Dwadzieścia pięć lat badań dotyczących zaburzeń behawioralnych związanych z grypą i przeziębieniem

Psychoneuroendocrinology (2013) 38, 744 751 ARTYKUŁ POGLĄDOWY Dwadzieścia pięć lat badań dotyczących zaburzeń behawioralnych związanych z grypą i przeziębieniem Andrew P. Smith* Centre for Occupational and Health Psychology, School of Psychology, Cardiff University, 63 Park Place, Cardiff CF10 3AS, Wielka Brytania Otrzymano 25 czerwca 2012 r.; otrzymano po weryfikacji 3 września 2012 r.; przyjęto 3 września 2012 r. SŁOWA KLUCZOWE Zakażenie górnych dróg oddechowych; przeziębienie; grypa; złe samopoczucie; nastrój; funkcja poznawcza; cytokiny Streszczenie Przeziębienie i grypa to zazwyczaj niegroźne, szeroko rozpowszechnione i często występujące choroby. Wspomniane choroby, oprócz objawów podmiotowych obejmujących zaburzenia czynności nosa i gorączkę, są związane z występowaniem zaburzeń behawioralnych. Opisywane zaburzenia behawioralne obejmują obniżenie poziomu czujności, co zostało potwierdzone użyciem subiektywnych doniesień i obiektywnych pomiarów stanu sprawności. Efekty wspomnianych chorób wykazano zarówno w eksperymentalnych modelach zakażenia, jak i w badaniach oceniających pacjentów z naturalnie występującymi infekcjami. Mechanizm leżący u podstaw wspomnianych działań nie jest dokładnie poznany, jednak potencjalnie wskazuje na wpływ cytokin na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Powoduje to zmiany w zakresie funkcjonowania neuroprzekaźników i prowadzi do obniżenia poziomu czujności. Złe samopoczucie indukowane przez wspomniane choroby może przekładać się na życie codzienne, w szczególności negatywnie wpływając na zdolność obsługi pojazdów mechanicznych i bezpieczeństwo w miejscu pracy. Wspomniane choroby nie tylko wykazują bezpośredni wpływ na stan sprawności i nastrój pacjentów, ale również uwrażliwiają chorych na inne negatywne czynniki, takie jak hałas, alkohol i długotrwała praca. Środkami zapobiegającymi opisywanym działaniom są: spożywanie produktów zawierających kofeinę oraz leków zwiększających poziom czujności. 2012 Elsevier Ltd. Wszelkie prawa zastrzeżone. Spis treści 01. Wprowadzenie.......................................................................................... 2 02. Opisy przypadków zaburzeń funkcjonowania............................................................ 2 03. Badania eksperymentalne dotyczące poważnego zakażenia............................................. 3 04. Naturalnie występujące choroby........................................................................ 3 05. Badania prowadzone przez Medical Research Council (MRC) Common Cold Unit......................... 3 06. Eksperymentalny model grypy.......................................................................... 3 07. Eksperymentalne modele przeziębienia................................................................. 4 08. Naturalnie występujące ZGDO.......................................................................... 5 8.1. Grypa typu B...................................................................................... 5 8.2. Wpływ i następstwa naturalnie występujących przeziębień......................................... 5 8.3. Skojarzony wpływ ZGDO i hałasu, alkoholu, długotrwałej pracy i stresu............................. 6 8.4. Przeziębienie a symulowana jazda................................................................. 6 * Tel.: +44 2920874757; faks: +44 2920874758. * E-mail: smithap@cardiff.ac.uk. 0306-4530/$ see front matter 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2012.09.002

2 A.P. Smith 09. Mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń................................................................ 6 9.1. Wpływ cytokin na aspekty neurochemiczne funkcjonowania mózgu................................ 6 9.2. Symulacja nerwu trójdzielnego.................................................................... 7 9.3. Zaburzenia snu.................................................................................... 7 9.4. Neuroprzekaźniki a złe samopoczucie.............................................................. 7 10. Wnioski i dalsze wskazówki............................................................................. 7 Wkład autorów............................................................................................. 8 Znaczenie źródła finansowania.............................................................................. 8 Konflikt interesów.......................................................................................... 8 Podziękowania.............................................................................................. 8 Piśmiennictwo.............................................................................................. 8 1. Wprowadzenie Zakażenia górnych dróg oddechowych (ZGDO) oraz przeziębienie i grypa to szeroko rozpowszechnione i często występujące choroby. Do tej pory psychologowie zbadali wiele aspektów wspomnianych chorób. Pierwszym ocenionym obszarem badań był potencjalny związek czynników psychospołecznych, takich jak stres i podatność na zakażenie i chorobę (np. Cohen i Williamson, 1991; Cohen i in., 1991, 2012; Cohen, 2005). Drugi obszar badań obejmował ocenę grypy u kobiet ciężarnych jako potencjalny czynnik ryzyka rozwoju schizofrenii (np. Crow, 1996). Ostatnio przeprowadzono badania oceniające znaczenie czynników psychospołecznych na świadomość ryzyka związanego ze świńską grypą i na stopień przyjmowania szczepień (np. Rubin i in., 2010). W badaniach prowadzonych na zwierzętach oceniono również interakcję pomiędzy funkcją układu odpornościowego i neurochemią (np. Dunn, 2006) oraz pomiędzy cytokinami i zaburzeniami behawioralnymi związanymi z chorobą (np. Dantzer i Kelley, 2007). Wspomniane choroby mają ogromny wpływ na koszty ponoszone przez system opieki zdrowotnej i są jedną z głównych przyczyn nieobecności w pracy i w szkole. Na podstawie przeglądu danych dotyczących tego zagadnienia (Bramley i in., 2002) można stwierdzić, że w Stanach Zjednoczonych koszt utraty produktywności z powodu przeziębienia wynosi ok. 25 mld dolarów, z czego 16,6 mld dolarów wynika z utraty produktywności, 8 mld dolarów z nieobecności w pracy, a 230 mln dolarów z nieobecności w pracy opiekuna. W innych badaniach wykazano, że ZGDO wpływają na wydajność pacjentów na studiach i w pracy (Nichol i in., 2005, 2006; Palmer i in., 2010). Ponadto u pacjentów ze wspomnianymi chorobami obserwuje się obniżoną jakość życia, a związane z nimi zaburzenia behawioralne są przedmiotem badań prowadzonych już od ponad 25 lat. Wspomniane choroby są związane z występowaniem specyficznych miejscowych (np. zwiększenie produkcji wydzieliny nosowej, uczucie