Nr 2 (16) Paêdziernik 2007 WCZESNE ZAPALENIE STAWÓW

Nr 2 (16) Paêdziernik 2007 ISSN 1895-5924 WCZESNE ZAPALENIE STAWÓW diagnoza, prognoza, terapia NOWE STANDARDY LABORATORYJNE w diagnostyce i monitorowaniu progresji zmian kostno-stawowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów PRZECIWCIAŁA PRZECIWKO cyklicznym cytrulinowanym peptydom (anty-ccp) w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Pierwsza w pełni zautomatyzowana metoda oznaczania przeciwciał anty-ccp Wczesne rozpoznawanie Reumatoidalnego Zapalenia Stawów Wysoka swoistoêç diagnostyczna 94,5 % Wynik w czasie poni ej 20 minut Mo liwoêç oznaczania w 200 laboratoriach na terenie całego kraju na analizatorach AxSYM Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. 02-676 Warszawa, ul. Post pu 18 A tel. 22 606 10 50, faks 22 606 10 80, www.abbott.pl Komitet Naukowy Dagna Bobilewicz Warszawa Jan Kulpa Kraków Wies aw Piechota Warszawa Redakcja Miros awa Nowacka Abbott Laboratories Poland Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Post pu 18 A, 02-676 Warszawa tel. (0-22) 606 10 50, fax (0-22) 606 10 80 2(16)

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW Zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiej Szkoły Reumatycznej (American College of Rheumatology ACR) choroby reumatologiczne obejmują około 200 różnych jednostek chorobowych o różnej etiologii, przebiegu klinicznym, rokowaniu, częstości występowania, wymagających różnych metod leczenia farmakologicznego jak i niefarmakologicznego. Wśród chorób reumatycznych na szczególną uwagę zasługuje reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). RZS to najczęściej występująca przewlekła, układowa, zapalna jednostka chorobowa o podłożu autoimmunologicznym, zaczynająca się zwykle od zapalenia błony maziowej stawów, a prowadząca do rozległych uszkodzeń i zniekształceń aparatu ruchu. RZS występuje u około 1% populacji. Kobiety chorują 3-4 razy częściej niż mężczyźni, a najwyższa zapadalność występuje w wieku 40 50 lat Z reguły przewlekłe zapalenie stawów prowadzi do destrukcji chrząstki stawowej oraz nadżerek kości, ale obejmuje także cały szereg objawów pozastawowych. Choroba prowadzi do destrukcji narządu ruchu i niepełnosprawności, a nawet do przedwczesnej śmierci. Diagnostyka RZS oparta jest głównie o kryteria sformułowane przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ARA) w 1958 roku, a następnie wielokrotnie modyfikowane. Ostatnia rewizja z 1987 opracowana została przez ACR. Aby stwierdzić reaumatoidalne zapalenia stawów należy potwierdzić przynajmniej 4 z powyższych 7 kryteriów, przy czym cztery pierwsze powinny się utrzymywać przez okres 6 lub więcej tygodni. Objawy kliniczne, o których mowa w kryteriach ACR są bardzo dobrze widoczne w zaawansowanych stadiach choroby (czułość 91-94% i swoistość 89% w stosunku do innych chorób reumatycznych), Współczesna reumatologia poszukuje kryteriów diagnostycznych umożliwiających rozpoznanie wczesnego RZS. Stworzy to możliwości wprowadzenia wczesnego i agresywnego leczenia, które umożliwi skuteczną walkę z chorobą w jej bardzo wczesnym stadium. Kryteria diagnostyczne w reumatoidalnym zapalenia stawów (ACR, 1987) Kryterium Sztywność poranna w stawach i wokół stawów utrzymująca 1 się co najmniej 1 godz., do wystąpienia znacznej poprawy Zapalenie trzech lub więcej stawów 2 Jednoczasowy obrzęk lub wysięk trzech stawów, stwierdzony przez lekarza Zapalenie stawów ręki Zapalenie co najmniej jednego stawu (stawu nadgarstkowego, stawów śródręczowo paliczkowych lub międzypa- 3 liczkowych bliższych) Symetryczny zapalenie stawów 4 Jednoczasowość i jednoimienność obustronnych zmian zapalnych Guzki reumatoidalne 5 Stwierdzone przez lekarza nad wyniosłościami kostnymi po stronie wyprostnej lub w okolicach stawów 6 Obecność czynnika reumatoidalnego Zmiany radiologiczne Dotyczą obecności nadżerek i osteoporozy okołostawowej 7 zajętych stawów w przednio-tylnym radiogramie ręki lub nadgarstka. (obecność tylko osteoporozy jest wykluczeniem) 3

WCZESNE ZAPALENIE STAWÓW DIAGNOZA, PROGNOZA, TERAPIA Early arthritis diagnosis, prognosis, treatment Anna Filipowicz-Sosnowska Klinika Reumatologii Instytutu Reumatologii Kierownik: Prof. dr hab. med. Anna Filipowicz-Sosnowska Dyrektor Instytutu Reumatologii im. Prof. E. Reicher: Prof.dr hab.med. Sławomir Maśliński Streszczenie Wczesne zapalenie stawów jest często niezróżnicowanym zapaleniem o różnym początku (jedno-, kilkui wielostawowym), w którym czas trwania choroby nie przekracza 3 miesięcy. U większości chorych czynnik reumatoidalny (RF-IgM) jest ujemny oraz brak jest innych objawów umożliwiających spełnienie kryteriów klasyfikacyjnych. Większość chorych z wczesnym niezróżnicowanym zapaleniem stawów rozwija w różnie długim okresie czasu reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). W doniesieniu przedstawiono problemy związane z ustaleniem rozpoznania wczesnego RZS z uwzględnieniem diagnostyki różnicowej zapaleń wielostawowych, małej przydatności dotychczasowych kryteriów klasyfikacyjnych w diagnostyce wczesnego RZS, trudności w ocenie klinicznej wczesnego zapalenia błony maziowej, brakiem absolutnych testów laboratoryjnych oraz niską przydatnością konwencjonalnej radiografii we wczesnym wykrywaniu zmian destrukcyjnych w stawach. Podkreślono znaczenie wczesnej terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh), w tym również lekami biologicznymi, celem zapobiegania destrukcji stawowej i niepełnosprawności. Summary Early arthritis is often undifferentiated with various oncet (mono-, oligo- or polyarticular) and the duration of the symptoms less than 3 months. Most of the patients have negative rheumatoid factor (RF-IgM) and also there is no present other clinical symptoms satisfied for fulfiling classification criteria. Majority of patients with undifferentiated arthritis, in the various period of time, progress to rheumatoid arthritis (RA). In this review focuses on the challenges in making the diagnosis of early RA, including a broad of differential diagnosis of inflammatory polyarthritis, poor performance of the standard classification criteria, difficulty in clinical assessment of synovitis, absence of absolute laboratory tests and inability of conventional radiography to detect early destructive changes in the joints. The importance of early therapy with disease modify- 4 2(16)

