ALERGIA 4/15 2002 TERAPIA Artykuł sponsorowany przez GlaxoSmithKline prof. dr hab. n. med. Edward Zawisza dr n. med. Urszula Samolińska - Zawisza Samodzielna Pracownia Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych Wydziału Nauki o Zdrowiu AM w Warszawie Kierownik Zakładu Dr n med. Bolesław Samoliński Lek. med. Włodzimierz Krygowski Z.O.Z. Sanok Oddział Laryngologiczny Miejscowa sterydoterapia w leczeniu chorób alergicznych górnych dróg oddechowych Wprowadzenie Choroby alergiczne charakteryzują się aktywacją limfocytów Th2 u genetycznie predysponowanych do wystąpienia chorób atopowych osobników. Kontakt alergenu z komórkami prezentującymi antygen (makrofagi, komórki dendrytyczne, limfocyty B) prowadzi do różnicowania limfocytów Th0 w kierunku Th2. Limfocyty Th2 produkują cała gamę cytokin, w tym IL-4 i IL-13, które indukują komórki plazmatyczne do produkcji IgE. Cząsteczki IgE łącząc się z mastocytami i bazofilami stwarzają warunki do ich, degranulacji, uwalniania magazynowanych (histamina) i nowo generowanych (Leukotrieny) mediatorów. Mediatory te wywołują blokadę nosa, wypływ wodnistej wydzieliny, świąd oraz kichanie. Faza wczesna reakcji alergicznej (wypływ wodnistej wydzieliny, kichanie, świąd) jest wynikiem działania histaminy. Natomiast faza późna (blokada nosa) wynika z napływu do miejsca reakcji alergicznej komórek zapalnych, głównie eozynofilów. Blokada nosa jest objawem słabo reagującym na antyhistaminiki i cromony (7). Jej skuteczne zniesienie jest możliwe poprzez stosowanie miejscowo kortykosteroidów (3). Wiele komórek jest miejscem działania sterydów miejscowych (eozynofile, limfocyty T). Dokładnie nie ustalono, czy kortykosteroidy (KS) podane bezpośrednio na błonę śluzową działają "płytko", czy też penetrują głęboko, wpływając na leżące pod nabłonkiem komórki i włókna nerwowe. Działania kliniczne KS o małej penetracji (flutikazon, mometazon, budezonid) wskazują, że efekt terapeutyczny wynika z ich lokalnego "powierzchownego" działania. Łączenie cząsteczki KS z receptorami na komórkach nabłonka błony właściwej, naczyń krwionośnych, komórek krwi i szpiku kostnego różni się znacznie, w zależności od tego, czy lek podaje się ogólnie, czy miejscowo. Niektóre dane wskazują, że ustąpienie kichania i wodnistej wydzieliny jest znacznie większe, jeżeli sterydy podajemy miejscowo, a nie ogólnie. Wpływ natomiast na blokadę nosa jest taki sam, niezależnie od tego, czy lek podajemy ogólnie, czy miejscowo. Wpływ KS na późną fazę reakcji alergicznej (blokada nosa) wynika z zahamowania przez nie napływu komórek do nabłonka. Nie jest natomiast jasne, dlaczego kichanie i wypływ wodnistej wydzieliny, które są typowym obrazem wczesnej reakcji alergicznej, tak dobrze reagują na KS. Odzyskanie węchu, które następuje po 5-7 dniach od podania KS, wynika z łatwiejszego dostępu wdychanego powietrza do części węchowej błony śluzowej nosa.