zatkanego nosa) i ogólnoustrojowych (np.: gorączka, ból gardła) objawów podmiotowych, a także zaburzeń behawioralnych. U tych chorych często obserwowanymi zaburzeniami behawioralnymi są: zmiany subiektywnego samopoczucia, szybkości psychomotorycznej i funkcji poznawczych. Przedstawione w artykule badania miały na celu opisanie zmian behawioralnych związanych z ZGDO, wyjaśnienie mechanizmów leżących u ich podstaw i rozważenie praktycznych konsekwencji wspomnianych objawów. Celem przedstawionego przeglądu informacji jest pokazanie rysu historycznego badań dotyczących tego zagadnienia. Na początku przeglądu informacji przytoczono kilka wcześniejszych doniesień anegdotycznych, które przyczyniły się do zaprojektowania i przeprowadzenia większej liczby kontrolowanych badań. Następnie omówiono badania oceniające eksperymentalnie indukowane ZGDO. Obydwa wspomniane zagadnienia zostały szczegółowo omówione we wcześniejszych publikacjach (Smith, 1990, 1992a). Następnie przeprowadzono badania oceniające wpływ naturalnie występujących zachorowań. Przegląd informacji dotyczących ostatniego zagadnienia nie został wcześniej przeprowadzony, dlatego też stał się on głównym celem przedstawionego artykułu. Nie istnieje pojedyncza metoda wyszukiwania, która pozwoliłaby przedstawić bogactwo literatury specjalistycznej dotyczącej tego zagadnienia. Przedstawiony przegląd informacji odzwierciedla unikalną wiedzę autora zdobytą na przestrzeni ostatnich dwudziestu pięciu lat pracy. Zaprezentowany artykuł nie tylko dostarcza bezpośrednich, podstawowych informacji na wspomniany temat, ale również stanowi punkt wyjścia dla kolejnych przeglądów danych z tego obszaru badań, które zostaną przeprowadzone w przyszłości. 2. Opisy przypadków zaburzeń funkcjonowania W artykule wstępnym (Tye, 1960) opisano szereg przypadków, na podstawie których sugerowano istnienie związku pomiędzy grypą i wypadkami

25 lat badań dotyczących zaburzeń behawioralnych związanych z grypą i przeziębieniem 3 drogowymi. Do potwierdzenia wspomnianych obserwacji wykorzystano dane statystyczne dotyczące wypadków drogowych z lat 50. ubiegłego wieku, stwierdzając wzrost liczby wypadków w latach zwiększonej częstości występowania grypy. W artykule przytoczono również przypadki chorych, u których sprawność była upośledzona pomimo braku objawów podmiotowych choroby (w okresie wylęgania wirusa lub po ustąpieniu objawów podmiotowych). Jest to ważna obserwacja pod tym względem, że osoba z poważnymi objawami podmiotowymi może spędzać więcej czasu w łóżku, powstrzymując się od normalnej aktywności, podczas gdy w okresie przed chorobą lub po niej jest to mało prawdopodobne. W innej wcześniej opublikowanej pracy (Grant, 1972) przedstawiono wpływ efektów pogrypowych na proces podejmowania decyzji przez wysoko wykwalifikowanych techników. Podstawową cechą obserwowanych błędów był fakt, że popełniały je osoby chore na grypę, ale bez pierwotnych objawów podmiotowych. Wspomniane błędy nie zostały zauważone przez popełniające je osoby, które odmawiały również porad udzielanych przez kolegów. Ponadto opisywane błędy nie wynikały z niskiej motywacji czy ogólnego braku umiejętności. Generalnie wspomniane wyniki zasugerowały konieczność przeprowadzenia dalszych badań oceniających wpływ opisywanych chorób na wydajność w pracy. W innym badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, równolegle do przedstawionych opisów przypadków, oceniono wpływ eksperymentalnie wywoływanych zakażeń. 3. Badania eksperymentalne dotyczące poważnego zakażenia We wczesnym przeglądzie informacji na temat zakażenia i zachowania (Warm i Alluisi, 1967) stwierdzono, że dane dotyczące wpływu zakażenia na wydajność człowieka generalnie nie istnieją. Autorzy odnosili się do chorób niepowodujących uszkodzenia strukturalnego mózgu, a także ocenili wpływ poważnych zakażeń na wydajność poszczególnych osób i grup (Alluisi i in., 1971, 1973; Thurmond i in., 1971). W jednym badaniu u osób chorych zaobserwowano średnio 25-procentowy spadek wydajności, a po wyzdrowieniu wydajność była niższa o 15% od poziomu stwierdzanego w grupie kontrolnej. 4. Naturalnie występujące choroby Choroby oceniane w powyższych eksperymentach miały bardzo poważny przebieg, co w większości przypadków prowadziłoby do nieobecności w pracy lub szkole. W przypadku chorób o mniejszym nasileniu, jak przeziębienie, chorzy prawdopodobnie mogą nadal uczęszczać do pracy lub szkoły. W jednej pracy (Heazlett i Whaley, 1976) opisano wpływ przeziębienia na wydajność 13-letnich uczniów. Wyniki pracy pokazały, że przeziębienie nie wpływa na rozumienie tekstów pisanych, ale zmniejsza wydajność związaną z zadaniami z zakresu percepcji słuchowej czy wzrokowej. Ten selektywny efekt chorób o mniejszym nasileniu należało jednak ocenić i potwierdzić w dodatkowych badaniach. Stało się to możliwe dzięki serii badań przeprowadzonych w drugiej połowie lat 80. ubiegłego wieku przez MRC Common Cold Unit z Salisbury. Główne informacje uzyskane ze wspomnianych danych przedstawiono w następnej części artykułu. 5. Badania prowadzone przez Medical Research Council (MRC) Common Cold Unit Przebieg badań przeprowadzonych przez MRC Common Cold Unit szczegółowo opisano w innej publikacji (Tyrrell i Fielder, 2002). Jednak główne cechy wspomnianych badań można krótko podsumować w następujący sposób. W badaniach uczestniczyli ochotnicy w wieku 18 50 lat, którzy zgodzili się na 10- dniowy pobyt w ośrodku. W czasie pobytu pacjenci zaakceptowali inokulację patogenem wirusowym (wszystkie procedury wykonywane w Common Cold Unit zostały zatwierdzone przez komisję bioetyczną Harrow District i przeprowadzone po podpisaniu przez ochotników formularza świadomej zgody). Pierwszego dnia badania przeprowadzono badanie przedmiotowe uczestników badania, poddając ich kwarantannie (w 1 3-jednoosobowych pokojach). Uczestników badania odizolowano od świata zewnętrznego (z wyjątkiem personelu ośrodka) do końca trwania badania. W tym okresie zebrano informacje dotyczące wyjściowych ocen samopoczucia i wydajności. Czwartego dnia badania ochotnikom podano wirusa (lub sól fizjologiczną). Blisko jedna trzecia badanych rozwinęła objawy podmiotowe zakażenia między 24. a 96. godziną od podania patogenu (w zależności od rodzaju wirusa). Kolejne 30% uczestników badania rozwinęło subkliniczne zakażenie (co stwierdzono na podstawie badań wirusologicznych), a u pozostałych osób nie wykryto obecności wirusa (grupa niezakażonych osób). Badanie powtórzono w momencie wystąpienia objawów podmiotowych chorych u zakażonych pacjentów. Objawy podmiotowe zostały ocenione przez lekarza pracującego w ośrodku badawczym. Odnotowano również obiektywne parametry pomiaru choroby (np. wagę wydzieliny nosowej, temperaturę pod językiem).

