Glikokortykosteroidy preparaty donosowe

Transkrypt

1 MEDIPRESS publishing Glikokortykosteroidy preparaty donosowe Intranasal steroids Adam J. Sybilski 1,2 1 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, CSK MSWiA w Warszawie STRESZCZENIE Glikokortykosterydy donosowe (ngks) są najsilniej działającymi lekami stosowanymi w leczeniu alergicznego nieżytu nosa (ANN). Działają skutecznie na wszystkie objawy ANN oraz alergicznego zapalenia spojówek. Ich działanie widoczne jest po kilku godzinach. ngks hamują rekrutację komórek zapalnych oraz wydzielanie mediatorów prozapalnych. Obecnie na rynku polskim jest 5 różnych cząsteczek GKS stosowanych donosowo. Dominującą (pod względem skuteczności i bezpieczeństwa) pozycję zajmują związki występujących w postaci furoinianów (pirośluzanów). Wszystkie te preparaty (Fluticasone propionate, Fluticasone furoate, Mometasone furoate) charakteryzują się podobnym powinowactwem i selektywnością do receptora glikokortykosteroidowego oraz lipofilnością i biodostępnością. Udokumentowana wysoka skuteczność oraz bezpieczeństwo ngks wpłynęło na zaliczenie ich do podstawowego leczenia okresowego i przewlekłego ANN. Aktualnie ngks spełniają wszystkie wymogi farmakokinetyczne i farmakodynamiczne by zasłużyć na miano skutecznego i bezpiecznego donosowego leku w leczeniu chorób alergicznych. Abstract Intranasal steroids (INS) are the most active drugs used to treat allergic rhinitis (AR). Work effectively for all symptoms of AR and allergic conjunctivitis. Their effect is visible after a few hours. INS inhibits recruitment of inflammatory cells and secretion of proinflammatory mediators. Currently, in Poland there are five different molecules of INS. The dominant (in terms of efficacy and safety) rank the compounds present in the form of furoate. All these preparations (Fluticasone propionate, Fluticasone furoate, Mometasone furoate) are characterized by similar affinity and selectivity for the glucocorticoid receptor and the lipophilicity and bioavailability. Documented high efficacy and safety of INS received its classification as a primary treatment of periodic and chronic AR. Currently, INS meet all the requirements of pharmacokinetic and pharmacodynamic properties that deserve to be called the effective and safe drug for the treatment of allergies. Alergol Info, Tom 6, Nr 4, str Słowa kluczowe: glikokortykosterydy donosowe, alergiczny nieżyt nosa, leczenie Key words: intranasal steroids, allergic rhinitis, treatment Glikokortykosterydy donosowe (ngks) są obecnie, według wszystkich najnowszych wytycznych i badań, najsilniej działającymi dostępnymi lekami stosowanymi w leczeniu alergicznego nieżytu nosa (ANN). Działają skutecznie na wszystkie objawy ANN oraz, często towarzyszące, objawy alergicznego zapalenia spojówek (tab. I) [1]. Ich skuteczność przewyższa skuteczność działania anta- 159

2 Adam J. Sybilski Faza wczesna reakcji alergicznej kilka minut Faza późna reakcji alergicznej 6-12 godzin Alergeny IgE rekrutacja i napływ komórek zapalenia (eozynofile, bazofile, monocyty, limfocyty, neutrofile) KOMÓRKA TUCZNA wydzielanie mediatorów prozapalnych Histamina Eozynofile Leukotrieny Cytokiny TNFα, IL-4 IL-5 Tromboksany Prostaglandyny IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFα, IFNγ kichanie świąd katar surowiczy blokada kontynuacja objawów PROCESY HAMOWANE PRZEZ ngks Ryc. 1. Miejsce działania ngks w procesie zapalnym ANN [9]. Tabela I. Wpływ terapii na objawy nieżytu błony śluzowej nosa [1]. Kichanie Wydzielina Blokada Świąd nosa Objawy oczne Leki przeciwhistaminowe doustne donosowe dospojówkowe Glikokortykosteroidy donosowe Leki antyleukotrienowe Kromony donosowe dospojówkowe Leki wpływające na blokadę donosowe doustne Leki antycholinergiczne