ing antirheumatic drugs (DMARD), including biological agents to prevents joint destruction and disability is discussed. Słowa kluczowe: wczesne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, czynnik reumatoidalny, przeciwciała anty-ccp, leki modyfikujące przebieg choroby Key words: early arthritis, rheumatoid arthritis, reumatoid factor, anti-ccp antibody, disease modifying antirheumatic drugs Wprowadzenie Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, zapalną wieloukładową chorobą, występującą u około 1% populacji, której zasadniczym objawem jest symetryczne zapalenie stawów prowadzące do ich uszkodzenia. Następstwem RZS jest szybko postępująca niepełnosprawność oraz przedwczesna śmierć, której najczęstszą przyczyną są zmiany w narządach wewnętrznych, w tym głównie w układzie krążenia. Destrukcyjny charakter choroby uzasadnia silną ingerencję terapeutyczną w procesy patologiczne, ponieważ narastające uszkodzenie stawów pogłębia niepełnosprawność. (1) Nadżerki stawowe można zaobserwować w ciągu kilku pierwszych lat choroby (2), a cechy uszkodzenia stawów można już stwierdzić u chorych, u których objawy kliniczne trwają krócej niż 3 miesiące. (3,4) Mimo że przyczyna RZS nie jest znana, to jednak w ciągu ostatnich lat dokonał się bardzo duży postęp w poznaniu patogenezy choroby, co doprowadziło do opracowania nowych strategii terapeutycznych, umożliwiających osiągnięcie utrzymującej się remisji. Patogeneza RZS W patogenezie RZS fundamentalną rolę wydają się odgrywać komórki TCD4, zarówno w odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez komórki, jak i humoralnej. Badania genetyczne wykazały silne powiązania RZS z regionem MHC klasy II określanym jako shared epitope (SE) i dotyczącym antygenów HLA- DRB1 0404 i DRB1 0401. (5) Główną rolą układu MHC klasy II jest prezentacja antygenowych peptydów do komórek T CD4. Aktywowane antygenem komórki T, stymulują uwalnianie IL-1, IL-6 i TNF-α przez makrofagi oraz wzmagają sekrecję i uwalnianie metaloproteinaz macierzy przez chondrocyty i fibroblasty błony maziowej. Aktywowane komórki CD4 wykazują ekspresję ligandu osteoprotegeryny, który stymuluje osteoklastogenezę oraz komórki B do produkcji immunoglobulin w tym również czynnika reumatoidalnego (RF- IgM), który tworzy kompleksy immunologiczne i aktywuje komplement. IL-1 i TNF-α są kluczowymi cytokinami odpowiedzialnymi za wyzwolenie procesu zapalnego. Obie cytokiny są silnymi stymulatorami komórek mesenchemalnych (synowiocytów, osteoklastów i chondrocytów), które uwalniają metaloproteinazy macierzy i hamują produkcję tkankowych inhibitorów metaloproteinaz przez fibroblasty błony maziowej. (6) Następstwem tych zmian jest destrukcja stawów. TNF-α stymuluje tworzenie osteoklastów, które degradują kość. Terapia lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) skutecznie hamuje proces zapalny. Wyniki badań z zastosowaniem leków blokujących TNF w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) wskazują, że możliwe jest znaczne spowolnienie a nawet powstrzymanie zmian radiologicznych u większości chorych zarówno we wczesnym jak i długotrwałym RZS. (7,8) Dlatego niezbędna jest jak najwcześniejsza, skuteczna interwencja terapeutyczna, która możliwa jest po bardzo wczesnym zdefiniowaniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Co to jest wczesne zapalenie stawów? Wczesne zapalenie stawów jest grupą wielu chorób reumatycznych i niereumatycznych, charakteryzującą się niesklasyfikowanym zapaleniem stawów o różnym początku (jedno-, kilku- i wielostawowym), w którym czas trwania choroby nie przekracza 3 miesięcy. U większości chorych czynnik reumatoidalny (RF-IgM) jest ujemny oraz brak jest innych objawów umożliwiających spełnienie kryteriów klasyfikacyjnych. Nie można przewidzieć przebiegu choroby oraz czasu, jaki jest potrzebny u indywidualnych chorych do zdefiniowania choroby. Brak jest testów laboratoryjnych jednoznacznie różnicujących wczesne RZS od innych wczesnych zapaleń stawów jak w przypadku infekcji (wirusowych i bakteryjnych), reaktywnego zapalenia stawów, zapalenia stawów towarzyszącego chorobom nowotworowym oraz w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej. Wczesne zapalenie stawów stanowi zatem istotny problem diagnostyczny, prognostyczny i terapeutyczny, tym bardziej, że większość chorych z wczesnym niesklasyfikowanym zapaleniem stawów rozwija w różnie długim okresie czasu RZS. Istnieje wiele przyczyn składających się na trudności w ustaleniu wczesnej diagnozy RZS. Wczesne niesklasyfikowane zapalenie stawów wymaga różnicowania z wieloma zapalnymi chorobami stawów jak: toczeń rumieniowaty układowy i inne układowe choroby 5

Tabela 1. Trudności w ustaleniu wczesnej diagnozy RZS Konieczność diagnostyki różnicowej z innymi zapaleniami wielostawowymi Umiarkowane zapalenie błony maziowej nie jest wykrywane badaniem fizykalnym Brak pewnych diagnostycznie testów laboratoryjnych Konwencjonalna radiografia nie wykrywa wcześnie zmian nadżerkowych Trudności we wczesnym uzyskaniu konsultacji reumatologicznej Kryteria ACR 1987 mają małą zdolność dyskryminacyjną dla wczesnego RZS tkanki łącznej, reaktywnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą zwyrodnieniową stawów głównie rąk, zapaleniami stawów skojarzonymi z zakażeniami i chorobami nowotworowymi. Do innych trudności w ustaleniu wczesnego RZS należy zaliczyć: małą zdolność dyskryminacyjną obowiązujących kryteriów klasyfikacyjnych ACR 1987 dla wczesnej postaci choroby, brak możliwości wykrycia badaniem fizykalnym umiarkowanego zapalenia błony maziowej, brak pewnych diagnostycznie testów laboratoryjnych, opóźnienie w wykrywaniu nadżerek stawowych za pomocą konwencjonalnej radiografii oraz trudności we wczesnym uzyskaniu konsultacji