4 A.P. Smith 6. Eksperymentalny model grypy Wcześniejsze badania dotyczące efektów behawioralnych eksperymentalnych ZGDO opisano w wielu publikacjach i podsumowano w dwóch artykułach (Smith, 1990, 1992a). Jeśli przyjrzymy się na początku grypie, w badaniu początkowym (Smith i in., 1987a) wykazano, że u osób z grypą typu B występuje spowolnienie reakcji chorzy nie wiedzieli, kiedy lub gdzie pojawi się bodziec. W przypadku innych ocenianych zadań nie stwierdzono istotnego wpływu grypy, chociaż może to wynikać z małej liczebności grupy pacjentów. W kolejnym badaniu (Smith i in., 1988a) stwierdzono, że u osób z grypą typu B występują trudności w zadaniach wyszukiwania wzrokowego związanych z dużym obciążeniem pamięci. W okresie wylęgania oraz u osób z zakażeniami subklinicznymi obserwowano mniejsze nasilenie wspomnianego zaburzenia. Ponownie nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w przypadku zadań oceniających pozostałe funkcje [np. test wkładanek (pegboard test); test logicznego rozumowania i test przetwarzania semantycznego (tworzenia spostrzeżeń)]. W dwóch późniejszych badaniach oceniono wpływ grypy typu A. W pierwszym z nich (Smith i in., 1989) grypa negatywnie wpływała na sprawność chorego, który nie znał jednego z dwóch możliwych miejsc prezentacji celu. Natomiast kiedy miejsce prezentacji celu było znane, choroba nie miała wpływu na sprawność badanego. W ostatnim badaniu (Smith, 1992b) oceniono wpływ grypy na odporność na dystrakcję (czynniki przeszkadzające). Na podstawie wyników tego badania wykazano, że uwaga chorych na grypę jest łatwiej rozpraszana przez nieistotne bodźce. Generalnie w badaniach eksperymentalnie indukowanej grypy wykazano selektywny wpływ choroby, w szczególności na wykonywanie zadań bez znajomości położenia celu, z dystrakcją lub zmiennym czasem pojawiania się bodźców. W innych badaniach (Smith i in., 1992a) oceniono wpływ grypy na samopoczucie. Na podstawie wyników tego badania stwierdzono, że grypa jest generalnie związana ze wzrostem negatywnego wpływu choroby na pacjenta. Uzyskano niewiele danych naukowych dotyczących wpływu zakażenia o subklinicznym przebiegu, chociaż może to wynikać z małej liczebności grupy pacjentów. Należy zatem postawić pytanie, jakie mechanizmy są przyczyną wspomnianych efektów. Jedno z wyjaśnień oparto na odkryciu (Smith i in., 1988b, 1991a), zgodnie z którym wstrzyknięcie interferonu alfa naśladuje efekty obserwowane w trakcie grypy. W następnej części artykułu przedstawiono wyniki badań oceniających wpływ eksperymentalnie indukowanego przeziębienia. 7. Eksperymentalne modele przeziębienia We wczesnych badaniach oceniających eksperymentalnie modele przeziębienia wykazano różnice, w porównaniu z grypą, w odniesieniu do rodzaju zadań, na które wpływała choroba. Dla przykładu Smith i in. (1989) pokazali, że wydajność w trakcie zadań związanych z określaniem położenia celu była gorsza w grupie przeziębienia. Z kolei w zadaniach związanych z rozpoznawaniem gorszą wydajność wykazano w grupie grypy, ale nie w grupie przeziębienia. Wspomniane wyniki zostały powtórzone i rozszerzone o kolejne badanie (np. Smith i in., 1987b), w którym wykazano, że w grupach przeziębienia i zakażeń subklinicznych obserwuje się pogorszenie koordynacji ręka oko i szybkości psychoruchowej. Podobnie w innym badaniu (Smith i in., 1988a) w grupie przeziębienia stwierdzono niższą wydajność w zadaniach obejmujących jak najszybsze przenoszenie kołków z pełnej do pustej tablicy. Jednak nie miało to miejsca w przypadku zadań wyszukiwania, rozumowania logicznego czy przetwarzania semantycznego. W innym badaniu (Smith i in., 1990) oceniono następstwa przeziębienia (ochotników poddano ocenie tydzień po ustąpieniu objawów podmiotowych przeziębienia). Na podstawie uzyskanych wyników potwierdzono, że zaburzenia funkcjonowania utrzymują się w okresie zdrowienia. We wspomnianych badaniach oceniono zmiany samopoczucia. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że u pacjentów z chorobą o cięższym przebiegu poziom zmęczenia jest wyższy. Ponadto zmęczenie utrzymuje się po ustąpieniu głównych objawów podmiotowych choroby. Generalnie we wspomnianych badaniach początkowych zasugerowano, że u pacjentów z przeziębieniem występuje obniżenie poziomu czujności i spowolnienie psychoruchowe. Wspomniane efekty mogą występować nawet u pacjentów bez objawów choroby. Zaburzenia wydajności miały selektywny charakter, a dane naukowe potwierdzające wpływ przeziębienia na aspekty związane z pamięcią były ograniczone (pamięć epizodyczna, robocza i semantyczna; Smith i in., 1990). U osób z przeziębieniem wywołanym różnymi wirusami (rynowirusy, koronawirusy i syncytialny wirus oddechowy) stwierdzono ogólne spowolnienie psychoruchowe, obniżony poziom czujności i niewrażliwość na inne zadania. Wydaje się, że inne efekty zakażenia i wpływ na postrzeganie wzrokowe (wrażliwość na kontrast i dyskomfort wzrokowy) są swoiste dla wirusa (Smith i in., 1992b). Podsumowując, wydaje się, że wyniki dotyczące wpływu grypy i przeziębienia są miarodajne. Niemniej jednak konieczne było przeprowadzenie dodatkowych badań w celu sprawdzenia wpływu naturalnie

25 lat badań dotyczących zaburzeń behawioralnych związanych z grypą i przeziębieniem 5 występujących zakażeń. Choroby indukowane w MRC Common Cold Unit miały bardzo łagodne nasilenie, tak więc w przypadku zakażeń o cięższym przebiegu ten wpływ może być inny. Przykładowo Capuron i in. (1999) zbadali podchorążych marynarki wojennej zgłaszających się do ambulatorium z grypopodobnymi objawami podmiotowymi. Na podstawie wyników tego badania wykazano, że w grupie chorych wydajność związana z wykonywaniem codziennych zadań pamięciowych była gorsza. Wspomniany wpływ zinterpretowano w kontekście choroby zakaźnej zakłócającej złożone procesy poznawcze związane z funkcjami uwagi. Ponadto zaburzenia zaobserwowano w grupie osób z gorączką, jak i bez gorączki, co sugeruje, że mechanizm wywołujący nie jest związany wyłącznie ze wzrostem temperatury ciała. Należy również zaznaczyć, że liczebność grup uczestniczących w badaniach przeprowadzonych przez MRC Common Cold Unit często była niska (np. Smith i in., 1987a porównali 3 ochotników z grypą i 7 bez zakażenia), a liczba ocenianych zadań mała (np. Smith i in., 1987b ocenili jedno zadanie; Smith i in., 1989 ocenili dwa zadania z czasem wyboru reakcji). W badaniach o wyższej mocy statystycznej oceniających szerszy zakres funkcji istnieje możliwość zaobserwowania zaburzeń o większym nasileniu (Savory, 1992; Bucks i in., 2008). 