3 Glikokortykosteroidy preparaty donosowe gonistów receptora histaminowego (H1) i antagonistów receptora leukotrienowego (LT1), co powoduje, że w leczeniu ANN należą do leków podstawowych. ARIA 2010 rekomenduje je do stosowania w leczeniu dorosłych i sugeruje w terapii dzieci. W ostatnio przedstawionym zbiorczym przeglądzie badań, opartym na zasadach EBM stwierdzono, iż redukcja wszystkich objawów ANN po zastosowaniu ngks była średnio na poziomie 43,7% i w znacznym stopniu przewyższała skuteczność innych leków: H1 doustne i donosowe, LT1 (których skuteczność oceniono na 17-23%) oraz placebo (15%) [2]. Niewiele jest prac oceniających skuteczność ngks u dzieci, choć większość podkreśla ich ważną rolę w leczeniu ANN [2, 3]. Stwierdzono również większą skuteczność ngks w leczeniu ANN okresowo, na żądanie, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych [4, 5]. Dobrze udokumentowane jest również działanie ngks na objawy oczne towarzyszące ANN [6, 7, 8]. Podłożem charakterystycznych objawów ANN są wczesna i późna faza reakcji alergicznej. Mostkowanie przez alergen z immunoglobulin klasy E związanych z ich receptorami na powierzchni komórki tucznej doprowadza do uwolnienia mediatorów preformowanych, spośród których najważniejszym jest histamina. Powoduje to, w ciągu kilku minut, pojawienie się objawów (świąd, kichanie, surowicza wydzielina z nosa). Równocześnie w wyniku napływu komórek zapalnych (przede wszystkim eozynofilów) rozwija się faza późna objawiająca się blokadą nosa, utratą powonienia, nadreaktywnością błony śluzowej. ngks w tej fazie hamują rekrutację komórek zapalnych oraz wydzielanie mediatorów prozapalnych (ryc. 1) [9, 10]. Historia stosowania GKS w ANN sięga lat 50 ubiegłego wieku, ale pierwotnie były to preparaty doustne. Przełom nastąpił w roku 1972 wraz z wprowadzeniem beklometazonu w postaci u donosowego [11]. Od tego czasu stworzono nowe cząsteczki ngks o większym powinowactwie do receptora, a więc większej sile działania i jednocześnie bezpieczne. Obecnie na rynku polskim jest 5 różnych cząsteczek GKS stosowanych donosowo w różnych preparatach (tab. II) [12]. Wszystkie te preparaty są skuteczne w łagodzeniu objawów ANN [2, 13, 14, 15]. Ich działanie widoczne jest po kilku godzinach (5-7 h), choć należy przyjąć, że pełny efekt osiągany jest (szczególnie przez nowsze ngks) po 1-2 dniach [9]. Jest oczywiste, że ngks posiadają korzystniejszy indeks terapeutyczny niż doustne GKS. Jednak każdy z nich cechuje odrębna charakterystyka wynikająca z własności farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Siła działania GKS jest ściśle zwią Biodostępność (%) FF MF FP BDP CIS BUD TAA FLU DEX <0,1% MF CIS FF FP BUD BDP TAA FLU Ryc. 2. Powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego odniesione do Deksametazonu (A), biodostępność (B) i selektywność (C) donosowych GKS [9, 17] ,6 6,1 FF FP MF BUD CIS zana z powinowactwem do receptora glikokortykosteroidowego (GR). Metodami kinetycznymi ustalono, że największe powinowactwo do GR ma Fluticasone furoate i nieco mniejsze Mometasone furoate (ryc. 2). Silniejsze działanie tych dwóch naj- C A 100 B 161

