej alergenami pyłku roślin w Poradni Alergologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie od co najmniej 2 lat. Pacjenci wytypowani do udziału w badaniu wypełniali w sezonie pyłkowym karty obserwacji podając nasilenie (ang. score) objawów oceniano w skali 0-3, stosując podział na objawy ze strony nosa, spojówki oka, duszności, objawy skórne, a także stosowane leki objawowe. Dodatkowo uwzględniano zmiany miejsca pobytu pacjenta w trakcie sezonu pylenia. W grupie badawczej wyróżniono pacjentów odczulanych alergenami pyłku traw, traw i drzew (brzozy) oraz tylko pyłkiem brzozy. W 2011 wszyscy pacjenci z grupy objętej badaniem otrzymywali kolejne szczepionki według standardowego schematu odczulania, z zastosowaniem jedynie kalendarza pyłkowego jako źródła informacji o potencjalnej ekspozycji pyłkowej. W 2012 i 2013 roku zastosowano modele prognostyczne połączone z planowaniem wizyt polegającym na informacji telefonicznej lub za pośrednictwem poczty elektronicznej o terminie wizyty. Miało to na celu optymalizację odstępu między wizytami przy zachowaniu pełnej dawki szczepionki. Ocenę skutecz- Tabela I Parametry sezonu pyłkowego dla brzozy i traw dla Krakowa, w latach 2011-2013. Wytłuszczone zostały wartości, które znajdują się poza 95% przedziałem ufności, wyliczonym dla danych z wielolecia 1991-2010. (+) powyżej +95; (-) poniżej -95%. Długość sezonu to suma dni pomiędzy początkiem sezonu wyznaczonym metodą Σ15 a końcem sezonu wyznaczonym metodą 95% sumy rocznej pyłku dla brzozy i 90% sumy rocznej pyłku dla traw. *Seasonal Pollen Index stężenie pyłku w wyznaczonym sezonie. Pollen season parameters of birch and grasses in Krakow, in 2011-2013. The values of parameters out of 95% confidential interval calculated on the basis of pollen data in 1991-2010 are given in bold. (+) above +95; (-) below -95%. The seasons duration was calculated as the number of days between the season start calculated by the Σ15 method and the season end calculated by the 95% method of pollen annual total for birch and 98% of pollen annual total method for grasses. *Seasonal Pollen Index the pollen concentration in the defined pollen season. PARAMETRY SEZONU PYŁKOWEGO TAKSON Początek sezonu (kolejny dzień roku/data) Długość sezonu (dni) Stężenie maksymalne (kolejny dzień roku/data/stężenie PG/m 3 ) SPI* (PG/m 3 ) 2011 2012 2013 2011 2012 2013 2011 2012 2013 2011 2012 2013 BRZOZA 96/ 6.04 94(-)/ 3.04 100/ 10.04 39 41(+) 22(-) 309(-)/ 12.04 / 102 3280(+)/ 20.04/ 111 969/25.04/ 115 2114 14558 (+) 4742 TRAWY 124/ 4.05 132/ 11.05 129/ 9.05 120(+) 118(+) 124(+) 198(+)/ 6.06 / 157(-) 87/4.07/ 186 151/12.07/ 193 3039 1851 2736 1028 D. Myszkowska i wsp.