Sterydoterapia miejscowa w leczeniu blokady nosa Ponad 65% pacjentów z ANN (alergiczny nieżyt nosa) cierpi na blokadę nosa. Innym charakterystycznym objawem jest utrudniony sen, spowodowany koniecznością oddychania przez usta, oraz senność dzienna. Są też dane wskazujące na to, że za senność odpowiedzialny jest Interferon gama oraz takie cytokiny, jak TNFa i IL-1. Są one wydzielane z komórki tucznej w czasie jej degranulacji. Nawet niewielkie zmiany w drożności nosa w czasie snu mogą wywołać epizody bezdechu, chrapania i budzenia się. Senność dzienna może być przedstawiana przez pacjentów jako zmęczenie. Występują także trudności w nauce. Często występuje też OSA (Obstructive Sleep Apnea). W czasie fazy wdechowej cyklu nosowego wymagany jest zwiększony wysiłek, aby powietrze mogło dostać się do płuc. Wywołuje to negatywne ciśnienie w drogach oddechowych, które prowadzi do zwężenia przewodów nosowych; występuje blokada nosa i konieczność budzenia się - sen staje się przerywany. Zwiększa się ciśnienie skurczowe o 4 mmhg i częstość uderzeń serca o ponad 4 uderzenia na minutę (11). Odpowiednią terapią likwidującą te objawy jest terapia udrażniająca nos. Najlepszymi lekami udrażniającymi nos są sterydy wziewne - skutecznie udrażniają one nos, nie wywołując objawów ubocznych. Przeciwzapalny wpływ sterydów polega na zmniejszeniu liczby komórek tucznych, limfocytów Th2 i eozynofilów. Zmniejszenie blokady nosa prowadzi do poprawy jakości snu oraz ustąpienia uczucia zmęczenia w ciągu dnia. Sterydoterapia miejscowa a polipy nosa U pacjenta z polipami nosa obserwuje się w popłuczynach nosa zwiększoną ilość eozynofilów, neutrofilów oraz IL-5. Eozynofilia jest głównym cytologicznym objawem polipów nosa. Badania histologiczne wykazały, że u ponad 90% pacjentów z polipami nosa występują eozynofile. Uważa się, że polipy są wówczas w stanie aktywnym i że dominuje faza wzrostowa. IL-5 jest interleukiną, która umożliwia różnicowanie eozynofilów i ich aktywację, działa też jako silny chemoatraktant. Ekspresja IL-5 mrna jest wyraźnie zwiększona w tkankach polipa w porównaniu z niezajętą procesem chorobowym małżowiną nosową (1). Podawanie sterydów donosowych prowadzi do spadku poziomu IL-5 oraz ilości eozynofilów w popłuczynach nosa. Natomiast inne prozapalne cytokiny, takie jak TNF-a, IL-8 i IL-1b są niezmienione pod wpływem glukokortykosteroidów (8). Zabieg chirurgiczny usunięcia polipów prowadzi do spadku ilości eozynofilów i IL-5 oraz podnosi poziomy IL-8, IL-1b i IL-10. Przerost migdałka gardłowego Przerost migdałka III u dzieci objawia się m. in.: chrapaniem, blokadą nosa, stałym oddychaniem przez usta, "nosującym" głosem, trudnościami w zasypianiu, dzienną sennością. Hipertrofia migdałków jest często przyczyną OSA
(Obstructive Sleep Apnea) i CRS (Cardiorespiratory Syndrom). Przerost migdałka gardłowego może być odpowiedzialny za Chronic sinusitis i Chronic otitis media (11). Adenoidectomia jest radykalną terapią, jednak powoduje szereg objawów ubocznych (krwawienia pooperacyjne u 0,5% pacjentów, odrosty tkanki migdałowej). Skuteczną alternatywą jest sterydoterapia miejscowa, polegająca na podawaniu donosowym sterydów wziewnych. Leczenie prowadzone przez wiele tygodni lub miesięcy skutecznie zmniejsza masę migdałków i udrażnia nos. W badaniach przeprowadzonych przez 8 tygodni w podwójnej ślepej, skrzyżowanej próbie obejmującej 17 dzieci w wieku od 5 do 11 lat wykazano dużą skuteczność beclometazonu w redukcji blokady nosa. Lek podawano przy odchyleniu głowy pacjenta do tyłu. Po 8-tygodniowym kursie leczenia jeszcze w 16. tygodniu obserwowano poprawę drożności nosa. W innych badaniach, przeprowadzonych w próbie otwartej, podawano donosowo beclometazon przez 24 tygodnie. Uzyskano 82% redukcję