reumatologicznej. (Tabela 1) Opracowane przez EULAR (European League Against Rheumatism) rekomendacje postępowania u chorych z wczesnym zapaleniem stawów, zalecają konieczność konsultacji reumatologicznej w ciągu 6 tygodni od początku objawów u pacjentów z zapaleniem więcej niż jednego stawu. Kładą ponadto nacisk na konieczność nie tylko ustalenia diagnozy, lecz przede wszystkim ocenę ryzyka rozwoju przetrwałego erozyjnego zapalenia stawów, celem jak najszybszego wdrożenia optymalnej strategii terapeutycznej. (9) Kryteria klasyfikacyjne ACR 1987 a wczesne RZS Obowiązujące kryteria klasyfikacyjne RZS, ACR 1987 (American College of Rheumatology) opracowane zostały na materiale chorych z ustalonym rozpoznaniem choroby, u których średni czas trwania choroby wynosił 8 lat. Kryteria te wykazują czułość 91% (10) i specyficzność 89% dla zaawansowanej postaci RZS. Kryterium radiologiczne jest bardzo rzadko spełnione we wczesnym okresie choroby. W okresie pierwszych 3 miesięcy trwania choroby nadżerki występują u 13% chorych, podczas gdy w ciągu pierwszych 2 lat obecne są u 50 70% chorych. Kryterium serologiczne, czynnik reumatoidalny (RF-IgM) występuje bardzo rzadko na początku choroby (15 20 %). Czynnik reumatoidalny (RF-IgM) uważany jest za słaby test diagnostyczny. Wykazuje niewielką czułość i specyficzność we wczesnym RZS, ponieważ występuje w innych chorobach tkanki łącznej oraz w zapaleniach stawów towarzyszących zakażeniom. Jakkolwiek podwyższenie normy dla czynnika reumatoidalnego powyżej 50 IU/ml zwiększa jego specyficzność dla wczesnego RZS, w niewielkim stopniu ograniczając czułość. Guzki reumatoidalne praktycznie nie występują w ciągu pierwszych 3 miesięcy trwania choroby. Tak więc tylko 4 z 7 komponentów zbioru kryteriów ACR 1987, dotyczące samych stawów, mogą mieć kliniczne znaczenie w diagnostyce wczesnego RZS i mogą być spełnione we wczesnym okresie choroby. Jednak wykazują niską specyficzność ze względu na ich występowanie w innych chorobach. Inną trudnością w spełnieniu tych 4 kryteriów jest kryterium dotyczące zajęcia 3 obszarów stawowych, podczas gdy wczesne RZS może mieć manifestację zapalenia jednostawowego lub kilkustawowego, co również zmniejsza wartość diagnostyczną powyższych kryteriów. Nie jest zatem dziwne, że czułość kryteriów ACR 1987 dla wczesnego RZS waha się od 40 60%, zaś specyficzność wynosi tylko 80 90%. (Tabela 2) Chorzy z innymi niż RZS chorobami stawów jak: toczeń rumieniowaty układowy, łuszczycowe zapalenie stawów, infekcje wirusowe mogą spełniać kryteria ACR 1987 i mogą być błędnie sklasyfikowani, ponieważ kryteria te nie posiadają listy wykluczeń. Kryteria klasyfikacyjne ARA 1958, zawierają 11 komponentów w tym 2 histopatologiczne (badanie błony maziowej stawów i guzków reumatoidalnych), zaś 1 morfologiczny (badanie płynu stawowego). Podobnie jak kryteria ACR 1987 zawierają takie komponenty jak: zmiany radiologiczne, guzki reumatoidalne i czynnik reumatoidalny. Pozostałe 5 parametrów dotyczy dolegliwości i objawów zajętych stawów, w tym 2 uwzględniają ból i obrzęk poje- 6 2(16)

Tabela 2. Kryteria ACR 1987 a wczesne RZS radiologiczne dla RZS dynczych stawów. W wielu badaniach wykazano podobną, a nawet nieco większą, czułość i specyficzność tych kryteriów niż kryteriów ACR 1987. (11) Kryteria ARA z 1958 r. zostały zmodyfikowane w 1961 r. w Rzymie. W kryteriach tych pominięto 2 kryteria histopatologiczne oraz analizę morfologiczną płynu stawowego, pozostawiając zestaw 8 kryteriów. Do kryteriów tych dodano listę wykluczeń dotyczącą innych zdefiniowanych chorób, co stanowiło istotny postęp w kierunku wstępnej diagnostyki różnicowej. Za pewne RZS uznano spełnienie 5 z 8 kryteriów. Prawdopodobne RZS rozpoznawano, gdy spełnione były 3 lub 4 kryteria z uwzględnieniem listy wykluczeń. (12) Żadne z wymienionych kryteriów nie są satysfakcjonujące dla bardzo wczesnej postaci RZS, trwającej nie dłużej niż 3 miesiące. Jednak, ponieważ nie ma lepszych kryteriów, proponowane jest, aby o rozpoznaniu RZS u chorych z wczesnym zapaleniem stawów decydowała suma kryteriów ACR 1987 spełnionych z upływem czasu. (13) W rzeczywistości może okazać się konieczne zakwalifikowanie zapalenia stawów jako niesklasyfikowanego nawet u wielu chorych z zapaleniem stawów trwającym >3 miesiące. Istnieje zatem konieczność opracowania nowych kryteriów klasyfikacyjnych wczesnej postaci RZS. Powinny one nie tylko umożliwić wczesne rozpoznanie, lecz również uwzględnić prognozę choroby. (14) Autoprzeciwciała jako marker wczesnego RZS W kryteriach ACR 1987, występuje tylko jeden serologiczny marker choroby, którym jest czynnik reumatoidalny (RF-IgM). Czynnik reumatoidalny jest przeciwciałem skierowanym do fragmentu Fc immunoglobuliny G (IgG) i dotychczas odgrywał zasadniczą rolę w diagnostyce i prognozowaniu RZS. Wysokie miano czynnika reumatoidalnego skojarzone jest z ciężką, nadżerkową chorobą, guzkami reumatoidalnymi, zapaleniem naczyń i objawami pozastawowymi. Rola, jaką czynnik reumatoidalny odgrywa w patogenezie i podtrzymywaniu RZS, nie jest dokładnie znana. Okazało się jednak, że obecność czynnika reumatoidalnego nie jest ograniczona tylko do chorych na RZS, lecz może występować u pacjentów z innymi chorobami oraz w pewnym odsetku u osób zdrowych, szczególnie w wieku starczym, co zmniejsza 7