8. Naturalnie występujące ZGDO Ocena naturalnie występujących ZGDO może być trudna, co wynika z przypadkowości czynnika infekcyjnego. W latach 90. ubiegłego wieku przeprowadzono badania oceniające efekty behawioralne naturalnie występujących przeziębień i grypy. W niektórych badaniach charakter czynnika infekcyjnego określono z użyciem testów wirusologicznych. W innych badaniach oceniono objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby, żeby odróżnić grypę od przeziębień (grypę zdefiniowano jako obecność gorączki i wzrostu temperatury ciała; przeziębienia definiowano jako nasilenie produkcji wydzieliny nosowej i brak ogólnoustrojowych objawów podmiotowych i przedmiotowych). 8.1. Grypa typu B Smith i in. (1993b) ocenili wpływ grypy typu B na samopoczucie i sprawność. W pierwszym badaniu ocenę początkową przeprowadzono u zdrowych ochotników. Kolejne oceny wykonano w momencie wystąpienia zakażenia oraz miesiąc później. W celu identyfikacji czynników infekcyjnych wykonano wymazy z nosa i pobrano próbki krwi. U zdrowych uczestników badania ponowną ocenę przeprowadzono po dwóch i trzech miesiącach od rekrutacji. Na podstawie wyników tego badania stwierdzono, że u pacjentów z grypą typu B występuje 38-procentowe wydłużenie czasów reakcji do zaobserwowania celów pojawiających się w różnych punktach czasowych. Podobnie nieprawidłowości zaobserwowano w odniesieniu do szybkości odpowiedzi w zadaniu oceniającym czujność oraz dokładność wykonywania zadania z czasem wyboru reakcji. W przypadku pozostałych zadań wydajność pacjentów (np. precyzyjność pamięci) nie był zaburzona. W drugim badaniu oceniono wpływ grypy na trwałą wydajność pacjentów, pokazując, że u osób z grypą typu B występuje 19-procentowe wydłużenie czasów reakcji w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych ochotników. Na podstawie wspomnianych wyników potwierdzono rezultaty badania oceniającego eksperymentalny model grypy. 8.2. Wpływ i następstwa naturalnie występujących przeziębień Hall i Smith (1996) wykazali, że przeziębienie ma większy, negatywny wpływ na samopoczucie i szybkość psychoruchową w porównaniu z niewielkim wpływem na funkcje poznawcze. Wspomniane wyniki zostały potwierdzone przez Smitha i in. (1999a) w badaniu, w którym wykazano również wpływ zaburzeń zachowania związanych z przeziębieniem na ocenę parametrów elektrofizjologicznych (szybkość ruchu gałek ocznych). Smith i in. (1998) zastosowali testy wirusologiczne do oceny wpływu przeziębienia na samopoczucie i wydajność. Na podstawie wyników dwóch badań stwierdzono, że obecność przeziębienia wiązała się z obniżeniem poziomu czujności i spowolnieniem psychoruchowym. W innym badaniu potwierdzono, że u pacjentów z przeziębieniem precyzyjność pamięci nie jest zaburzona (Bucks i in., 2008; Smith, 2012b). W badaniach przeprowadzonych przez inne grupy badawcze również potwierdzono wspomniane dane, pokazując dodatkowo, że przeziębienie zmniejsza zaangażowanie w wykonywanie zadania (Matthews i in., 2001) i szybkość przetwarzania pamięciowego (Bucks i in., 2008). Ponadto wykazano, że u starszych dorosłych przeziębienie ma znacznie większy wpływ na szybkość przetwarzania pamięciowego niż u młodszych osób dorosłych (Bucks i in., 2008). Wspomniane wyniki zostały potwierdzone w kolejnych badaniach, w których wykazano, że wpływ zakażenia lub zapalenia może być większy u starszych osób lub u osób z dodatkowymi chorobami mózgu (Perry i in., 2007; Godbout i in., 2008; Huang i in., 2008). Smith (2012c) pokazał również, że osoby z przeziębieniem zgłaszają pogorszenie samopoczucia, spowolnienie

6 A.P. Smith psychoruchowe, wolniejsze przyswajanie nowych informacji, ociężałość w pracy i spadek szybkości pamięci semantycznej. Wpływ na samopoczucie był skorelowany ze stopniem ciężkości objawów podmiotowych. Przeciwnie, wpływ na funkcje poznawcze nie był związany z objawami podmiotowymi czy zmianą samopoczucia. Hall i Smith (1996) odkryli, że zaburzenia behawioralne są obserwowane nawet tydzień po ustąpieniu objawów podmiotowych przeziębienia. Smith i in. (2000) zmierzyli również wydajność pacjentów po tygodniu od ustąpienia objawów podmiotowych przeziębienia (bez oceny w trakcie występowania objawów podmiotowych). U osób bez objawów podmiotowych stwierdzono niewiele danych potwierdzających obecność zaburzeń behawioralnych. W tym przypadku wyjątek stanowiły wyniki prostego testu oceniającego czas reakcji prostej, w którym nieprawidłowości były obecne bezpośrednio po ustąpieniu objawów podmiotowych oraz tydzień później. Na podstawie wspomnianego zestawu danych można stwierdzić, że przeziębienie może wpływać na fazę uczenia się zadania, a tym samym na nieprawidłowości obserwowane w trakcie jego wykonywania (kiedy pacjent jest ponownie badany po wyzdrowieniu). Istnieją również pewne dane naukowe, na podstawie których wykazano obecność nieprawidłowości czasu reakcji prostej tydzień po ustąpieniu objawów przeziębienia. Obecnie planowane są badania oceniające biologiczne mechanizmy związane z opisywanym wpływem choroby. Wspomniane wyniki mogą mieć również konsekwencje kliniczne. Chorzy mogą zdawać sobie sprawę z występowania opisywanych zaburzeń, kiedy objawy podmiotowe choroby są obecne, ale zazwyczaj wznawiają wykonywanie normalnych czynności, gdy objawy ustępują. 