4 Adam J. Sybilski Tabela II. Glikokortykosteroidy donosowe [12]. Nazwa międzynarodowa Postać Dawka Opakowanie Nazwa handlowa Rekomendowana dawka Beclometasone dipropionate BDP 50 μg 70/80/200 dawek Beclonasal Aqua Dorośli i dzieci >6 r.ż. 1-2 dawki ( μg) do każdego nozdrza 2x/dobę ( μg/dobę) Budesonide 50 μg 200 dawek Buderhin Dorośli i dzieci > 6r.ż. 2 nozdrza 2x/dobę lub 4 dawki 1x/dobę (400 μg/ dobę) Budesonide BUD (zawiesina wodna) 32/64 μg 120 dawek Rhinocort Dorośli i dzieci >6 r.ż. 2 (po 64 μg) dawki do każdego nozdrza 1x/dobę (max. 256 μg) lub 1 dawka 2x/dobę Budesonide (zawiesina wodna) 32/50/ 64 μg 120/200 dawek Tafen Nasal Dorośli i dzieci >6 r.ż. 2 nozdrza 2x/dobę; podtrzymująco 1 dawka (50 μg) 1x/dobę Fluticasone propionate Fluticasone propionate FP 50 μg 120 dawek Flixonase 50 μg 120 dawek Fanipos nozdrza 1x/dobę (max. 4 dawki/dobę/do jednego nozdrza) Dzieci 4-11 r.ż. 1 dawka do każdego nozdrza 1x/ dobę nozdrza 1x/dobę (max. 4 dawki/dobę/do jednego nozdrza) Dzieci 4-11 r.ż. 1 dawka do każdego nozdrza 1x/ dobę Fluticasone furoate FF 27,5 μg 120 dawek Avamys dawki (55 μg) do każdego nozdrza 1x/dobę; podtrzymująco 1 dawka (27,5 μg) 1x/dobę Dzieci 6-11 r.ż. 1 dawka do każdego nozdrza 1x/ dobę Mometasone furoate MF 50 μg 140 dawek Nasonex nozdrza 1x/dobę; podtrzymująco 1 dawka (50 μg) 1x/dobę (max. 4 dawki/ dobę/do jednego nozdrza) Ciclesonide CIS niedostępny w Polsce w postaci u donosowego Triamcinolone TAA niedostępny w Polsce w postaci u donosowego 162

5 Glikokortykosteroidy preparaty donosowe Tabela III. Działania niepożądane ngks u pacjentów >12 r.ż. (W nawiasach przedstawiono odsetek badanych zgłaszających działania niepożądane po placebo) [9]. IGDO infekcja górnych dróg oddechowych ngks Zapalenie gardła Krwawienie Podrażnienie Inne Beclometasone 24%* kichanie: 4% Budesonide 4% (3%) 8% (5%) 2% (<1%) kaszel: 2% (<1%) Ciclesonide 3,7% (3,3%) 4,9% (2,9) ból ucha: 2,2% (6,6%) Fluticasone furoate 2% (1%) 6% (4) 1% (<1%) Fluticasone propionate 6-7,8% (7,2%) 6-6,9% (5,4%) 2,4-3,2% (2,6%) kaszel: 3,6-3,8% (2,8%) Mometasone furoate 12% (10%) 11% (6%) IGDO: 6% (2%) Triamcinolone 5,1% (3,6%) 2,7% (0,8%) kaszel: 2,1% (1,5%) *Łagodne podrażnienie gardła. nowszych ngks, wykazano również innymi metodami badawczymi (test kompetycyjny, test McKenziego). Skutkuje to oczywiście możliwością zastosowania mniejszej dawki leku. Należy jednak pamiętać, że liniowa zależności pomiędzy wielkością powinowactwa do GR a odpowiedzią kliniczną istnieje tylko w pewnym przedziale [9]. Lipofilność jest istotnym parametrem warunkującym powinowactwo leku do tkanki obwodowej vs krwiobieg (środowisko tłuszczowe vs wodne), szybszą absorpcję przez błonę śluzową nosa i dłuższe pozostawanie w tkance, zwiększające czas oddziaływania cząsteczek leku z GR. Według Correna pod względem litofilności ngks można uszeregować następująco: mometazon > flutikazon > beklometazon > budezonid [16]. Selektywność do GR ma istotne znaczenie w kontekście minimalizacji działań niepożądanych leków. ngks oprócz omówionego wyżej powinowactwa do GR wykazują także powinowactwo do receptorów mineralokortykosteroidów, progesteronu, estrogenów. Selektywność mierzona jest jako stosunek powinowactwa do GR do powinowactwa do receptora mineralokortykosteroidowego. Najwyższą selektywność wykazano dla furoinianu flutikazonu (ryc. 2) [17]. Istotną cechą zawsze dla wystąpienia ewentualnych działań niepożądanych leków podawanych miejscowo jest ich biodostępność. W przypadku ngks biodostępność jest mała, ponieważ pomimo przezśluzówkowej absorbcji ze względu na bardzo niskie dawki i wysoki efekt tzw. pierwszego przejścia przez wątrobę stężenie GKS w surowicy jest znikome [9]. Biodostępność jest nieco wyższa wśród starszych leków, natomiast nawet tam stężenia nie osiągają wysokich wartości (ryc. 2) [9]. Wszystkie te cechy w sposób znaczący wpływają na profil bezpieczeństwa GKS podawanych miejscowo, donosowo. Zgodnie z ostatnio opublikowanym