Tabela 3. Czułość i specyficzność autoprzeciwciał dla wczesnego RZS jego specyficzność i może sprzyjać błędnej diagnozie. Zatem poszukiwanie bardziej specyficznych dla RZS autoprzeciwciał stało się bardzo istotnym wyzwaniem. Układ autoprzeciwciał występujący w RZS skierowany jest do cytrulinowych peptydów. Motyw cytrulinowy jest główną częścią tych peptydów i generowany jest potranslacyjnie przez enzym peptidilarginine diminaze (PAD2). (15,16) Autoprzeciwciała przeciw cytrulinowym antygenom były wykrywane w RZS i wykorzystywane dla celów diagnostycznych przez szereg lat. Należą do nich przeciwciała przeciwkeratynowe (AKA) (17), przeciwfilagrynowe (AFA) oraz czynnik okołojądrowy (APF). (18) Wykazanie, że zarówno AKA, AFA jak i APF posiadają szereg zmiennych, ale reagują z natywną filagryną spowodowało, że obecnie przeciwciała te określane są jako przeciwciała antyfilagrynowe. (19,20) Wykazują one dość wysoką specyficzność dla RZS (>90%) ale niską czułość (>30%) i nie spełniają kryteriów wymaganych dla testów diagnostycznych. Innymi autoprzeciwciałami rozważanymi we wczesnej diagnostyce RZS były przeciwciała anty RA33 i anty-sa. (21,22) Przeciwciała anty RA33 skierowane są przeciw specyficznemu jądrowemu rybonukleinowemu kompleksowi białkowemu (A2-RNP). Antygenem dla przeciwciał anty-sa jest wimentina, znajdująca się w ludzkiej śledzionie i ekstrakcie z łożyska. Podobnie jak przeciwciała antyfilagrynowe, przeciwciała anty RA33 i anty-sa posiadają wysoką specyficzność dla RZS natomiast niską czułość i nie mogą być wykorzystane dla celów diagnostycznych. (Tabela 3) Ogromnym postępem było opracowanie metody ELI- SA z użyciem bazujących na filagrynie syntetycznych cytrulinowych peptydów. (23) Test anty-ccp1 (pierwszej generacji) polegał na wbudowaniu cyklicznego peptydu do cząsteczki filagryny i wykazywał dla RZS czułość 68% zaś specyficzność 98%. Celem osiągnięcia wyższej czułości zamiast filagryny użyto peptydy zawierające cytrulinę. Tak powstał test anty-ccp2 (drugiej generacji), którego czułość wynosi 80% natomiast specyficzność jest porównywalna jak w teście anty-ccp1. (24) Znaczenie testu anty-ccp2 dla diagnostyki i prognozy wczesnego RZS W wielu badaniach wykazano, że test anty-ccp2 posiada bardzo dobre parametry diagnostyczne dla wczesnej postaci RZS. Czułość testu anty-ccp2 we wczesnej postaci RZS, której czas trwania choroby nie przekraczał 3 lat, wynosiła 65% zaś specyficzność 96%. (25) W ustalonym, długotrwałym RZS czułość testu wynosiła 77%. W bardzo wczesnym zapaleniu stawów, w którym czas trwania choroby był krótszy niż 3 miesiące, Goldbach-Mansky R i wsp. (26) wykazali w grupie 238 chorych, że czułość testu anty-ccp2 wynosi 41% zaś specyficzność 91% podczas gdy czułość czynnika reumatoidalnego (RF-IgM) wynosiła 66% a specyficzność 87%. Różnice w ocenie czułości testu anty-ccp2 mogą zależeć od doboru grupy badanej, w tym bardzo wczesne vs wczesne vs zaawansowane RZS. Ogólnie podzielany jest pogląd, że test anty-ccp2 wykazuje najwyższą specyficzność dla RZS (97%), zaś czułość testu wynosi średnio 64%. Czynnik reumatoidalny (RF- IgM) wykazuje nieco wyższą czułość niż test anty-ccp2 (66,4%) ale niższą specyficzność (82%). Kombinacja testów RF-IgM(+) i anty-ccp2(+) zwiększa czułość (79%), ale nie zwiększa specyficzności (81%). Test anty-ccp2 jest dodatni u 40% chorych na RZS z ujemnym czynnikiem reumatoidalnym, co wskazuje na jego dodatkową wartość diagnostyczną. (27) W szeregu badaniach wskazano wysoką wartość predylekcyjną przeciwciał 8 2(16)

anty-ccp2 i czynnika reumatoidalnego dla rozwoju RZS, jak również dla przebiegu choroby. (28) Obecność przeciwciał anty-ccp2 podobnie jak i czynnika reumatoidalnego może na wiele lat wyprzedzać wystąpienie choroby, co wykazano w grupach dawców krwi i u chorych na niesklasyfikowane zapalenie stawów. (29) Występowanie przeciwciał anty-ccp2 i czynnika reumatoidalnego (RF-IgM), są najlepszymi predyktorami przetrwałego RZS u chorych z bardzo wczesnym zapaleniem błony maziowej. Visser H i wsp. (30) na podstawie 2-letniej obserwacji chorych z wczesnym zapaleniem błony maziowej opracowali kryteria umożliwiające przewidzenie przebiegu wczesnego zapalenia stawów. Stosując model logistycznej regresji opracowano kryteria, które są w stanie rozróżnić chorych z samoograniczającym się przebiegiem, nienadżerkową postępującą oraz postępującą nadżerkową chorobą. Wykazano, że obecność przeciwciał anty- CCP2, czynnika reumatoidalnego i wcześnie występujących nadżerek stawowych są silnymi predyktorami nadżerkowej postaci RZS. Kastbom A i wsp. (31) wykazali, że chorzy anty-ccp2 pozytywni, charakteryzują się wysoką aktywnością procesu zapalnego i już we wczesnym okresie choroby wykazują większą tendencję do tworzenia nadżerek stawowych w porównaniu z chorymi anty-ccp2 negatywnymi. Inne badania umożliwiające wczesne rozpoznanie RZS Określenie czynników genetycznych, predysponujących do rozwoju RZS może znaleźć zastosowanie we wczesnej diagnostyce choroby. Dotyczy to antygenu HLA-DRB10401, DRB10404, DRB10405 rzadziej DRB10408. Allele te posiadają wspólny motyw zwany antygenem wspólnym (SE shared epitope). Antygen wspólny (SE) występuje u 50 60% chorych na RZS i wykazuje powiązanie z zachorowalnością i aktywnością choroby. Ostatnio wykazano silną korelację miedzy występowaniem SF a przeciwciałami anty-ccp2 i słabą korelację z czynnikiem reumatoidalnym (RF-IgM) (32), mimo że przeciwciała anty-ccp2 występują również u chorych nie posiadających SE. Innym istotnym problemem jest diagnostyka wczesnego zapalenia błony maziowej. Dotyczy to szczególnie niewielkiego lub umiarkowanego zapalenia, które w badaniu fizykalnym może być niewyczuwalne we wczesnym okresie, szczegolnie u osób z nadwagą. Brak jest danych dotyczących czułości badania fizykalnego w wykrywaniu umiarkowanego zapalenia błony maziowej oraz powtarzalności tego badania. Ultrasonografia i rezonans magnetyczny (MRI) są technikami obrazowania wykazującymi zapalenie błony maziowej znacznie dokładniej niż badanie fizykalne. Są również w stanie wykryć zmiany części korowej kości i nadżerki, znacznie wcześniej niż konwencjonalna radiografia. Wykrywalność zapalenia błony maziowej znacznie wzrasta przy dodatkowym zastosowaniu Dopplera mocy do konwencjonalnej szarej skali i gadolinu w przypadku badania MRI. Ultrasonografia wymaga dużego doświadczenia w ocenie zmian. Zaletą tej metody jest niska cena i dobra tolerancja bez narażania pacjenta na promieniowanie jonizujące. Wartość tej metody ciągle rośnie, ze wzgledu na możliwość oceny dynamicznej. (33) W diagnostyce wczesnego RZS metoda ta wymaga walidacji. MRI jest badaniem kosztownym, czasochłonnym i nie zawsze dobrze tolerowanym przez chorych. Zaletą tej metody jest standaryzowany protokół i brak promieniowania jonizującego. (34) Kiedy rozpoznać wczesne RZS? (przy niespełnieniu