Leki złożone w leczeniu nadciśnienia tętniczego droga do poprawy skuteczności terapii i rokowania

Leki złożone w leczeniu nadciśnienia tętniczego droga do poprawy skuteczności terapii i rokowania Single-pill combination in the treatment of hypertension a way to improve effectiveness and prognosis Lek. Paulina Nowek Lek. Marzena Ławrynowicz Prof. dr hab. n. med. Andrzej Rynkiewicz Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii, Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, Miejski Szpital Zespolony w Olsztynie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Rynkiewicz WSTĘP NOWE WYTYCZNE Koniec 2013 r. przyniósł długo oczekiwane zalecenia amerykańskie dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym JNC 8, na które czekaliśmy ponad 10 lat, ponieważ poprzednie opublikowano w 2003 r. [1, 2]. Niemal równocześnie zaprezentowano kolejne dwa stanowiska: amerykańskich towarzystw naukowych związanych z kardiologią (AHA/ACC) oraz amerykańskiego i światowego towarzystwa nadciśnienia tętniczego [3, 4]. Ponadto wiosną ukazały się standardy Europejskiego Towarzystwa STRESZCZENIE Nadciśnienie tętnicze (NT) jest najważniejszym problemem zdrowotnym świata i ważnym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Osiągnięcie optymalnej docelowej wysokości ciśnienia tętniczego często wymaga stosowania więcej niż jednego leku. Terapia złożona zapewnia wiele korzyści, takich jak większa skuteczność i przestrzeganie zaleceń. Stałe połączenie leków w jednej tabletce zapewnia prostą i dobrze tolerowaną terapię. Na podstawie wyników wielkich prób klinicznych analizujących incydenty sercowo-naczyniowe preferowane są połączenia zawierające inhibitor konwertazy (lub sartan) i bloker kanału wapniowego albo inhibitor konwertazy (lub sartan) z diuretykiem. Niektóre kombinacje leków nie są rekomendowane, a nawet mogą być szkodliwe, np. podwójne blokowanie układu renina angiotensyna. Terapię złożoną od początku leczenia zaleca się szczególnie u pacjentów z ciśnieniem skurczowym o 20 mmhg i rozkurczowym o 10 mmhg przekraczających docelowe oraz u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W najnowszych wytycznych podkreśla się i preferuje stosowanie trwałych połączeń leków w jednej tabletce. SŁOWA KLUCZOWE nadciśnienie tętnicze, trwałe połączenie leków w jednej tabletce, prewencja sercowo-naczyniowa 7

8 Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESH/ESC) poświęcone nadciśnieniu tętniczemu [5]. To bogactwo, często sprzecznych i niekonsekwentnych, opinii ekspertów wywołało duże zamieszanie, głównie z powodu dość istotnych rozbieżności między dokumentami odnośnie do zasad rozpoznawania i leczenia nadciśnienia tętniczego. Wydaje się, że bardziej spójne i konsekwentne są zalecenia Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2011 r., precyzyjniej sugerujące możliwości wyboru terapii o udowodnionej skuteczności [6]. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów najczęściej spotykanych w codziennej praktyce, obciążonych czynnikami ryzyka lub chorobami towarzyszącymi, dla których wybór optymalnej klasy leków ma decydujące znaczenie w prewencji groźnych powikłań i poprawie rokowania. Wytyczne PTNT z 2011 r. (podobnie jak komentarz polskich ekspertów do wytycznych ESH/ESC z 2013 r.) podkreślają różnice między grupami leków hipotensyjnych w określonych sytuacjach klinicznych czy w odniesieniu do określonych korzyści, a także między podgrupami leków hipotensyjnych, nie wahają się przy tym wskazywać grup preferowanych [6, 7]. SKUTECZNOŚĆ TERAPII HIPOTENSYJNEJ POŁĄCZENIE PERINDOPRYLU Z AMLODYPINĄ W kolejnych badaniach (NATPOL 2002 i NATPOL 2011) wykazano, że w Polsce wśród osób z nadciśnieniem tętniczym odpowiednio 12% i 26% chorych jest skutecznie leczonych, 42% i 36% pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem leczonych jest nieskutecznie, 12% i 9% osób ma nadciśnienie tętnicze rozpoznane, ale nie leczone, a 34% i 30% dorosłej populacji ma nadciśnienie nierozpoznane [8]. Stoimy więc przed wielkim wyzwaniem poprawy skuteczności terapii hipotensyjnej w naszym kraju. Wiele czynników wpływa na słabszą od oczekiwanej kontrolę ciśnienia tętniczego, co powoduje wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego, którego można uniknąć. Niektóre z tych czynników zależne są od pacjenta, ale wiele zależy również od lekarzy. Wśród najważniejszych jest inercja terapeutyczna (pasywna postawa kliniczna), która często wynika z nadmiernego polegania na monoterapii i z braku modyfikacji stosowanego leczenia lub ograniczania się jedynie do zwiększania dawki leku albo zamiany preparatu w monoterapii, co niestety może zniechęcać pacjenta do współpracy. Pomimo poprawy skuteczności leczenia nadciśnienia tętniczego w Polsce (z 12% do 26%, NATPOL 2011) nadal jest ona niezadowalająca i konieczne jest poszukiwanie ABSTRACT Hypertension is a number one worldwide health problem and a major preventable risk factor for cardiovascular events. Achieving an optimal blood pressure (BP) target for patients with hypertension will often require more than one blood pressure lowering drug. Combination therapy confers many advantages such as better efficacy and a better tolerability. A better compliance and simplicity of treatment is noted with the single-pill combination. On the basis of large, outcome-driven trials, preferred dual combinations include an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) (or ARB) combined with a calcium channel blocker (CCB), or an ACEI (or ARB) combined with a diuretic. Some combinations are not recommended and may be harmful, such as dual renin angiotensin aldosterone system inhibition. Combination therapy as an initial approach is advocated in patients with a systolic blood pressure more than 20 mmhg and/or a diastolic blood pressure more than 10 mmhg above target and in patients with high CV risk. Using single-pill combinations has been stressed and favored in recent international guidelines. KEY WORDS hypertension, combination therapy, single-pill combination, cardiovascular prevention

9 strategii leczenia w celu uzyskania w najbliższych latach przynajmniej 50-procentowej skuteczności kontroli nadciśnienia [8]. Na podstawie wielu badań można stwierdzić, że stosowanie terapii złożonej od początku leczenia hipotensyjnego może przybliżyć nas w Polsce do osiągnięcia tego progu skuteczności terapii hipotensyjnej i radykalnego ograniczenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W ostatniej dekadzie preparaty złożone zawierające połączenie dwóch leków hipotensyjnych w stałych dawkach (FDC, SPC), które mogą być wykorzystane jako leki pierwszego rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego, stały się powszechnie dostępne i powinny być stosowane na każdym etapie leczenia, nie tylko przy zmianie schematu leczenia, ale od początku terapii farmakologicznej nadciśnienia tętniczego [6, 7]. Terapia hipotensyjna powinna być oczywiście ukierunkowana na konkretnego pacjenta i jego choroby towarzyszące. Tabela 1 przedstawia proponowaną terapię hipotensyjną w wybranych stanach klinicznych [5, 12]. Według najnowszych wytycznych amerykańskich i europejskich poprawę skuteczności terapii można uzyskać przez zwiększenie dawki leków hipotensyjnych, zmianę klasy leku lub też dołączenie do leczenia preparatu z innej grupy. Wydaje się, że najlepszą strategią działania w przypadku nieskuteczności monoterapii jest dołączenie do leczenia leku z innej grupy, a nie zamiana jednej klasy leku na inną, co aktualne wytyczne dopuszczają. Jednak najprostszą i