8.3. Skojarzony wpływ ZGDO i hałasu, alkoholu, długotrwałej pracy i stresu W przeprowadzonych badaniach wykazano, że osoby z przeziębieniem są bardziej wrażliwe na hałas niż osoby zdrowe (Smith i in., 1993a). Podobnie Smith i in. (2004) pokazali, że u ludzi dłużej pracujących w ciągu dnia wpływ przeziębienia (obniżona czujność i wolniejszy czas reakcji prostej) jest większy. W badaniach oceniono również wpływ małej dawki alkoholu (1,5 ml wódki na kilogram masy ciała) na samopoczucie i wydajność zdrowych ochotników oraz osób z ZGDO (Smith i in., 1995). U zdrowych ochotników wspomniana dawka alkoholu nie wykazała istotnego wpływu. Niemniej jednak u osób z ZGDO stwierdzono większy negatywny wpływ na samopoczucie po spożyciu alkoholu w porównaniu z placebo. W badaniu wykazano również, że skojarzenie choroby z alkoholem istotnie wydłuża (42%) czas wyboru reakcji. W końcu Smith (praca przesłana do publikacji) ocenił, czy u ochotników z przeziębieniem i negatywnymi zdarzeniami w życiu lub częstymi problemami zaburzenia behawioralne są większe niż w grupie z przeziębieniem i mniejszą liczbą sytuacji stresowych bądź w grupie zdrowych ochotników. Na podstawie wyników badania stwierdzono, że w grupie pacjentów z przeziębieniem i dużą liczbą sytuacji stresowych czasy reakcji są najwolniejsze. Generalnie na podstawie wyników wspomnianych badań wykazano, że ZGDO nie tylko mają bezpośredni wpływ na zachowanie pacjentów, ale mogą również uwrażliwiać chorych na inne czynniki. To oznacza, że poziomy bezpieczeństwa określone na podstawie badań przeprowadzonych wśród zdrowych ochotników mogą nie mieć zastosowania u pacjentów zzgdo. W następnej części omówiono dane uzyskane z badań oceniających symulowaną jazdę. 8.4. Przeziębienie a symulowana jazda W badaniu symulowanej jazdy (Smith, 2006) wykazano, że pacjenci z przeziębieniem częściej uderzają w krawężnik i wolniej reagują na nieoczekiwane zdarzenia niż zdrowi ochotnicy. Wspomniane wyniki zostały potwierdzone w badaniu wykorzystującym bardziej realistyczne zadania związane z prowadzeniem pojazdu (Smith i Jamson, 2012). Ponadto w ostatnim badaniu wykazano, że kierowcy z przeziębieniem prowadzą pojazd zbyt blisko samochodu znajdującego się z przodu i posiadają mniejszą zdolność dostrzegania kolizji drogowych. To z kolei potwierdza wnioski dotyczące ZGDO i jazdy samochodem wyciągnięte z opisów przypadków. Pamiętając o tym, że nawet łagodnie przebiegająca choroba uwrażliwia na pozostałe czynniki ryzyka upośledzające zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych (np. alkohol, zmęczenie długą pracą), można oczekiwać nawet większego wpływu wspomnianych infekcji na bezpieczeństwo jazdy. Niemniej jednak potrzebne są dodatkowe badania oceniające to zagadnienie. Teraz należy określić niektóre z możliwych mechanizmów leżących u podstaw wspomnianych zaburzeń. Badania początkowe obejmujące małe grupy pacjentów sugerują, że zmiany samopoczucia obserwowane w trakcie ZGDO są skorelowane ze stopniem nasilenia objawów podmiotowych. Przeciwnie, zmiany wydajności były niezależne od objawów podmiotowych i zmian samopoczucia. W toku przeprowadzonych badań zaproponowano kilka możliwych mechanizmów związanych ze zmianą wydajności pacjentów, a ważniejsze z nich zostały omówione poniżej.

25 lat badań dotyczących zaburzeń behawioralnych związanych z grypą i przeziębieniem 7 9. Mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń 9.1. Wpływ cytokin na aspekty neurochemiczne funkcjonowania mózgu W przeciwieństwie do wielu innych wirusów atakujących mózg i wpływających na zachowanie, uważa się, że wirusy wywołujące zakażenia górnych dróg oddechowych nie penetrują do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiana wydajności pacjenta nie odzwierciedla objawów podmiotowych choroby, stąd też bardziej prawdopodobny mechanizm opisywanych zaburzeń wynika z zaburzeń immunologicznych w mózgu. Uważa się, że kluczowym elementem ostrej fazy reakcji na zakażenie jest produkcja cytokin (Kraneveld i in., 2008). W trakcie ostrej fazy reakcji na zakażenie obserwuje się szereg behawioralnych objawów podmiotowych, które wspólnie określa się mianem zespołu sickness behavior (Hart, 1998; Dantzer, 2004). Istnieje znaczna liczba dowodów naukowych przemawiających za centralną rolą cytokin prozapalnych w etiologii wspomnianych objawów podmiotowych (zob. Dantzer i Kelley, 2007). U starszych dorosłych wykazano, że pogorszenie funkcji poznawczych jest związane z podwyższonymi stężeniami IL-6 w osoczu (Alley i in., 2008). Podobnie istnieją pewne dane naukowe pochodzące z badań obejmujących eksperymentalnie zwiększone stężenia cytokin prozapalnych, zgodnie z którymi pewne aspekty dotyczące pamięci mogą być związane ze stężeniami TNF oraz IL-6 (Cohen i in., 2003; Krabbe i in., 2005). Wspomniane dane zostały potwierdzone w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach (zob. przegląd informacji w pracy Kennedy i in., 2012), w których wykazano, że wiele różnych cytokin prozapalnych wpływa na upośledzenie funkcji poznawczych. Zasugerowano również, że względny udział cytokin oraz pozostałych mediatorów zapalenia, indukowanych przez ZGDO, we wpływie na funkcje poznawcze i samopoczucie nie jest dobrze poznany i wymaga dalszej oceny (Eccles, 2005). Niemniej jednak badania przeprowadzone u ludzi, wykorzystujące inne paradygmaty (np. badania z próbą LPS), wspierają potencjalny związek pomiędzy cytokinami centralnymi i chorobą, zaburzeniami nastroju oraz spowolnieniem psychoruchowym (Brydon i in., 2008; Harrison i in., 2009a, b; Mahoney i Ball, 2002; Vollmer-Conna i in., 2004). Wspomniany mechanizm wydaje się być wiarygodny, co wynika z badań przeprowadzonych na zwierzętach, w których wykazano wpływ cytokin i zakażeń na neurochemię mózgu (Dunn, 2006) oraz indukowanego cytokinami zespołu sickness behavior (Dantzer i Kelley, 2007) W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach oceniono również związek zmian pamięci z próbą LPS. Przykładowo, Min i in. (2009) pokazali, że próba z LPS wywołuje zaburzenia pamięci przestrzennej. Podobnie wykazano, że zapalenie zakłóca proces uczenia się miejsca prowadzony z użyciem paradygmatu kontekstualnego warunkowania strachu (Pugh i in., 1998; Kranjac i in., 2012). Tanaka i in. (2006) również wykazali, że podanie LPS do hipokampa pobudza komórki mikrogleju, co z kolei prowadzi do zmniejszenia transmisji glutaminergicznej i rozwoju zaburzeń w procesie uczenia i zapamiętywania. Generalnie na podstawie wspomnianych wyników można stwierdzić, że w powstawaniu zaburzeń pamięci indukowanych cytokinami oraz innymi mediatorami zapalenia uczestniczą nieprawidłowo funkcjonujące hipokamp i kora mózgowa. 