konsensusem amerykańskich alergologów, nie ma żadnych istotnych różnic w występowaniu działań niepożądanych wśród dostępnych ngks w czasie rocznego stosowania. Dotychczasowe badania oceniają częstość działań niepożądanych ngks na 5-10%. Najczęściej występują łagodne objawy miejscowe pod postacią podrażnienia jamy ustnej i gardła (pieczenie, kłucie), chrypka, kichanie, niesmak, wysuszenie śluzówki. Rzadziej zdarzają się ból głowy, nudności, miejscowe infekcje (zwłaszcza Candida albicans), krwawienia z nosa, przejściowa utrata smaku lub węchu i łagodne reakcje alergiczne (pokrzywka, rush). Należy jednak mocno podkreślić, że nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy częstością działań niepożądanych po zastosowaniu ngks a placebo (tab. III) [13]. Jednocześnie, długoterminowe badania kliniczne nie wykazały żadnych zmian histopatologicznych błony śluzowej nosa po 12-miesięcznym stosowaniu ngks. Również w tym aspekcie nie było różnic pomiędzy ngks a placebo [18]. Bardzo często podnoszonym tematem jest ewentualny wpływ ngks na zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), a przez to m.in. wzrostu u dzieci. Jak opisano powyżej, biodostępność systemowa jest niewielka, więc i te niepożądane efekty nie powinny stanowić problemu klinicznego [19, 20]. Badania z kilkoma ngks (budezonid, propionian flutikazonu, furoinian mometazonu) nie wykazały wpływu rocznego podawania tych leków na wzrost dzieci [9, 13]. Jedynie niewielki, choć statystycznie znamienny, wpływ na zmniejszenie wzrostu u dzieci 6-9-letnich odnotowano przy stosowaniu beklometazonu przez okres 12 miesięcy [21]. To wszystko skłania do stwierdzenia, że ngks są bardzo bezpiecznymi lekami i mogą być stosowane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. 163

6 Adam J. Sybilski GKS podany donosowo (200 μg) (Klirens rzęskowy) Jelito 70% Nos 30% 140 μg Depozycja 60 μg 77% metabolizowane podczas pierwszego przejścia przez wątrobę 99% metabolizowane podczas pierwszego przejścia przez wątrobę bez metabolizmu wątrobowego 32,2 μg 1,4 μg Krążenie systemowe 60 μg np.: TAA np.: FP, MF Ryc. 3. Biodostępność systemowa ngks przy dawce 200 μg podanej donosowo [9]. Udokumentowana wysoka skuteczność oraz bezpieczeństwo ngks wpłynęło na zaliczenie tej grupy leków do podstawowego leczenia alergicznego nieżytu nosa wraz z często towarzyszącym zapaleniem spojówek. Najsilniej jest to zaznaczone w dokumencie ARIA Revision 2010 [22]. Autorzy rekomendują stosowanie ngks w ANN zarówno u dorosłych, jak i sugerują u dzieci. Jednocześnie wskazują na większą skuteczność ngks niż doustnych i donosowych leków blokujących receptor H 1 oraz leków antyleukotrienowych (silna rekomendacja). Donosowe GKS zalecane są przez autorów tego dokumentu zarówno w okresowym, jak i przewlekłym ANN. Na podstawie szeregu analiz wskazują też na zaznaczenie się dominującej (pod względem skuteczności i bezpieczeństwa) pozycji związków występujących w postaci furoinianów (pirośluzanów). Podsumowując, należy podkreślić, że ngks spełniają wszystkie wymogi farmakokinetyczne i farmakodynamiczne by zasłużyć na miano skutecznego i bezpiecznego donosowego leku w ANN. Wynika to z kilku cech tych preparatów, i jest tym bardziej wyrażone im wyższe jest powinowactwo i selektywności danego preparatu do GR, im niższa biodostępność, i szybsza eliminacja leku z ustroju. Możliwość dawkowania 1 raz na dobę, dodatkowo zwiększa skuteczność, poprawiając compliance pacjenta. Piśmiennictwo 1. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. i wsp.: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008, 63 Suppl 86, Benninger M., Farrar J.R., Blaiss M. i wsp.: Evaluating approved medications to treat allergic rhinitis in the 164