ności tego zoptymalizowanego schematu szczepień przeprowadzono w oparciu o analizę synchronizacji podania kolejnej dawki alergenu na tle stężenia uczulającego pyłku i w odniesieniu do objawów pacjenta. Grupą kontrolną dla pacjentów objętych badaniem w 2012 i 2013 roku byli pacjenci wypełniający karty w 2011 roku. Zbyt mała liczebność grup pacjentów wypełniających karty samoobserwacji była powodem, że w ramach grup badawczych w danym roku nie wyłoniono podgrup: odczulanych zoptymalizowanym schematem i standardowych. Wyniki Dynamika sezonów pyłkowych i skuteczność modeli prognostycznych Sezony pyłkowe brzozy i traw charakteryzowały się względną stabilnością i podobieństwem w latach objętych badaniem. Sezon pyłkowy brzozy, zaliczany do stabilnych wśród sezonów drzew, zaczynał się średnio na początku kwietnia, jedynie w 2012 roku początek sezonu odnotowano przed wartością średnią z wielolecia, sezon był dłuższy i znacznie intensywniejszy w porównaniu do sezonów z okresu 1991-2010 (Tabela I). W przypadku sezonu pyłkowego traw, zaobserwowano jedynie wydłużenie czasu trwania w stosunku do danych z wielolecia (Tabela I). Modele regresji logistycznej przewidywały największy procent poprawnych wartości stężenia w 2013 roku w kategorii najniższych stężeń dla obu analizowanych taksonów, a ogólny procent poprawnych przewidywań stwierdzono dla obu serii badawczych dla brzozy wynosił 71,0% w stosunku do 2012 roku (58,8% - dla serii 1991-2010; 76,0% dla serii 1998-2010). Natomiast skuteczność modeli dla pyłku traw w 2013 roku w stosunku do 2012 roku wykazała nieco niższą skuteczność (57,3% i 59,0% dla wskazanych serii w 2013 roku; 65,0% i 72,0% dla obu serii w 2012 roku) (Tabela II). Opis grupy pacjentów Wśród pacjentów w trakcie sezonu pyłkowego dominowały objawy ze strony nosa i oczu (u wszystkich pacjentów), natomiast objawy takie, jak duszność i objawy skórne występowały częściej u pacjentów odczulanych alergenami pyłku traw, niż alergenami pyłku traw i brzozy (Tabela III). Zależność ta występowała zarówno w 2012, jak i 2013 roku. Średni score objawów u pacjentów odczulanych alergenami traw był zbliżony we wszystkich trzech sezonach, a najwyższą wartość zanotowano w 2012 roku. W 2011 roku, 32 pacjentów wypełniało karty samoobserwacji, z czego 15 poddano ocenie; w 2012 roku 34 pacjentów otrzymało karty, w tym 18 zwrócono do ewaluacji, a w 2013 roku, z grupy 44 pacjentów deklarujących udział w ocenie, 19 dostarczyło wypełnione karty. Monitorowanie immunoterapii Wśród analizowanej grupy pacjentów wyróżniono cztery sytuacje: redukcji dawki w trakcie sezonu ze względu na nasilenie objawów, redukcji bez obserwowanego nasilenia objawów, braku redukcji dawki i podania jej w okresie nasilonej ekspozycji pyłkowej oraz braku redukcji i ominięcia wysokich stężeń pyłku dzięki zastosowaniu zoptymalizowanego schematu odczulania (Tabela IV). W latach 2012 i 2013, pacjenci zdecydowanie częściej unikali wysokiej ekspozycji pyłkowej, dzięki czemu nie stosowano redukcji dawki szczepionki, w porównaniu do roku kontrolnego (2011), podczas którego nie stosowano modelowania prognostycznego podczas sezonu (Tabela IV). W 2013 roku nie stwierdzono sytuacji, w której podana została dawka szczepionki w okresie wysokiej ekspozycji. W przypadku pacjentów obserwowanych w 2013 roku, odczulanych alergenami brzozy u prawie wszystkich pacjentów nie zredukowano dawki