najskuteczniejszą drogą do uzyskania szybkiej kontroli ciśnienia i poprawy rokowania jest zastosowanie terapii złożonej, najlepiej w postaci pojedynczej tabletki. PREFEROWANE LEKI ZŁOŻONE W LECZENIU NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Dobra praktyka kliniczna bazująca na celach terapeutycznych jasno określonych w zaleceniach PTNT oraz uwzględniająca wartość terapii skojarzonej (zawsze skuteczniejszej niż zwiększanie dawek leków w monoterapii) może pomóc większości chorych w osiągnięciu docelowych wartości ciśnienia [7]. Równie ważny jest wybór leków w terapii złożonej, który powinien się opierać nie tylko na skuteczności hipotensyjnej, ale także na skuteczności w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych. Szczególnie ważny jest wybór leków obniżających śmiertelność ogólną i sercowo-naczyniową w przebiegu nadciśnienia tętniczego, najważniejszej przyczyny przedwczesnych zgonów na całym świecie [1, 7]. Wytyczne PTNT i komentarz polskich ekspertów do zaleceń ESH/ESC z 2013 r. odważnie wymieniają połączenia preferowane w terapii skojarzonej, w tym bardzo dobrze udokumentowaną skuteczność połączenia perindoprylu z amlodypiną [6, 7]. Podstawą tej rekomendacji są m.in. opublikowane w 2005 r. wyniki wielkiej próby klinicznej ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm), w której po raz pierwszy oceniano skuteczność hipotensyjną i kliniczną połączenia perindoprylu z amlodypiną [9]. Badanie to podważyło koncepcję równoważności klasycznych grup leków hipotensyjnych w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej oraz ugruntowało pozycję wybranych terapii złożonych w strategii leczenia nadciśnienia tętniczego [6, 7, 9]. TABELA 1 Wybór leku w zależności od stanu klinicznego (modyfikacja wg [5, 12]). Stan kliniczny Lek Przerost lewej komory inhibitor ACE, antagonista wapnia, ARB Bezobjawowa miażdżyca antagonista wapnia, inhibitor ACE Mikroalbuminuria inhibitor ACE, ARB Dysfunkcja nerek inhibitor ACE, ARB Przebyty udar mózgu każdy lek skutecznie obniżający ciśnienie tętnicze Przebyty zawał serca α-adrenolityk, inhibitor ACE, ARB Dławica piersiowa α-adrenolityk, antagonista wapnia Niewydolność serca diuretyk, α-adrenolityk, inhibitor ACE, ARB, antagonista receptora mineralokortykoidowego Tętniak aorty α-adrenolityk Migotanie przedsionków, prewencja inhibitor ACE, ARB, α-adrenolityk lub antagonista receptora mineralokortykoidowego Migotanie przedsionków, kontrola częstości rytmu komór α-adrenolityk, antagonista wapnia nienależący do grupy pochodnych dihydropirydyny Choroba tętnic obwodowych inhibitor ACE, antagonista wapnia Izolowane nadciśnienie skurczowe (w podeszłym wieku) diuretyk, antagonista wapnia Zespół metaboliczny inhibitor ACE, ARB, antagonista wapnia Cukrzyca inhibitor ACE, ARB Ciąża metyldopa, α-adrenolityk, antagonista wapnia Osoby rasy czarnej diuretyk, antagonista wapnia

10 Próba kliniczna ASCOT miała dostarczyć brakujących dowodów na skuteczność hipotensyjną i kliniczną terapii złożonej oraz wyjaśnić, dlaczego klasyczne leki hipotensyjne, tj. β-adrenolityki i diuretyki, niezbyt skutecznie redukują ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych pomimo wyraźnego efektu hemodynamicznego, znamiennego obniżenia ciśnienia tętniczego. Warto podkreślić, że pacjenci biorący udział w tym badaniu reprezentowali typowego pacjenta leczącego się z powodu nadciśnienia tętniczego, bardzo często spotykanego w praktyce lekarskiej. Wzięło w nim udział ponad 19 000 osób w wieku 40 79 lat z nadciśnieniem tętniczym oraz z co najmniej 3 innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (wiek powyżej 55 lat, płeć męska, przerost lewej komory serca, cukrzyca typu 2, miażdżyca tętnic obwodowych, wystąpienie w przeszłości udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu frakcji HDL 6, dodatni wywiad rodzinny w kierunku choroby niedokrwiennej serca), ale bez rozpoznanej wcześniej choroby wieńcowej. Celem terapii było obniżenie ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmhg w całej badanej populacji i poniżej 130/80 mmhg w przypadku diabetyków [9]. Próba kliniczna ASCOT po raz pierwszy wykazała, że strategia leczenia oparta na inhibitorze konwertazy (perindoprylu) i blokerze wapniowym (amlodypinie) mimo podobnego, jakkolwiek nieco większego, obniżenia ciśnienia tętniczego jest zdecydowanie bardziej skuteczna w redukowaniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych niż schemat leczenia oparty na β-adrenolityku (atenolol) i diuretyku tiazydowym (bendroflumetiazyd). Okazało się, że terapia hipotensyjna oparta na amlodypinie i perindoprylu znamiennie zmniejsza o 11% śmiertelność ogólną u chorych na nadciśnienie tętnicze obciążonych dodatkowo przynajmniej 3 innymi czynnikami ryzyka, jest więc bardziej skuteczna od terapii opartej na atenololu i bendroflumetiazydzie w prewencji przedwczesnego zgonu [9]. Warto przypomnieć, że nadciśnienie tętnicze jest obecnie na pierwszym miejscu wśród czynników ryzyka zgonu w skali globalnej, całego świata. Terapia złożona z amlodypiny i perindoprylu w badaniu ASCOT zmniejszała ponadto ryzyko udaru mózgu o 23%, incydentów wieńcowych o 15%, zgonów sercowo-naczyniowych o 24% oraz niewydolności nerek o 15% w porównaniu z terapią złożoną z β-adrenolityku i diuretyku (atenololu i bendroflumetiazydu), a więc terapią opartą na lekach pierwszego rzutu według wytycznych amerykańskich JNC 7 z 2003 r. Warto podkreślić redukcję o 30% ryzyka wystąpienia nowych przypadków cukrzycy w grupie leczonej perindoprylem i amlodypiną w czasie badania w porównaniu z grupą leczoną atenololem i bendroflumetiazydem. Jest to jeden z możliwych mechanizmów skuteczniejszego działania połączenia perindoprylu z amlodypiną w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych w badaniu ASCOT. Większą skuteczność perindoprylu i amlodypiny niż atenololu i bendroflumetiazydu może również tłumaczyć m.in. znamiennie większe obniżenie centralnego ciśnienia tętniczego w aorcie, oddziałującego bezpośrednio na narządy docelowe, w stosunku do podobnego obniżenia ciśnienia obwodowego. Jak wykazano w badaniu CAFE, opartym na subpopulacji próby ASCOT, β-bloker (atenolol) dawał wyższy wskaźnik wzmocnienia decydujący o wysokości ciśnienia centralnego, co mogło przyczynić się do mniejszej redukcji ryzyka powikłań narządowych w porównaniu z terapią opartą na perindoprylu z amlodypiną [10]. Ciśnienie centralne odpowiada bezpośrednio za obciążenie lewej komory, związane jest ściśle z perfuzją serca i mózgu oraz determinuje rozwój miażdżycy w tętnicach wieńcowych i szyjnych, w dużym stopniu odpowiedzialnej za chorobę wieńcową i udary mózgu [10]. Kolejny mechanizm korzystniejszego działania połączenia perindoprylu z amlodypiną może być związany z mniejszą zmiennością ciśnienia tętniczego w porównaniu z kombinacją: β-adrenolityk i diuretyk. Wiadomo, że większa zmienność ciśnienia podnosi ryzyko sercowo-naczyniowe, szczególnie udaru mózgu [11]. Bardzo ważne jest również skuteczne obniżanie ciśnienia tętniczego przez całą dobę [1, 3, 5, 6]. Wielokrotnie wykazywano, że perindopryl charakteryzuje się długim, całodobowym działaniem hipotensyjnym, w przeciwieństwie do wielu innych leków z klasy inhibitorów konwertazy, które zwykle wymagają podawania dwa razy dziennie. 