9.2. Symulacja nerwu trójdzielnego W jednym badaniu (Smith i in., 1991b) wykazano, że ssanie pastylek z glukonianem cynku oraz stosowanie aerozolu donosowego zawierającego nedokromil sodowy eliminuje zaburzenia wydajności indukowane przeziębieniem. Jednym z mechanizmów, dzięki któremu wspomniane substancje pozwalają uzyskać podobne działanie, jest stymulacja aferentna. ZGDO wpływają na nerw trójdzielny, a substancje zwiększające stymulację aferentną mogą generować zmiany w pniu mózgu. W lekach na przeziębienie stosuje się mentol i podobne substancje, ponieważ przynoszą one ulgę poprzez stymulację nerwu trójdzielnego. 9.3. Zaburzenia snu W jednym z badań (Drake i in., 2000) oceniono wpływ eksperymentalnie indukowanego zakażenia rynowirusem na jakość snu. Autorzy badania wykazali, że u pacjentów z przeziębieniem całkowity czas snu uległ skróceniu o 23 minuty, a wydajność snu spadła o 5%. U pacjentów z przeziębieniem wykazano również pogorszenie sprawności psychoruchowej, chociaż bez nasilenia senności w ciągu dnia. Ponadto nie wykazano istotnych korelacji pomiędzy zmianami parametrów snu i ocenami zmęczenia. Na podstawie danych szacunkowych długości i jakości snu zasugerowano, że w okresie wylęgania różne zakażenia wirusowe wykazują nieco odmienny wpływ na sen infekcje grypowe skracają, a zakażenia rynowirusowe wydłużają czas trwania snu. Niemniej jednak w obydwu przypadkach u objawowych pacjentów wykazano wzrost senności w ciągu dnia (Smith, 1991). W swoim badaniu Smith (2012a) wykazał istotne korelacje pomiędzy nosowymi objawami podmiotowymi i zaburzeniami snu. Poza tym mniej wydajny sen był związany ze zmęczeniem zgłaszanym przez pacjentów

8 A.P. Smith następnego dnia. Na podstawie wspomnianych wyników potwierdzono, że przeziębienie ma negatywny wpływ na sen. Jednocześnie opisywane rezultaty pozwalają twierdzić, że całkowita wielkość tego efektu jest mała i może wynikać z uczucia zatkania nosa. W następnej części omówiono zmiany neurochemiczne, które mogą leżeć u podstaw efektów behawioralnych obserwowanych u pacjentów z ZGDO. 9.4. Neuroprzekaźniki a złe samopoczucie Punktem wyjścia dla tego kierunku badań były wyniki obserwacji, na podstawie której stwierdzono, że kofeina eliminuje wiele zaburzeń indukowanych przez ZGDO (Smith i in., 1997). Wspomniane obserwacje przyczyniły się do przeprowadzenia badania, w którym oceniono, czy metabolizm ośrodkowej noradrenaliny (produkowanej po podaniu idazoksanu) może eliminować zaburzenia obserwowane u pacjentów z przeziębieniem (Smith i in., 1996b). Na podstawie wyników badania stwierdzono, że związki zwiększające ośrodkową produkcję noradrenaliny eliminują zaburzenia związane z ZGDO, jako obniżony poziom czujności i spowolnienie psychoruchowe. Istnieje również prawdopodobieństwo, że zmiany w innych układach neuroprzekaźników są również zaangażowane w powstawanie zmian zachowania obserwowanych w trakcie ZGDO. To z kolei sugeruje metody farmakologiczne, które można w przyszłości stosować w celu zapobiegania lub eliminowania wspomnianych efektów. 10. Wnioski i dalsze wskazówki W przedstawionym przeglądzie informacji pokazano, że ZGDO są związane z występowaniem zaburzeń zachowania obejmujących zmiany samopoczucia i zaburzenia sprawności umysłowej. W toku przeprowadzonych badań wykazano również, że wspomniane choroby uwrażliwiają pacjentów na negatywne działanie innych czynników (np. długotrwałą pracę, alkohol i stres). Mechanizmy leżące u podstaw wspomnianych zaburzeń można rozpatrywać z wielu różnych poziomów, a w związku z niepełną wiedzą na ten temat potencjalnymi przyczynami obserwowanych zmian mogą być: zmiany stężeń cytokin, obniżenie metabolizmu ośrodkowej noradrenaliny, pobudzenie nerwu trójdzielnego i pośredni wpływ zaburzeń snu. Wykazano, że zmiany zachowania indukowane wspomnianymi schorzeniami wpływają na sprawność i bezpieczeństwo pacjentów w życiu codziennym (np. zaburzenia kierowania pojazdami). Niemniej jednak konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań, które pozwolą zwiększyć naszą wiedzę dotyczącą wpływu behawioralnego ZGDO. To z kolei pozwoli lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw opisywanych zaburzeń oraz ich wpływ na obowiązującą politykę i postępowanie praktyczne. Wymagane jest również przeprowadzenie dodatkowych badań oceniających zapobieganie i leczenie wspomnianych zaburzeń zachowania. W przypadku grypy ważna jest ocena wpływu szczepienia. Po pierwsze szczepienie nie tylko może zmniejszać częstość występowania klinicznie istotnych chorób, ale również potencjalnie zmniejsza odsetek innych negatywnych punktów końcowych związanych z grypą (np. nieobecność w pracy/szkole). Niemniej jednak szczepienie również może powodować zmiany zachowania, których zakres i następstwa należy monitorować. Istotne jest również opracowanie i ocena leków, które nie tylko służą do leczenia miejscowych objawów podmiotowych, ale również eliminują zaburzenia behawioralne indukowane przez opisywane choroby. Mahoney i Ball (2002) zasugerowali potrzebę przeprowadzenia badań oceniających skuteczność interwencji ogólnoustrojowych ukierunkowanych na mediatory zapalne, w tym wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych, na zaburzenia zachowania. Jedną z opisywanych metod może być dodawanie kofeiny do wielu leków sprzedawanych bez recepty. W kolejnych badaniach należy również sprawdzić opinię, zgodnie z którą leczenie objawów podmiotowych może nasilać zaburzenia behawioralne poprzez oddziaływanie z odpowiedziami adaptacyjnymi mającymi na celu pobudzenie procesu regeneracji i zdrowienia (Eccles, 2005). Wkład autorów Autor artykułu jest jedyną osobą, która miała wkład w jego opracowanie. Znaczenie źródła finansowania Opracowanie przedstawionego przeglądu informacji nie zostało sfinansowane z żadnych źródeł. Konflikt interesów Autor nie zgłasza żadnych konfliktów interesów. Podziękowania Autor artykułu pragnie podziękować wszystkim osobom i organizacjom zaangażowanym w to badanie.