na podstawie danych o aktualnej i prognozowanej ekspozycji pyłkowej, czyli ominięty został prawie cały okres występowania pyłku brzozy, w trakcie którego omawiani pacjenci zgłaszali wzrost objawów klinicznych (Tabela IV). W przypadku osób odczulanych alergenami brzozy i traw, nie zaobserwowano wyraźnego wpływu stosowanego monitoringu na przebieg SIT. Ważną obserwacja było to, że analizując czterech pacjentów odczulanych alergenami traw w ciągu całego okresu (2011-2013), u trzech z nich stwierdzono zmianę sposobu leczenia z redukcją dawki z powodu nasilonych objawów w 2011 roku, na leczenie pełnymi dawkami dzięki ominięciu okresu wysokich stężeń w 2012 i 2013 roku. Jedynie u jednej osoby pomimo ominięcia ekspozycji w 2012 roku, w 2013 ponownie dawka została zredukowana. Przykłady zastosowania monitoringu podczas immunoterapii u wybranego pacjent odczulanego alergenami traw przez okres trzech lat przedstawiono na Rycinie 1, a u dwóch pacjentów odczulanych alergenami brzozy w 2013 roku na Rycinie 2. Dyskusja Pomiary stężenia pyłku roślin w powietrzu będących nośnikami alergenów są wykorzystywane w diagnostyce ANN, monitorowaniu leczenia objawowego i immunoterapii swoistej oraz do oceny skuteczności leczenia, a także w profilaktyce ANN [5,7,8]. Występowanie pyłku w powietrzu jest zależne od lokalnej szaty roślinnej i lokalnych warunków pogodowych, a proces pylenia kolejnych taksonów roślin stanowi naturalny element cyklu wegetacji w danej strefie klimatycznej. Wielu autorów podkreśla silną zmienność sezonów pyłkowych pod względem okresów pojawiania się pyłku w powietrzu i zróżnicowania stężenia pyłku zarówno w przebiegu rocznym, jak i dobowym [6,25]. Obserwacje te mają zdecydowane znaczenie dla prowadzenia i oceny skuteczności leczenia ANN, pacjentów uczulonych Tabela II Walidacja modeli prognostycznych. Zgodność obserwowanych wartości stężenia w obu seriach badawczych z przewidywaniami modelu w roku 2013 w odniesieniu do poszczególnych kategorii stężeń (zalecenia zgodnie ze Standardami w alergologii [23]). Predictive models validation. The consistence of the observed pollen data in both studied series with predictive models in 2013 in relation to the particular pollen categories (according to the recommendation of the Standards of Allergology [23]). Obserwowane w 2013 (na podstawie modelu z lat 1991-2011) Brzoza w 2013 (na podstawie modelu z lat w 1998-2011) 0-10 11-75 >75 Ogółem 0-10 11-75 >75 Ogółem 0-10 3 1 0 4 75,0% 3 1 0 4 75,0% 11-75 2 12 3 17 70,6% 0 12 5 17 70,6% >75 0 3 7 10 70,0% 0 3 7 10 70,0% Ogółem 5 16 10 31 71,0% 3 16 12 31 71,0% Obserwowane w 2013 (na podstawie modelu z lat 1991-2011) Trawy w 2013 (na podstawie modelu z lat w 1998-2011) 0-10 11-50 >50 Ogółem 0-10 11-50 >50 Ogółem 0-10 30 17 0 47 63,8% 29 18 0 47 61,7% 11 50 14 27 4 45 60,0% 12 29 4 45 64,4% >50 3 9 6 18 33,3% 2 9 7 18 38,9% Ogółem 47 53 10 110 57,3% 43 56 11 110 59,1% Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 12 1029