blokady nosa. Znacznie zmniejszyła się także ilość sinusitis maxillaris i otitis media. Sterydoterapia miejscowa a leki antyhistaminowe Zarówno leki antyhistaminowe, jak i sterydoterapia miejscowa są skuteczne w leczeniu sezonowego i całorocznego nieżytu nosa. Ale ostatnia metaanaliza 21 badań wykazała, że w sezonowym alergicznym nieżycie nosa przebiegającym z blokadą nosa lokalnie stosowane sterydy są dużo skuteczniejsze od leków antyhistaminowych. Pacjenci znacznie lepiej czuli się w czasie stosowania budesonidu niż cetyryzyny. W grupie leczonych lokalną sterydoterapią pacjenci dla złagodzenia objawów chorobowych zażywali znacznie mniej leków. Ilość wolnych od objawów dni była w tej grupie znacznie mniejsza. Po przerwaniu leczenia w grupie leczonej cetyryzyną objawy chorobowe powróciły natychmiast. Natomiast w grupie leczonej budesonidem ustąpienie objawów utrzymywało się jeszcze przez szereg tygodni, a nawet miesięcy. Mechanizm działania Przeciwzapalne działanie sterydów jest związane z pobudzeniem receptorów komórkowych, prowadzącym do transkrypcyjnej aktywacji umożliwiającej ekspresję określonego genu. Efekt działania sterydów zależy wobec tego od zdolności do łączenia się z receptorem oraz możliwości uruchamiania przez te leki procesów transkrypcyjnych (2, 3, 6). Zdolność wiązania się glukokortykoidu z rekombinowanym receptorem sterydowym rgr (rekombinat glucocorticoid receptor) była mierzona w kompetencyjnym teście z ekstraktem komórkowym (wholle - cell extrcts). Najwięcej zdolności do wiązania wykazał Mometazon, a następnie w kolejności fluticason, budesonid i tramcinolon.
W badaniu tym dexametazon był traktowany jako pozytywna kontrola, a progesteron jako kontrola negatywna. Stosowane preparaty Fluticason (Flixonase, Flonase) posiada silne działanie przeciwzapalne, wyraźnie też kurczy naczynia krwionośne. Zastosowany miejscowo, ma bardzo słabe działanie supresyjne na oś przysadkowo-nadnerczową. Należy pouczyć pacjenta, aby lek stosował na boczną ścianę nosa. Zapobiega to wpływowi na przegrodę nosa (perforacja!) oraz przedostawaniu się leku na tylną ścianę gardła. Lek podaje się po dwie dawki do każdego otworu nosowego na dobę. Ze względu na szczególnie korzystną budowę "noska", przez który podaje się lek ("fluticason" (Flixonase)) terapia tym lekiem zmniejsza też objawy ze strony spojówek. Odpowiednio podany fluticason zostaje wprowadzony do kanalika nosowo-łzowego, działając wyraźnie korzystnie w alergicznym zapaleniu spojówek. U dzieci od 4 roku życia stosujemy po 1 dawce (50 mcg/dawkę) do każdego otworu nosowego (4, 6, 9, 12). Mometason (Nasonex) jest silnie działającym sterydem miejscowym o znikomej biodostępności. Przed użyciem należy nacisnąć pompkę 10 razy, aż ukaże się w "nosku" lek. Należy pouczyć pacjenta o skierowaniu "noska" na boczną ścianę nosa. Dawka dla dorosłych to dwukrotne użycie na każdy otwór nosowy jeden raz dziennie. Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem leku u dzieci poniżej 12 roku życia. Budesonid (Buderhin, Rhinocort, Tafen) - silny lek przeciwzapalny. Dawkowanie po 2 dawki do każdego otworu nosowego 2 razy dziennie (50,64 mcg/dawkę) Beclomathason - Vancenase - jest najstarszym, klasycznym środkiem miejscowo działającym. Został wszechstronnie zbadany. Silnie wpływa na zmniejszenie komórek zapalnych w popłuczynach nosa. Szybko poprawia drożność nosa. Podaje się po 2 dawki do każdego otworu nosowego 3 razy dziennie (42 mcg/dawkę). Po osiągnięciu poprawy ustala się najmniejszą działającą dawkę, zwykle 2 razy dziennie po 1 "pstryku" do każdego otworu nosowego. U dzieci lek powinien być stosowany bardzo ostrożnie (zahamowanie wzrostu). Podobnie też, z rozwagą należy go stosować u kobiet ciężarnych oraz karmiących. Przeciwwskazania Leków sterydowych nie wolno stosować w przypadku udokumentowanej alergii na składniki preparatu oraz gdy mamy do czynienia z infekcja wirusową, grzybiczą lub bakteryjną skóry przedsionka nosa. Szczególnie ostrożnie należy stosować lek w okresach pooperacyjnych w tkankach nosa, w rhinitis atrophica i acute sinusitis. Bezwzględnym