kryteriów ACR 1987) Rekomendacje EULAR wskazują, że podstawową czynnością jest wczesne rozpoznanie zapalenia stawu/ stawów. Zapalenie stawu/stawów charakteryzuje się obrzękiem stawu z towarzyszącym bólem i sztywnością. Należy pamiętać, że obrzęk stawu może być następstwem urazu. Chorzy z zapaleniem więcej niż jednego stawu powinni być skonsultowani przez reumatologa, najlepiej w ciągu 6 tygodni od początku choroby. Badanie kliniczne jest ciągle dobrym standardem w rozpoznawaniu zapalenia błony maziowej. Jednak w przypadkach wątpliwych powinno być wykonanie badanie USG, Dopplerem mocy lub badanie MRI. Badania obrazowe wykazują większą czułość w wykrywaniu zapalenia błony maziowej i nadżerek stawowych we wczesnym RZS niż badanie kliniczne i radiologiczne. Istnieją dowody, że stwierdzany w MRI obrzęk kości, sugeruje rozpoznanie wczesnego zapalenia stawów. (35) W przypadku stwierdzenia zapalenia stawów, konieczne jest wykluczenie innych chorób niż RZS. Wymaga to zebrania dokładnego wywiadu, badania klinicznego oraz wykonania badań laboratoryjnych jak: morfologii krwi z rozmazem krwinek białych, badania moczu, aminotransferaz i przeciwciał przeciwjądrowych. W przypadkach wątpliwych należy również wykonać badanie poziomu kwasu moczowego, badania w kierunku boreliozy, parvowirusa B19, posiewy wymazów szyjki macicy i cewki moczowej, przeciwbakteryjne badania serologiczne, testy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz badanie radiologiczne klatki piersiowej. Badania jak: 9

OB, CRP, czynnik reumatoidalny (RF-IgM), przeciwciała anty-ccp2, choć pomocne w ustaleniu rozpoznania jednak dotyczą głównie oceny ciężkości zapalenia i prognozy przebiegu choroby. U chorych, u których zapalenie wielostawowe utrzymuje się >3 miesiące, prawdopodobieństwo samoistnej remisji jest małe, natomiast istnieje ryzyko rozwoju nadżerkowego, czyli z dużym prawdopodobieństwem reumatoidalnego zapalenia stawów. Czas trwania choroby <3 miesiące został uznany przez zespół ekspertów EULAR za graniczny w definicji wczesnego RZS. Stąd też, zapalenie wielostawowe trwające >3 miesiące można uznać za wczesne RZS, zwłaszcza jeśli występuje czynnik reumatoidalny (RF-IgM) lub obecne są przeciwciała anty-ccp2. Niesklasyfikowane zapalenie stawów, utrzymujące się >3 miesiące przy ujemnym czynniku reumatoidalnym a obecnych przeciwciałach anty-ccp2 można również uznać za wczesne RZS. Zdefiniowanie zapalenia stawów (kilku- lub wielostawowego) jako niesklasyfikowanego może okazać się konieczne, nawet u wielu chorych z zapaleniem stawów trwającym >3 miesiące przy ujemnym czynniku reumatoidalnym i nieobecnych przeciwciałach anty-ccp2. Dla dalszych losów chorego z wczesnym zapaleniem stawów, u którego istnieje duże prawdopodobieństwo rozwoju RZS ważne jest rozpoczęcie możliwie najskuteczniejszego leczenia w jak najlepszym momencie, tzn. wcześnie. Kiedy rozpocząc leczenie i jak bardzo powinno być agresywne? Ostatnie badania wskazują, że wczesne RZS prowadzi do bardzo szybkiego rozwoju nadżerek stawowych oraz że u 80% chorych w ciągu 2 lat trwania choroby dochodzi do znacznej destrukcji stawów. (36,37) Badania te potwierdzają istnienie tzw. okna terapeutycznego, które jest bardzo istotne dla skutecznego leczenia wczesnego RZS. Wykazano ponadto, że we wczesnym zapaleniu wielostawowym pacjenci, którzy otrzymują leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby wcześniej, mają lepsze rokowanie w odniesieniu do progresji radiologicznej, funkcji i zdolności do pracy niż chorzy, u których LMPCh zastosowane zostały z kilkumiesięcznym opóźnieniem. (38,39) W innym badaniu wykazano, że czas trwania choroby w momencie włączenia LMPCh jest najlepszym predyktorem odpowiedzi na zastosowane leczenie. (41) LMPCh powinny być zastosowane nie później niż w ciągu pierwszych 3 miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów choroby. U chorych z obecnym czynnikiem reumatoidalnym (RF-IgM) lub obecnymi przeciwciałami anty-ccp2, leczenie powinno być zastosowane w krótszym niż 3 miesiące okresie, ponieważ, jak wykazano, obecność tych autoprzeciwciał wiąże się z szybką destrukcją stawową, która nawet może wyprzedzać wystąpienie objawów klinicznych. Głównym celem stosowania LMPCh jest osiągnięcie remisji, zapobieganie zmianom strukturalnym w stawach oraz niepełnosprawności. Stałe monitorowanie aktywności choroby i objawów niepożądanych umożliwia decyzję o wyborze lub zmianie leczenia LMPCh z uwzględnieniem leczenia biologicznego. Wśród LMPCh, metotreksat (Mtx) uważany jest za najskuteczniejszy i powinien być zastosowany jako pierwszy LMPCh u chorych z ryzykiem nadżerkowej postaci choroby. Mtx jest pierwszym lekiem z udokumentowaną skutecznością, prowadzącym do spowolnienia zmian radiologicznych. Wykazano przewagę skuteczności Mtx we wczesnym RZS w porównaniu z sulfosalazyną. (41,42) Mtx wykazuje najlepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi LMPCh oraz długo utrzymującą się skuteczność. Mtx okazał się porównywalnie skuteczny jak monoterapia inhibitorami TNF. (43,44) Argumentem przemawiającym za wczesnym stosowaniem Mtx jest fakt, że zawsze może być skojarzony z terapią biologiczną. Kombinacja Mtx z terapią biologiczną okazała się bardziej skuteczna niż monoterapia Mtx lub monoterapia lekami biologicznymi. (45) Leflunomid jest porównywalnie skuteczny jak Mtx, również w odniesieniu do hamowania progresji zmian radiologicznych. (46) U wielu chorych stosowanie LMPCh w monoterapii może okazać się niewystarczające. Jedną z form intensywnego leczenia we wczesnym RZS jest leczenie skojarzone. Najczęściej stosowane jest leczenie skojarzone Mtx i sulfasalazyną (47) lub Mtx i cyklosporyną. (48) Wyniki badań nad terapią skojarzoną tymi lekami są jednak kontrowersyjne zarówno co do poprawy klinicznej, uzyskania remisji jak i zmian radiologicznych. Leczenie skojarzone Mtx, sulfasalazyną i wysokimi dawkami steroidów, stosowanych w formie step down okazało się znacznie bardziej skuteczne u chorych na wczesne RZS niż sulfasalazyna w monoterapii. W badaniu COBRA wykazano, że zastosowanie wysokich dawek steroidów wraz z Mtx i sulfasalazyną istotnie zmniejsza postęp zmian radiologicznych. (49) Wyniki tych badań są spójne z badaniami FIN-RACo, przeprowadzonymi w grupie 197 chorych na RZS, u których czas trwania choroby wynosił więcej niż 2 lata. Stosowanie czterech leków: Mtx, sulfasalazyny, hydroksychlorochiny i prednisolonu 5 mg, okazało się istotnie bardziej skuteczne niż stosowanie jednego LMPCh. W grupie chorych otrzymujących leczenie skojarzone, 10 2(16)