25 lat badań dotyczących zaburzeń behawioralnych związanych z grypą i przeziębieniem 9 Pi śmien nic two Alley, D.E., Crimmins, E.M., Karlamanga, A., Hu, P., Seelman, T.E., 2008. Inflammation and rate of cognitive change in high-functioning older adults. J. Gerontol. A: Biol. Sci Med. Sci. 63, 50 55. Alluisi, E.A., Beisel, W.R., Bartelloni, P.J., Coates, G.D., 1973.Behavioral effects of tularemia and sand fly fever in man. J. Infect. Dis. 128, 710 717. Alluisi, E.A., Thurmond, J.B., Coates, G.D., 1971. Behavioral effects of infectious disease: respiratory Pasteurellatularensisin man. Percept. Mot. Skills 32, 647 688. Bramley, T.J., Lerner, D., Sarnes, M., 2002. Productivity losses related to the common cold. J. Occup. Environ. Med. 44, 822 829. Brydon, L., Harrison, N.A., Walker, C., Steptoe, A., Critchley, H.D., 2008. Peripheral inflammation is associated with altered substantia nigra activity and psychomotor slowing in humans. Biol. Psychiatry 63, 1022 1029. Bucks, R.S., Gidron, Y., Harris, P., Teeling, J., Wesnes, K.A., Perry, V.H., 2008. Selective effects of upper respiratory tract infection on cognition, mood and emotion processing: a prospective study. Brain Behav. Immunol. 22, 399 407. Capuron, L., Lamarque, D., Dantzer, R., Goodall, G., 1999. Attentional and mneumonic deficits associated with infectious disease in humans. Psychol. Med. 29, 291 297. Cohen, O., Reichenberg, A., Perry, C., Ginzberg, D., Pollmacher, T., Soreq, H., Yirmiya, R., 2003. Endotoxin-induced changes in human working memory and declarative memory associate with cleavage of plasma read through acetylcholinesterase. J. Mol. Neurosci. 21, 199 212. Cohen, S., 2005. The Pittsburgh Common Cold Studies: psychosocial predictors of susceptibility to respiratory infectious diseases. Int. J. Behav. Med. 12, 123 131. Cohen, S., Janicki-Deverts, D., Doyle, W.J., Miller, G.E., Frank, E., Rabin, B.S., Turner, R.B., 2012. Chronic stress, glucocorticiod receptor resistance, inflammation, and disease risk. PNAS 109, 5995 5999. Cohen, S., Tyrrell, D.A.J., Smith, A.P., 1991. Psychological stress and susceptibility to the common cold. New Eng. J. Med. 325, 606 612. Cohen, S., Williamson, G., 1991. Stress and infectious diseases in humans. Psychol. Bull. 109, 5 24. Crow, T.J., 1996. Influenza and schizophrenia. Br. J. Psychiatry 169, 790 791. Dantzer, R., 2004. Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur. J. Pharmacol. 500, 399 411. Dantzer, R., Kelley, K.W., 2007. Twenty years of research on cytokineinduced sickness behavior. Brain Behav. Immunol. 21, 153 160. Drake, C.L., Roehrs, T.A., Royer, H., Koshorek, G., Turner, R.B., Roth, T., 2000. Effects of an experimentally-induced rhinovirus cold on sleep, performance and daytime alertness. Physiol. Behav. 71, 75 81. Dunn, A.J., 2006. Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry. Clin. Neurosci. Res. 6, 52 68. Eccles, R., 2005. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect. Dis. 5, 718 725. Godbout, J.P., Moreau, M., Lestage, J., Chen, J., Sparkman, N.L., O Connor, J., Castanon, N., Kelley, K.W., Dantzer, R., Johnson, R.W., 2008. Aging exacerbates depressive-like behavior in mice in response to activation of the peripheral innate immune system. Neuropharmacology 33, 2341 2351. Grant, J., 1972. Post-influenzal judgement deflection among scientific personnel. Asian J. Med. 8, 535 539. Hall, S.R., Smith, A.P., 1996. An investigation of the effects and after-effects of naturally-occurring upper respiratory tract illnesses on mood and performance. Physiol. Behav. 59, 569 577. Harrison, N.A., Brydon, L., Walker, C., Gray, M.A., Steptoe, A., Critchley, H.D., 2009a. Inflammation causes mood changes through alterations in subgenual cingulated activity and mesolimbic connectivity. Biol. Psychiatry 66, 407 414. Harrison, N.A., Brydon, L., Walker, C., Gray, M.A., Steptoe, A., Dolan, R.J., Critchley, H.D., 2009b. Neural origins of human sickness in interoceptive responses to inflammation. Biol. Psychiatry 66, 415 422. Hart, B.L., 1998. Biological basis of the behavior of sick animals. Neurosci. Biobehav. Rev. 12, 123 137. Heazlett, M., Whaley, R.F., 1976. The common cold: its effect on perceptualability and reading comprehension among pupils of a seventh grade class. J. School Health 46, 145 147. Huang, Y., Henry, C.J., Dantzer, R., Johnson, R.W., Godbout, J.P., 2008. Exaggerated sickness behavior and brain proinflammatory cytokine expression in aged mice in response to intracerebroventricular lipopolysaccharide. Neurobiol. Aging 29, 1744 1753. Kennedy, P.J., Clark, G., Quigley, E.M.M., Groeger, J.A., Dinan, T.G., Cryan, J.F., 2012. Gut memories: towards a cognitive neurobiology of irritable bowel syndrome. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 310 340. Krabbe, K.S., Reichenberg, A., Yirmiya, R., Smed, A., Pedersen, B.K., Bruunsgaard, H., 2005. Low-dose endotoxema and human neuropsychological functions. Brain Behav. Immunol. 19, 453 460. Kraneveld, A.D., Rijnierse, A., Nijkamp, F.B., Garssen, J., 2008. Neuro-immune interactions in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: future therapeutic targets. Eur. J. Pharmacol. 585, 361 374. Kranjac, D., McLinden, K.A., Deodati, L.E., Papini, M.R., Chumley, M.J., Boehm, G.W., 2012. Peripheral bacterial endotoxin administration triggers both memory consolidation and reconsolidation deficits in mice. Brain Behav. Immunol. 26, 109 121. Mahoney, T., Ball, P., 2002. Common respiratory tract infections as psychological entities: a review of the mood and performance effects of being ill. Aust. Psychol. 37, 86 94. Matthews, G., Warm, J.S., Dember, W.N., Mizoguchi, H., Smith, A.P., 2001. The common cold impairs visual attention, psychomotor performance and task engagement. In: Proceedings of the Human Factors and Ergonomics Society 45th Annual Meeting, Human Factors and Ergonomics Society, Santa Monica, CA, pp. 1377 1381. Min, S.S., Quan, H.Y., Ma, J., Han, J., Jeon, H.B., Seol, G.H., 2009. Chronic brain inflammation impairs two forms of long-term potentiation in the rat hippocampal CA1 area. Neurosci. Lett. 424, 106 110. Nichol, K.L., D Heilly, S., Ehlinger, E., 2005. Colds and influenza-like illnesses in university students: impact on health, academic and work performance, and health care use. Clin. Infect. Dis. 40, 1263 1270. Nichol, K.L., D Heilly, S., Ehlinger, E., 2006. Burden of upper respiratory illnesses among college and university students: 2002 2003 and 2003 2004 cohorts. Vaccine 24, 6724 6725. Palmer, L.A., Rousculp, M.D., Johnston, S.S., Mahadevia, P.J., Nichol, K.L., 2010. Effect of influenza-like illness and other wintertime respiratory illnesses on worker productivity: the child and household influenza-illness and employee function (CHIEF) study. Vaccine 28, 5049 5056. Perry, V.H., Cunningham, C., Holmes, C., 2007. Systemic infection and inflammation affect chronic neuro degeneration. Nat. Rev. Immunol. 7, 161 167. Pugh, C.R., Kumagawa, K., Fleshner, M., Watkins, L.R., Maier, S.F., Rudy, J.W., 1998. Selective effects of peripheral lipopolysaccharide administration on contextual and auditory-cue fear conditioning. Brain Behav. Immunol. 12, 212 229 0524. Rubin, G.J., Potts, H.W., Michie, S., 2010. The impact of communication about swine flu (influenza A H1N1V) on public responses to the outbreak: results from 36 national telephone surveys in the UK. Health Technol. Assess. 14, 183 266. Savory, M.A., 1992. Selective effects of colds and influenza on human performance efficiency: a critical appraisal. Neuropsychobiology 25, 153 160. Smith, A.P., 1990. Respiratory virus infections and performance. Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. B 327, 519 528. Smith, A.P., 1991. Sleep, Colds and Performance. In: Broughton, R., Ogilvie, R. (Eds.), Sleep, Arousal and Performance: A Tribute to Bob Wilkinson. Birkhauser, Boston, pp. 233 242. Smith, A.P., 1992a. Colds influenza and performance. In: Smith, A.P., Jones, D.M. (Eds.), Handbook of Human Performance. Health and Performance, vol. 2. Academic Press, London, pp. 197 218. Smith, A.P., 1992b. Effects of influenza and the common cold on the Stroop color-word test. Percept. Mot. Skills 74, 668 670. Smith, A.P., 2006. Effects of the common cold on simulated driving. In: Bust, P.D. (Ed.), Contemporary Ergonomics. pp. 621 624. Smith, A.P., 2012a. Sleep and the common cold. J. Behav. Health 1, 114 117. Smith, A.P., 2012b. Behavioral effects of upper respiratory illnesses: a consideration of possible underlying cognitive mechanisms. Behav. Sci. 2, 38 49. Smith, A.P., 2012c. Effects of the common cold on mood, psychomotor performance, the encoding of new information, speed of working memory and semantic processing. Brain Behav. Immunol., http://dx.doi.org/10.1016/ j.bbi.2012.06.012. Smith, A.P., Brice, C., Leach, A., Tiley, M., Williamson, S., 2004. Effects of upper respiratory tract illnesses in a working population. Ergonomics 47, 363 369. Smith, A.P., Jamson, S.L., 2012. An investigation of the effects of the common cold on simulated driving performance and detection of collisions. BMJ Open. e001047.