przeciwwskazaniem jest perforacja przegrody nosa. Przewlekłe stosowanie w dużych dawkach może nasilić wchłanianie ogólne leku, prowadząc do wystąpienia zespołu Cushinga, supresji osi przysadkowonadnerczowej: hyperglycemii i glycosurii (1, 3, 5, 8). Piśmiennictwo 1. Gazis A. G., Homer J. J., Henson D. B., Page S. R., Jones N. S., The effect of six weeks topical nasal betamethasone drops on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and bone turnover In patients with nasal polyposis. Clinical Otolaryngology and Allied Sciences. Volume 24, Issue 6, Page 495, Dec 1999. 2. Ghaffar, Christodoulopoulos, Lamkhioued, Wright, Ihaku, Nakamura, Frankiel, Hamid. In vivo expression of signal transducer and activator of transcription factor 6 (STAT6) in nasal mucosa from atopic allergic rhinitis: effect of topical corticosteroids. Clinical & Experimental Allergy, Volume 30, Issue 1, Page 86, Jan 2000. 3. Haye R., Gomez E. G. A multicentre study to assess long-term use of fluticasone propionate aqueous nasal spray in comparison with becloethasone dipropionate aqueous nasal spray in the treatment of perennial rhinitis. Rhinology, 1993; 31: 169-74. 4. Hogger P., Rohdewald P., Binding kinetics of fluticasone propionate to the human glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602. 5. Jacobson, Juliusson, Lowhagen, Balder, Kay, Durham, Effect of topical corticosteroids on seasonal increases in epithelial eosinophils and mast cells in allergic rhinitis: a comparison of nasal brush and biopsy methods. Clinical & Experimental Allergy, Volume 29, Issue 10, Page 1347, Oct 1999. 6. Johnson M., Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids. J Allergy Clin. Immunol. 1998; 101 (Suppl): S434-9. 7. International Rhinitis Management Working Group. Interational consensus report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy 1994; 49 (29 Suppl): 1-34. 8. Penttila, Poulsen, Hollingworth, Holmstrom, Dose-related efficacy and tolerability of fluticasone propionate nasal drops 400g once daily and twice daily in the treatment of bilateral nasal polyposis: a placebo-controlled randomized study in adult patients. Clinical & Experimental Allergy, Volume 30, Issue 1, Page 94, Jan. 2000. 9. Ratner P. H., Paull B. R., Findlay S. R., Hampel F. Jr, Martin B., Kral K. M. et al., Fluticasone propionate given once daily is as effective for seasonal allergic rhinitis as beclomethasone dipropionate given twice daily. J Allergy Clin. Immunol. 1992; 90: 285-91. 10. Rhine J., Early treatment of perennial rhinitis with budesonide or cetirizine and its effect on Long - term outcome. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992; 90: 285-91. 11. Shmidt W. Lowe A. Oral oppliances for the treatment of shoring and OSA. Sleep. 1995; 18: 501-10. 12. Scadding GK, Lund VJ, Jacques LA, Richards DH. A placebo controlled study of fliticasone propionate aqueous nasal spray and beclomethasone dipropionate in perennial rhinits: efficacy in allergic and non - allergic perennial rhinitis. Clin Exp Allergy 1995; 25: 737-43. 13. Physicians Desk Reference 53rd ed. Motrale (NJ Medical Economics 1999. p. 591-3. Topical corticosteroids in the treatment of allergic diseases Topical nasal sprays (beclomethasone, fluticasone, tramcinolone) can relieve symptoms. Steroids sprays take a few days to work. When reach an effective level they decrease symptoms without causing drowsiness.