Tabela III Charakterystyka grupy pacjentów odczulanych alergenami traw i brzozy w latach 2011-2013 z uwzględnieniem score objawów. Characteristics of the group of patients treated by grass and birch allergens in 2011-2013 with regard to the symptoms score. Lata badań Pacjenci ogółem Objawy w poszczególnych podgrupach pacjentów 2011 2012 2013 Pacjenci T Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 2400 1706 568 91 46 Średnia 171,43 121,86 40,57 6,50 3,29 Min-max 16-436 37-238 0-189 0-55 0-27 Pacjenci z objawami 14 14 10 3 2 Pacjenci ogółem Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 3302 1941 718 70 576 Średnia 183,44 107,83 39,89 3,89 32,00 Min-max 19-943 10-396 0-223 0-55 0-324 Pacjenci z objawami 18 18 13 5 8 Pacjenci DT Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 775 551 73 3 151 Średnia 155 110,2 14,6 0,6 30,2 Min-max 31-348 13-250 0-28 0-3 0-70 Pacjenci z objawami 5 5 3 1 3 Pacjenci T Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 2527 1390 645 67 425 Średnia 194,38 106,92 49,62 5,15 32,69 Min-max 19-943 10-396 0-223 0-55 0-324 Pacjenci z objawami 13 13 10 4 6 Pacjenci ogółem Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 2399 1294 598 137 232 Średnia 126,26 76,09 35,18 8,06 13,65 Min-max 38-288 21-161 0-128 0-57 0-115 Pacjenci z objawami 19 19 17 7 6 pacjenci DT Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 391 239 37 0 115 Średnia 195,5 119,5 18,5 0 57,5 Min-max 103-288 78-16 25-12 0 115 Pacjenci z objawami 2 2 2 0 1 Pacjenci T Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 1414 806 429 94 85 Średnia 128,55 73,27 39,00 8,55 7,73 Min-max 38-263 21-141 0-128 0-38 40 Pacjenci z objawami 11 11 10 4 3 Pacjenci D Suma objawów Nos Oczy Duszności Skóra Suma 594 317 168 68 41 Średnia 99,00 52,75 28,00 11,33 6,83 Min-max 74-175 30-86 0-59 57 0-22 Pacjenci z objawami 6 6 5 3 2 Oznaczenia: D pacjenci odczulani preparatami alergenowymi brzozy; T - pacjenci odczulani alergenami preparatami alergenowymi traw; DT - pacjenci odczulani preparatami alergenowymi brzozy i traw. 1030 D. Myszkowska i wsp.

Tabela IV Zestawienie sytuacji obserwowanych podczas prowadzonej immunoterapii z- i bez uwzględniania monitoringu pyłkowego w grupie pacjentów odczulanych alergenami pyłku traw i brzozy, w latach 2011-2013. Evaluation of the situ action observed Turing the allergen immunotherapy with- and without regard to the pollen monitoring in patients treated by grass and birch allergens, in 2011-2013. Obserwowane sytuacje podczas prowadzonej immunoterapii z uwzględnieniem ekspozycji pyłkowej Lata badań/grupa pacjentów 2011 2012 2013 T Cała grupa TD T Cała grupa TD T D Wzrost objawów podczas sezonu pyłkowego 7/14 8/18 5/5 3/13 11/19 1/2 7/11 5/6 Redukcja dawki szczepionki podczas sezonu pyłkowego z powodu nasilonych objawów, nie przesunięto żadnych wizyt Redukcja dawki szczepionki podczas sezonu pyłkowego pomimo niskich objawów, nie przesunięto żadnych wizyt Brak redukcji dawki szczepionki podczas sezonu pyłkowego, podanie szczepionki pomimo nasilonej ekspozycji pyłkowej Brak redukcji dawki szczepionki podczas sezonu pyłkowego, pacjenci uniknęli wysokiej ekspozycji pyłkowej dzięki informacji z monitoringu 5/14 4/18 2/5 4/13 6/13 2/2 4/11 0 7/14 5/18 1/5 3/13 3/17 0 2/11 1/6 1/14 1/13 0 1/13 0 0 0 0 1/14 8/18 2/5 5/13 10/17 0 5/11 5/6 Oznaczenia: D pacjenci odczulani preparatami alergenowymi brzozy; T - pacjenci odczulani alergenami preparatami alergenowymi traw; DT - pacjenci odczulani preparatami alergenowymi brzozy i traw. Wartość 0 oznacza, że u żadnego pacjenta z danej podgrupy nie wystąpiła odpowiednia sytuacja. Rycina 1 Zależność objawów klinicznych (symptoms score), przyjmowanych dawek alergenu i stężenia pyłku traw w sezonie pyłkowym u pacjenta odczulanego alergenami traw w latach 2011-2013. W celu