7 Glikokortykosteroidy preparaty donosowe United States: An evidence-based review of efficacy for nasal symptoms by class. Ann. Allergy Asthma Immunol, 2010, 104, Al Sayyad J.J., Fedorowica Z., Alhashimi D. i wsp.: Topical nasal steroids for intermittent and persistent allergic rhinitis in children. Cochrane Database Syst. Rev., 2007, 1, Adinoff A.: Superiority of an intranasal corticosteroid compared with an oral antihistaminein the as-needed treatment of seasonal allergic rhinitis. Pediatrics, 2002, 110, Kaszuba S., Baroody F.M., detineo M. i wsp.: Superiority of an intranasal corticosteoid with an oral antihistamine in the asneeded treatment of seasonal allergic rhinitis. Arch. Intern. Med., 2001, 161, Baroody F.M., Shenaq D., DeTineo M. i wsp.: Fluticasone furoate nasal spray reduces the nasal-ocular reflex: A mechanism for the efficacy of topical steroids in controlling allergic eye symptoms. J. Allergy Clin. Immunol., 2009, 123, Naclerio R.: Intranasal corticosteroids reduce ocular symptoms associated with allergic rhinitis. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2008, 138, Bielory L.: Allergic conjunctivitis and the impact of allergic rhinitis. Curr. Allergy Asthma Rep., 2010, 10, Derendorf H., Meltzer E.O.: Molecular and clinical pharmacology of intranasal corticosteroids: clinical and therapeutic implications. Allergy, 2008, 63, Kariyawasam H.H., Scadding G.K.: Seasonal allergic rhinitis: fluticasone propionate and fluticasone furoate therapy evaluated. J. Asthma Allergy, 2010, 3, Morrow Brown H., Storey G., George W.H.S.: Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergicasthma. Br. Med. J., 1972, 1, Pharmindex Kompendium leków. CMP, Kraków, Luskin A.T., Blaiss M.S., Farrar J.R. i wsp.: Is there a role for aerosol nasal sprays in the treatment of allergic rhinitis: A white paper. Allergy Asthma Proc., 2011, 32, Blaiss M.S., Benninger M.S., Fromer L. i wsp.: Expending choices in intranasal steroid therapy: Summary of a Roundtable Meeting. Allergy Asthma Proc., 2006, 27, Wallace D.V., Dykewicz M.S., Bernstein D.I. i wsp.: The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol., 2008, 122, S1-S Corren J.: Intranasal corticosteroids for allergic rhinitis: how do different agents compare? J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104, S144-S Salter M., Biggadike K., Matthews J.L. i wsp.: Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, L660-L Chervinsky P., Kunjibettu S., Miller D.L. i wsp.: Long-term safety and efficacy of intranasal ciclesonide in adult and adolescent patients with perennial allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2007, 99, Skoner D.P., Gentile D., Angelini B. i wsp.: The effects of intranasal triamcinolone acetonide and intranasal fluticasone propionate on short-term bone growth and HPA axis in children with allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2003, 90, Boner A.L.: Effects of intranasal corticosteroids on the hypothalamic pituitary adrenal axis in children. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, 108, S32-S Skoner D.P., Rachelefsky G.S., Meltzer E.O. i wsp.: Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics 2000, 105, e Brożek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. i wsp.: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, 126, Adres do korespondencji: Adam J. Sybilski Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137, Warszawa tel. (22) adam.sybilski@cskmswia.pl Pracę nadesłano: Przyjęto do druku: r. 165