10 A.P. Smith Smith, A., Rich, N., Sturgess, W., Brice, C., Collison, C., Bailey, J., Wilson, S., Nutt, D., 1999a. Effects of the common cold on subjective alertness, simple and choice reaction time and eye movements. J. Psychophysiol. 13, 145 151. Smith, A.P., Sturgess, W., Rich, R., Brice, C., Collison, C., Bailey, J., Wilson, S., Nutt, D.J., 1999b. Effects of idazoxan on reaction times, eye movements and mood of healthy volunteers and subjects with upper respiratory tract illnesses. J. Psychopharmacol. 13, 148 151. Smith, A.P., Thomas, M., Brockman, P., 1993a. Noise, respiratory virus infections and performance. Actes Inrets 34, 311 314. Smith, A.P., Thomas, M., Brockman, P., Kent, J., Nicholson, K.G., 1993b. Effect of influenza B virus infection on human performance. Br. Med. J. 306, 760 761. Smith, A.P., Thomas, M., Perry, K., Whitney, H., 1997. Caffeine and the common cold. J. Psychopharmacol. 11 (4), 319 324. Smith, A., Thomas, M., Kent, J., Nicholson, K., 1998. Effects of the common cold on mood and performance. Psychoneuroendocrinology 23, 733 739. Smith, A.P., Thomas, M., Whitney, H., 2000. After-effects of common cold on mood and performance. Ergonomics 43, 1342 1349. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Coyle, K., Willman, J.S., 1987a. Selective effects of minor illnesses on human performance. Br. J. Psychol. 78, 183 188. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Al-Nakib, W., Coyle, K.B., Donovan, C.B., Higgins, P.G., Willman, J.S., 1987b. Effects of experimentallyinduced virus infections and illnesses on psychomotor performance. Neuropsychobiology 18, 144 148. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Al-Nakib, W., Coyle, K.B., Donovan, C.B., Higgins, P.G., Willman, J.S., 1988a. The effects of experimentally-induced respiratory virus infections on performance. Psychol. Med. 18, 65 71. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Coyle, K.B., Higgins, P.G., 1988b. Effects of interferon alpha on performance in man: a preliminary report. Psychopharmacology 96, 414 416. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Al-Nakib, W., Barrow, G.I., Higgins, P.G., Leekam, S., Trickett, S., 1989. Effects and after-effects of the common cold and influenza on human performance. Neuropsychobiology 21, 90 93. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Barrow, G.I., Coyle, K.B., Higgins, P.G., Trickett, S., Willman, J.S., 1990. The effects of experimentally induced colds on aspects of memory. Percept. Mot. Skills 71, 1207 1215. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Coyle, K.B., Higgins, P.G., 1991a. Effects and after-effects of interferon alpha on human performance, mood and physiological function. J. Psychopharmacol. 5, 243 250. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Al-Nakib, W., Barrow, G.I., Higgins, P.G., Wenham, R., 1991b. The effects of zinc gluconate and nedocromil sodium on performance deficits produced by the common cold. J. Psychopharmacol. l5, 251 254. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Barrow, G.I., Higgins, P.G., Willman, J.S., Bull, S., Coyle, K.B., Trickett, S., 1992a. Mood and experimentally-induced respiratory virus in-fections and illnesses. Psychol. Health 6, 205 212. Smith, A.P., Tyrrell, D.A.J., Barrow, G.I., Higgins, P.G., Bull, S., Trickett, S., Wilkins, A.J., 1992b. The common cold, pattern sensitivity and contrast sensitivity. Psychol. Med. 22, 487 494. Smith, A.P., Whitney, H., Thomas, M., Brockman, P., Perry, K., 1995. A comparison of the acute effects of a low dose of alcohol on mood and performance of healthy volunteers and subjects with upper respiratory tract illnesses. J. Psychopharmacol. 9, 225 230. Tanaka, S., Ide, M., Shibutani, T., Ohtaki, H., Numanzawa, S., Shioda, S., Yoshida, T., 2006. Lipopolysaccharide-induced microglial activation induces learning and memory deficits without neuronal cell death in rats. J. Neurosci. Res. 83, 557 566. Thurmond, J.B., Alluisi, E.A., Coates, G.D., 1971. An extended study of the behavioral effects of respiratory Pasteur ellatularensis in man. Percept. Mot. Skills 33, 439 454. Tye, J., 1960. The Invisible Factor: An Inquiry into the Relationship Between Influenza and Accidents. British Safety Council, London. Tyrrell, D.A.J., Fielder, M., 2002. Cold Wars. Oxford University Press, Oxford, UK, ISBN: 019263285x. Vollmer-Conna, U., Fazou, C., Cameron, B., Li, H., Brennan, C., Luck, L., Davenport, T., Wakefield, D., Hickie, I., Lloyd, A., 2004. Production of pro-inflammatory cytokines correlates with the symptoms of acute sickness behavior in humans. Psychol. Med. 34, 1289 1297. Warm, J.S., Alluisi, E.A., 1967. Behavioral reactions to infection: review of the psychological literature. Percept. Mot. Skills 24, 755 783.