odsetek chorych, u których uzyskano remisję, był istotnie wyższy niż w grupie chorych pozostających na monoterapii. Po 5 latach leczenia progresja zmian radiologicznych oraz stopień niepełnosprawności był istotnie mniejszy u chorych otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią. (50) Intensywne leczenie, kilkoma LMPCh stosowano w badaniu TRICORA u chorych na wczesne RZS, przez okres 18 miesięcy do czasu uzyskania remisji (DAS<2,4). W grupie otrzymującej intensywne leczenie obserwowano wybitne zmniejszenie destrukcji stawowej i poprawę wydolności funkcjonalnej. (51) Dane te wskazują, że remisja prowadzi do zatrzymania postępu zmian radiologicznych. Najwyższy odsetek chorych na wczesne RZS (czas trwania choroby do 3 lat), u których uzyskano remisję, stwierdzono w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego inhibitorami TNF i Mtx. U chorych tych obserwowano zatrzymanie progresji zmian radiologicznych. W badaniach PREMIER (43), ASPIRE (44) i TEMPO (45), wykazano, że im wyższy był wskaźnik remisji, tym częściej dochodziło do zatrzymania a nawet naprawy destrukcji stawowej oraz lepszej wydolności funkcjonalnej. W podsumowaniu należy podkreślić, że intensywna terapia prowadzi do lepszych wyników leczenia niż monoterapia LMPCh, szczególnie u chorych z aktywnym RZS. Jednak ze względu na koszty, leczenie należy rozpocząć od zastosowania Mtx w monoterapii lub leflunomidu (lub sulfasalazyny). Leki te powodują poprawę kliniczną, lecz aby osiągnąć remisję mogą okazać się nieskuteczne. Wówczas należy szybko zastosować terapię skojarzoną z uwględnieniem leków biologicznych. 11

PiÊmiennictwo 1. Drossaers-Bakker KW, de Buck M, van Zeben i wsp. Long-term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: the effect of disease activity and radiologic damage over time. Arthritis Rheum 1999, 42, 1854-1860 2. Scott DL, Pugner K, Kaarela K i wsp. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2000, 39, 122-132 3. Van der Heijde DM. Joint erosions in patients with early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995, 34(Suppl 2), 74-78 4. 4.Machold KP, Stamm TA, Eberl GJM i wsp. Very recent onset arthritisclinical, laboratory and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol 2002, 29, 2278-87 5. Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrna C, Hajeer AH. Influence of human leukocyte antigen-drb1 on the susceptibility and severity of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2002,31,355-60 6. Choy EH, Panayi GS. Cytocine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001, 344, 907-16 7. Lipsky PL., van der Heijde DMFM, St. Clair EW i wsp. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl Y Med 2000, 343, 1594-1602 8. Klaseskog L, van der Heijde D, de Jager JP i wsp. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomized controlled trial. Lancet 2004, 363, 675-81. 9. Combe B, Landewe R, Lukas C i wsp. EULAR recomendations for the management of early arthritis: raport of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies including therapeutics (ESCISIT) Ann Rheum Dis 2007, 66, 34-45 10. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA i wsp. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988, 31, 315-24 11. Ropes MW, Bennett GA, Cobb S i wsp. 1958 revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1959, 2, 16-20 12. Kellgren JH. Diagnostic criteria for population studies. Bull Rheum Dis 1962,13,291-2 13. Wiles N, Symmons D, Harrison B i wsp. Estimating the incidence of rheumatoid arthritis: trying to hit a moving target? Arthritis Rheum 1999,42,1339-46 14. Aletaha D, Breedveld FC, Smolen J. The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005,52,11,3333-36 15. Van Boekel MA, Vossenaar ER, van der Hoogen FH i wsp. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity, and diagnostic value. Arthritis Res 2002,4,87-03 16. Marcelletti JF, Nakamura RM. Assessment of serological markers associated with rheumatoid arthritis: diagnostic autoantibodies and conventional disease activity markers. Clin Appl Immunol Rev 2003,4,109-23 17. Paimela L, Gripenberg M, Kuski P i wsp. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992, 51,743-6 18. Sebbag M, Simon M, Vincent C i wsp. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis specific autoantibodies. J Clin Invest 1995,95,2672-9 19. Vittecog O, Incaurgarat B, Jonen-Beades F i wsp. Autoantibodies recognizing citrullinated rat filggrin in an ELISA using citrullinated and non-citrillinated recombinant proteins as antigens are highy diagnostic for rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol 2004,135,173-80 20. Girbal-Neuhauser E, Durieux JJ, Arnaud M i wsp. The epitopes targeted by the rheumatoid arthritis associated antifilaggrin antoantibodies are posttranslationally generated on various sites of (pro)filaggrin by demination of arginine residues. J Immunol 1999,162,585-94 21. Cordonnier C, Meyer O, Palazzo E i wsp. Diagnostic value of anti RA33 antibody, antipeinuclear factor antibody in early RA comparison with rheumatoid factor. Br J Rheum 1996,35,620-6 22. Hayem G, Chazerin P, Combe B i wsp. Anti-Sa antibody in an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999,26,7,13-16 23. Nielen MM, Van der Horst AR, Van Schaardenburg D i wsp. Antibodies to citrullinated human fibrinogen (ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis. Ann Rheum Dis 2005,64,1199-204 24. Grootenboer-Mignot S, Nicaise-Roland P, Delaunay C i wsp. Second generation anti-cyclic citrullinated peptide (anti-ccp2) antibodies can replace other anti-filaggrin antibodies and improve rheumatoid arthritis diagnosis. Scand J Rheumatol 2004,33,218-20 25. Dubneguoi S, Solan-Gervais E, Lefranc D i wsp. Evaluation of anti-citrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004,63,415-9 26. Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A i wsp. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset. Arthritis Res 2000,2,236-43 27. Valbracht I, Rieberg J, Oppermann M i wsp. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004, 63,1079-84 28. Klareskog L, Alfredsson L, Rantapaa-Dohlquist S i wsp.what precides development of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004,63(Suppl II) ii28-ii31 29. Van Aken J, van Dongen H, le Cessie S i wsp. Comparison of long term outcome of patients with rheumatoid arthritis presenting with undifferentiated arthritis or with rheumatoid arthritis: an observational cohort study. Ann Rheum Dis 2006, 65,20-25 30. Visser H, le Cessie S, Vos K i wsp. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002,46,357-65 31. Kastbom A, Strandberg G, Lindroos A i wsp. Anti-CCP antibody test predict the disease course during three years in early rheumatoid arthritis (the TIRA project). Ann Rheum Dis 2004,63,1085-9 32. Van Gaalen FA, van Aken J, Huizinga TW i wsp. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004,50,2113-21 33. Keen HI, Emery P. How should we manage early rheumatoid arthritis? From imaging to intervention. Curr Opin Rheumatol 2005,17,280-5 34. Hoving JL, Buchbinder R, Hall S i wsp. A comparison of magnetic resonance imaging, sonography, and radiography of the hand in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol 2004, 33,154-61 12 2(16)

35. Klarkund M, Ostergaard M, Jensen KE i wsp. Magnetic resonance imaging, radiography and scintigraphy of the finger jonts: one year follow up of patients with early arthritis. The TIRA Group. Ann Rheum Dis 2000,59,521-8 36. Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC i wsp. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum 2000,43,22-9 37. Van der Heijde A, Jacobs JW, Bijlsma JW i wsp. The effectiveness of early treatment with second line antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996,124,699-707 38. Van Aken J, Lard LR, le Cessie S i wsp. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004,63,274-9 39. Mottonen T, Hannonen P, Korpela M i wsp. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46,894-8 40. Verstappen SM, Jacobs JW, Bijlsma JW i wsp. Five-year followup of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis Rheum 2003,48,1797-807 41. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ i wsp. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997,36,1082-8 42. Dougados M, Combe B, Cantagrel A i wsp. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999,58,220-5 43. Breedveld FC, Kavanaugh AF, Cohen SB i wsp. Early treatment of rheumatoid arthritis with adalimumab plus methotrexate vs adalimumab alone or methotrexate alone: the PREMIER Study. Arthritis Rheum 2006,54,26-37 44. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS i wsp. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004,50,3432-43 45. Klareskog L, van der Heijde DM, de Jager IP i wsp. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomized controlled trial. Lancet 2004,363:675-8 46. Sharp JT, Strand V, Leung H i wsp. Treatment with leflunamide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 2000,43,495-505 47. Tugwell P, Pincus T, Yocum D i wsp. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med 1995, 333,137-41 48. Marchesoni A, Battafarono N, Arreghini M i wsp. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporine and methotrexate with methotrexate alone. Rheumatology (Oxford) 2003,42,1545-9 49. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC i wsp. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002,46,347-56 50. Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M i wsp. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999, 335,1568-73 51. Grigor C, Capell M, Stirling A i wsp. Effect of a treatment strategy of tight control of rheumatoid arthritis (the TRICORA study) a single-blind randomized controlled trial. Lancet 2004, 364,263-9 13

NOWE STANDARDY LABORATORYJNE W DIAGNOSTYCE I MONITOROWANIU PROGRESJI ZMIAN KOSTNO-STAWOWYCH W REUMATOIDALNYM ZAPALENIU STAWÓW New standards in laboratory diagnosis and monitoring progression of bone and joint damage in rheumatoid arthritis Magdalena Kuligowska, Grażyna Odrowąż-Sypniewska Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Kierownik: prof. dr hab. Grażyna Odrowąż-Sypniewska Streszczenie Rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) pomimo ustalonych kryteriów diagnostycznych nadal stwarza wiele trudności, zwłaszcza we wczesnym stadium choroby. Zbyt niska czułość oznaczenia czynnika reumatoidalnego w początkowym okresie choroby oraz stosunkowo późne rozpoznanie zmian w obrazie radiologicznym sprawiają, że wciąż poszukuje się nowych markerów o wysokiej czułości i swoistości, które byłyby przydatne w laboratoryjnej diagnostyce RZS. Spośród parametrów serologicznych wymienia się przede wszystkim przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi anty-ccp, przeciwciała antykeratynowe AKA, przeciwciała antyfilagrynowe AFA oraz czynnik antyperinuklearny APF. Jednakże ze względu na wysoką specyficzność i czułość jednym z najbardziej użytecznych w diagnostyce RZS może stać się oznaczanie przeciwciał anty-ccp. W związku z automatyzacją oznaczenia tych przeciwciał, badanie ich powinno wkrótce znaleźć zastosowanie w rutynowej diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów. Oznaczanie biomarkerów metabolizmu chrząstki stawowej może być wykorzystane do oceny progresji zmian w stawach i skuteczności leczenia przeciwreumatycznego. Summary The diagnosis of rheumatoid arthritis (RA) despite established criteria creates still many difficulties, especially in the early stage of disease. The sensitivity of rheumatoid factor (RF) in initial phase of disease is too low and relatively late occurrence of radiological changes cause, that searching for new markers with high sensitivity and specificity useful in laboratory diagnosis of RA is highly appreciated. Among serological parameters special attention has been focused on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies anti-ccp, antikeratin antibodies AKA, antifilaggrin antibodies AFA and antiperinuclear factor APF. However, for the high specificity and sensitivity, the anti-ccp seem to be the most useful in diagnosis of RA. Anti-CCP is actually available on automatic immunological analyzer enabling the detection of these antibodies in routine laboratories. Determination of cartilage degradation markers can be used in evaluation of disease progression and effectiveness of disease treatment. Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, czynnik reumatoidalny, autoprzeciwciała, wskaźniki degradacji chrząstki stawowej Key words: rheumatoid arthritis, rheumatoid factor, autoantibodies, cartilage degradation markers Wprowadzenie Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest najczęstszą chorobą zapalną stawów. Ze względu na postępujący charakter tej choroby istnieje konieczność 14 2(16)

wczesnego, ale i agresywnego leczenia pacjentów z RZS. Zastosowana farmakoterapia spowalnia postęp zmian kostno-stawowych, ale jednocześnie często doprowadza do wielu powikłań narządowych. Dlatego tak istotne jest prawidłowe i wczesne rozpoznanie tego schorzenia. Aktualnie rutynowa diagnostyka laboratoryjna RZS opiera się na badaniach podstawowych, tj.: morfologii krwi, oznaczeniu OB i wskaźników ostrej fazy, m.in. białka CRP, badaniu moczu, rzadziej płynu stawowego oraz oznaczeniu czynnika reumatoidalnego stanowiącego jedyne kryterium immunologiczne rozpoznawania RZS. W monitorowaniu stanu klinicznego pacjenta z RZS pomocne są oznaczenia kreatyniny i kwasu moczowego jako wskaźników wydolności nerek, aktywność transaminaz w celu oceny funkcji wątroby i kinazy kreatynowej jako wskaźnika uszkodzenia miocytów w przebiegu współistniejącego zapalenia mięśni. Ocena funkcji wątroby i nerek jest niezbędna, gdyż wiele leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD s) ma działanie hepato- i nefrotoksyczne. Nowoczesna diagnostyka w celu rozpoznania i oceny progresji zmian w stawach jest możliwa dzięki oznaczaniu autoprzeciwciał o wysokiej swoistości i czułości wobec RZS i biomarkerów metabolizmu chrząstki stawowej. Morfologia krwi W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów u około 50% chorych występuje niedokrwistość normobarwliwa lub niedobarwliwa, która nasila się w okresach zaostrzeń. Koreluje również z aktywnością choroby i wartością OB. Ponadto obserwuje się wzrost liczby krwinek białych (WBC) czyli leukocytozę obojętnochłonną i zwiększenie liczby płytek krwi, czyli nadpłytkowość. Rzadziej u chorych występuje małopłytkowość. Stwierdza się również obniżenie stężenia hemoglobiny. Odczyn Biernackiego W stanach nasilenia procesów zapalnych OB wzrasta, nie jest jednak wskaźnikiem specyficznym dla RZS, ponieważ podwyższone wartości OB obserwuje się w wielu innych chorobach o podłożu zapalnym i infekcyjnym. Proces zapalny w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów może wywołać również reakcję ogólnoustrojową. Prowadzi to do wytworzenia białek ostrej fazy pod wpływem IL 1 i IL 6. Białko C-reaktywne CRP (gamma 1-globulina) jest najlepiej poznanym białkiem wśród białek ostrej fazy. Wytwarzane jest głównie przez komórki wątroby pod wpływem IL 6. W syntezie tej odgrywa istotną rolę również IL 1β, która wzmaga indukcję IL 6 poprzez NF- Kβ, p50 i p65. W warunkach fizjologicznych białko CRP występuje w śladowym stężeniu we krwi osób zdrowych. W organizmie pełni głównie rolę eliminacyjną, gdyż usuwa toksyczne substancje powstające podczas uszkodzenia tkanek. Jednakże stężenie tego białka wzrasta w ostrych stanach zapalnych, infekcjach bakteryjnych i stanach pooperacyjnych. W 1977 roku Gitlin i wsp. wykazali, że białko CRP jest zlokalizowane w jądrze komórek pochodzących z maziówki pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. CRP nie jest jednak swoistym dla RZS parametrem diagnostycznym, ale może stanowić dobry wskaźnik prognostyczny. Wzrost poziomu CRP zawsze towarzyszy procesom patologicznym, dlatego jego oznaczanie może być przydatne w diagnostyce, leczeniu i monitorowaniu przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Zwiększenie jego stężenia obserwuje się także w przebiegu zaostrzenia zmian w reumatoidalnym zapaleniu stawów, dlatego oznaczanie CRP może być również przydatne do oceny aktywności choroby. Pozostałe badania podstawowe W surowicy chorych z RZS występuje obniżony poziom żelaza. Jednocześnie dochodzi do nadmiernego jego gromadzenia w szpiku kostnym oraz błonie maziowej w postaci złogów hemosyderyny. Chorym towarzyszy również upośledzone wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. W surowicy można także zaobserwować obniżone stężenie albuminy, podwyższone stężenie globuliny α1 i α2, a w okresie późniejszym wzrost globuliny. Badanie moczu U chorych na RZS można stwierdzić obecność białka w moczu, a w osadzie moczu zwiększoną liczbę leukocytów, erytrocytów i zwiększone stężenie białka. Badanie płynu stawowego W płynie stawowym określa się liczbę leukocytów i ewentualną obecność kryształów kwasu moczowego lub fosforanu wapnia, a także obecność flory bakteryjnej. Czynnik reumatoidalny Czynnik reumatoidalny (RF) pozostaje do dziś głównym serologicznym markerem rozpoznawania reumatoidalnego zapalenia stawów. Klasyczny czynnik RF (RF IgM), wykryty w 1949 roku przez Waalera i Rosego, występuje najczęściej. Jego obecność stwierdza się w surowicy około 60 80% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. U około 36 66% chorych na RZS występuje RF w klasie IgG, u 19 88% wykrywany jest RF IgA, a u 68% RF IgE. Badania dowodzą, że czynniki reumatoidalne mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Oprócz stymulacji układu immunologicznego i tworzenia kompleksów immunologicznych, 15