przejrzystej graficznej prezentacji wysokości kolejnych dawek szczepionki, każda wartość podanego stężenia alergenu została pomnożona przez 50. The relationship among clinical symptoms (symptoms score), allergen doses and grass pollen concentration during the pollen season in patient treated by grass pollen allergens in 2011-2013. To present graphically the amount of the doses clearly, the concentration of each given allergen injection was multiplied by 50. Rycina 2 Zależność objawów klinicznych (symptoms score), przyjmowanych dawek alergenu i stężenia pyłku brzozy w sezonie pyłkowym u pacjentów odczulanych alergenami pyłku brzozy w 2013 roku. W celu przejrzystej graficznej prezentacji wysokości kolejnych dawek szczepionki, każda wartość podanego stężenia alergenu została pomnożona przez 100. The relationship among clinical symptoms (symptoms score), allergen doses and birch pollen concentration during the pollen season in three patients treated by birch pollen allergens in 2013. To present graphically the amount of the doses clearly, the concentration of each given allergen injection was multiplied by 100. Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 12 1031

na alergeny sezonowe. W celu precyzyjnego prognozowania stężenia pyłku w sezonie pyłkowym stosowane są modele tzw. krótkoterminowe (ang. short-time forecasts) [17,23,24]. Podstawą do tworzenia tych modeli jest zależność pomiędzy elementami meteorologicznymi a stężeniem dobowym pyłku, w oparciu o wieloletnią serię badawczą. W niniejszej pracy do analizy wybrano dwa taksony będące źródłem alergennego pyłku: brzozę i trawy. Na terenie Krakowa pyłek brzozy wykazuje najwyższy procentowy udział w sumie pyłku [14] i jest odpowiedzialny za objawy ANN u ponad 12% uczulonych. Jednak najwyższy poziom objawów (score) wywoływanych przez alergeny pyłkowe jest obserwowany u pacjentów w okresie maj-lipiec, czyli w okresie pylenia traw [15]. Na podstawie wyników z niniejszej pracy należy stwierdzić, że skuteczność prognozowania stężenia pyłku traw jest niższa niż pyłku brzozy, pomimo znacznie niższej zmienności sezonowej pyłku tych taksonów. Przypuszczalnie na skuteczność prognoz mogła też mieć wpływ długość sezonów pyłkowych, w przypadku sezonów pyłkowych brzozy, trwających średnio około 3 tygodni, stosunkowo łatwo można tak zaplanować kolejne dawki szczepionki, aby ominąć cały okres występowania podwyższonej koncentracji pyłku. W trakcie sezonu pyłkowego traw taka sytuacja nie jest możliwa (sezon może trwać do 5 miesięcy), natomiast stosując precyzyjne modele prognostyczne można omijać okresy wzrostu stężenia pyłku. Ocena nasilenia objawów jedynie na bazie ekspozycji pyłkowej jest nie wystarczająca, stąd podkreślana jest konieczność uwzględniania lekowej oraz zmian miejsca pobytu, co według McHugh i Ewan [10] ma istotny wpływ na uzyskanie satysfakcjonującej efektywności leczenia (cytowane badanie dotyczy odczulania alergenami roztoczy kurzu domowego). Podobne wyniki uzyskano także w grupie dzieci odczulanych alergenami brzozy, w której wykazano istotną korelację pomiędzy nasileniem objawów a stężeniem pyłku [3]. Jak istotna w toku prowadzonego badania jest ścisła współpraca z pacjentem, wskazuje w niniejszym badaniu stosunkowo niska zwracalność kart samoobserwacji. Niewątpliwie miały na nią wpływ: brak systematyczności w wypełnianiu kart, przedwczesne zakończenie immunoterapii (decyzja pacjenta), pokrywanie się okresu obserwacji z okresem wyjazdów wakacyjnych w przypadku pacjentów odczulanych alergenami traw, co skutkuje brakiem bezpośredniego związku z ekspozycją pyłkową mierzoną na terenie Krakowa. Zbliżone metodyczne badanie do niniejszej pracy wykonano w Kopenhadze, w latach 1982-1983. W grupie 52 pacjentów alergenami brzozy i traw prowadzenia SIT przez 3 lata. Skuteczność terapii oceniano poprzez skalę nasilenia objawów, zużycie leków i stężenie pyłku. W zależności od stężenia pyłku obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów o 24-84% przy stosowaniu SIT alergenami brzozy, natomiast do 39% przy SIT alergenami traw [26]. Według wiedzy autorów nie są obecnie dostępne wyniki dotyczące problemu poruszanego w niniejszej pracy, czyli pewnej modyfikacji schematu immunoterapii celem nie stosowania redukcji dawki szczepionki, dzięki planowanego unikania ekspozycji alergenowej. Prezentowane wyniki należy traktowac jako wyjściowe do dalszej obserwacji pacjentów, optymalnie w ciągu pełnego zalecanego okresu prowadzenia SIT (do 5 lat), aby uzyskać potwierdzenie przedstawianych obserwacji na tle zmienności sezonów pyłkowych w większej grupie badawczej. Projekt finansowany z dotacji statutowej: K/ZDS/002432. Monitoring pyłkowy prowadzono z użyciem aparatu wolumetrycznego umieszczonego na terenie Instytutu Botaniki Uniwersytetu Jagiellońskiego; dane meteorologiczne pozyskano w ramach współpracy z Zakładem Klimatologii Uniwersytetu Jagiellońskiego. Wnioski 1. Walidacja modeli prognostycznych, wykonanych metodą wielomianowej regresji logistycznej potwierdziła ich skuteczność w kolejnym roku badawczym, szczególnie w odniesieniu do sezonów pyłkowych brzozy. 2. Zastosowanie monitoringu pyłkowego w okresie odczulania alergenami pyłkowymi wywiera wpływ na modyfikację schematu SIT w trakcie sezonu pyłkowego (brak redukcji dawek szczepionki, unikanie wysokiej ekspozycji pyłkowej). 3. Ewidentny wpływ zastosowanego monitoringu na unikanie ekspozycji wykazano u pacjentów odczulanych alergenami pyłku brzozy oraz potwierdzono jego skuteczność u pacjentów odczulanych alergenami pyłku traw w okresie trzech lat obserwacji. Literatura 1. Alvarez-Cuesta, E., Bousquet, J., Canonica, G. W. et al.: Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006, 61, (Suppl. 82), 1. 2. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al.: Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008. Allergy 2008, 63, (Suppl.) 86. 3. Broström G., Möller Ch.: A new method to relate symptom scores with pollen counts. Grana 1989, 28, 123. 4. Canonica G.W., Baena-Cagnani C.E., Bousquet J. et al.: Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statements of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007, 62, 317. 5. Chuine I., Belmonte J.: Improving prophylaxis for pollen allergies: predicting the time course of the pollen load of the atmosphere of major allergenic plants in France and Spain. Grana 2004, 43, 65. 6. Emberlin J., Savage M., Jones S.: Annual variations in grass pollen seasons in London 1961-1990: trends and forecast models. Clin. Exp. Allergy 1993, 23, 911. 7. Frenz D.A.: Interpreting atmospheric pollen count for use in clinical allergy: spatial variability. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2000, 84, 481. 8. Frenz D.A.: Interpreting atmospheric pollen counts for use in clinical allergy: allergic symptomology. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001, 86, 150-158. 9. Guidelines on the clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases (CHMP/EWP/18504/2006. European Medicines Agency, Pre-Authorisation Evaluation of Medicines for Human Use. London, UK, 2008. 10. McHugh S.M., Ewan P.W.: A clinical index: a new method to assess efficacy of allergen immunotherapy. Allergy 1992, 47, 115. 11. Kowalski L.M., Rogala B.: Immunoterapia alergenowa. Praca zbiorowa. Mediton, Łódź, 2012. 12. Myszkowska D.: Pyłek wybranych taksonów roślin w powietrzu Krakowa, 2001-2005. [W:] Pyłek roślin w aeroplanktonie różnych regionów Polski. Weryszko Chmielewska E. (ed), Wyd. Katedra i Zakład Farmakognozji AM w Lublinie, 2006, pp. 21. 13. Myszkowska D., Jenner B., Puc M. et al.: Spatial variations in dynamics of Alnus and Corylus pollen seasons in Poland. Aerobiologia 2010, 26, 209-221. 14. Myszkowska D., Jenner B., Stępalska D., Czarnobilska E.: The pollen season dynamics and the relationship among some season parameters in Kraków, Poland, 1991-2008. Aerobiologia 2011, 27, 229. 15. Myszkowska D., Stępalska D., Obtułowicz K., Porębski G.: The relationship between airborne pollen and fungal spore concentration and seasonal pollen allergy symptoms in Cracow in 1997-1999. Aerobiologia 2002, 18, 153. 16. Myszkowska D., Majewska R.: Pollen grains as allergenic environmental factors new approach to the forecasting of the pollen concentration during the season. Annals Agriculture and Environmental Allergy 2013, w druku. 17. Norris-Hill J.: The modeling of daily Poaceae pollen concentration. Grana 1995, 34, 182. 18. Obtułowicz K.: Monitorowanie swoistej immunoterapii chorób alergicznych. Alergia Astma Immunologia 2000, 5, 27. 19. Obtułowicz K., Myszkowska D.: 1995. Alergia pyłkowa. Wytwórnia Surowic i Szczepionek BIOMED w Krakowie. Kraków. 20. Obtułowicz K., Myszkowska D., Stępalska D.: The efficacy of symptomatic treatment of Pollen allergy with regard to pollen concentration introduction of a new coefficient. Allergy Clin Immunol. 2000, 12/3, 105-109. 21. Rapiejko P.: Znaczenie pomiaru stężeń pyłku roślin dla oceny skuteczności pyłkowicy. Alergia Astma Immunologia 2000, 5, 40. 22. Rapiejko P.: Medycyna a palinologia. W: Dybowa- Jachowicz S., Sadowska A. Palinologia. Kraków, 2003. 23. Samoliński B, Rapiejko P, Lipiec A, Kurzawa R.: Metody ograniczenia narażenia na alergen. In: Kruszewski J, Kowalski ML. Standardy w alergologii. Część I. Medycyna praktyczna, Kraków 2010, 143. 24. Schäppi G.F., Taylor P.E., Kenrick J. et al.: Predicting the grass pollen count from meteorological data with regard to estimating the severity of hayfever symptoms in Melbourne (Australia). Aerobiologia 1998, 14, 29. 25. Smith M., Emberlin J.: Constructing a 7-day ahead forecast model for grass pollen at north London, United Kingdom. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 1400. 26. Yli-Panula E., Fekedulegn D.B., Green B.J., Ranta H.: 2009. Analysis of airborne Betula pollen in Finland; a 31-year perspective. Int. J. Environ. Res. Public Health, 6, 1706. 27. Winther L., Malling H.J., Moseholm L., Mosbech H.: Allergen-specific immunotherapy in birch- and grass-pollen allergic rhinitis. I. Efficacy estimated by a model reducing the bias of annual differences in pollen counts. Allergy 2000, 55, 818. 1032 D. Myszkowska i wsp.