24-godzinny efekt hipotensyjny przy wygodnym dla pacjenta przyjmowaniu leku raz na dobę jest szczególnie ważny z powodu nasilenia ryzyka wystąpienia ostrych incydentów sercowo-naczyniowych w pierwszych godzinach porannych, tuż przed przebudzeniem i po przebudzeniu pacjenta, a więc przed przyjęciem kolejnej dawki leku [12]. Wcześniejsze zakończenie badania ASCOT z powodu znamiennej redukcji ryzyka zgonu dzięki zastosowaniu perindoprylu i amlodypiny było ważnym wydarzeniem w historii badań klinicznych testujących terapie hipotensyjne, ponieważ zwykle oczekuje się zmniejszenia śmiertelności sercowo-naczyniowej, a nie ogólnej, co jest znacznie trudniejsze do osiągnięcia, a przecież właśnie to powinno być podstawowym celem terapii ze względu na znaczenie nadciśnienia tętniczego jako czynnika ryzyka przedwczesnego zgonu. Wagę tego badania podkreśla również jego wpływ na zmianę kolejnych wytycznych terapeutycznych zapoczątkowaną przez brytyjską organizację NICE w 2006 r. [13]. Wracając do nowych wytycznych należy podkreślić, że JNC 8 jest dokumentem krótkim i zwięzłym, ograniczonym do przedstawienia zasadniczych problemów diagnostyki i terapii nadciśnienia tętniczego. Amerykańscy eksperci radykalnie odstąpili od poprzedniego twardego stanowiska, deklarującego pierwszeństwo w rozpoczynaniu obniżania ciśnienia tętniczego przy pomocy leków reprezentujących dwie klasy, diuretyków i β-blokerów, na rzecz inhibitorów konwertazy angiotensyny,

11 antagonistów receptora dla angiotensyny II, blokerów kanału wapniowego i diuretyków, z pominięciem β-blokerów (poza wybranymi stanami klinicznymi) [1]. Niestety, nowe wytyczne europejskie z ubiegłego roku twardo trzymają się koncepcji pięciu klas leków jako równoważnych w rozpoczynaniu terapii nadciśnienia tętniczego oraz podkreślają, że głównym celem terapii oraz miernikiem jej skuteczności jest obniżenie ciśnienia tętniczego, co wydaje się stanowiskiem niezadowalającym, ponieważ równie ważna jest poprawa rokowania i redukcja ryzyka powikłań narządowych [6, 7]. TERAPIA ZŁOŻONA Wybór preparatu złożonego może zależeć od wieku, wysokości ciśnienia tętniczego, obecności dodatkowych czynników ryzyka, powikłań narządowych i chorób współistniejących (bardzo ważna jest również ocena całkowitego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych). W wytycznych ESH/ESC z lat 2003 i 2007 dokonano przeglądu wielu randomizowanych prób klinicznych dotyczących stosowania leków hipotensyjnych i stwierdzono, że najważniejsze korzyści z leczenia hipotensyjnego wynikają z samego obniżenia ciśnienia i są w znacznym stopniu niezależne od tego, jakie leki się stosuje. Autorzy tych wytycznych stali na stanowisku, że metaanalizy dowodzące przewagi jakiejś klasy leków nad innymi w odniesieniu do pewnego rodzaju klinicznych wyników terapii zależą przede wszystkim od doboru prób klinicznych do analizy i błędów w tym zakresie, a największe dostępne metaanalizy nie wskazują na klinicznie istotne różnice między klasami leków. Wydaje się, że takie stanowisko jest niesłuszne i będzie wymagało korekty zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach i regułami redagowania wytycznych [14]. Wyniki najnowszych badań klinicznych testujących nowe leki, takie jak bezpośrednie inhibitory reniny, wykazały, że mimo znamiennej skuteczności hipotensyjnej redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego była mniejsza, niż się spodziewano, a nawet obserwowano nieakceptowalne nasilenie działań niepożądanych (aliskiren, badanie ALTITUDE) [15]. Podobnie walidacja agresywnej strategii blokowania układu renina angiotensyna aldosteron przy pomocy dwóch leków o różnych mechanizmach działania (ACEI i ARB razem vs monoterapia ACEI lub ARB) dowiodła, że podobne, a może nawet bardziej skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego przy podwójnej blokadzie RAA nie przynosi jednak większej skuteczności klinicznej w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych czy śmiertelności ogólnej, za to nasila działania niepożądane (ramipryl, telmisartan, badanie ONTARGET) [16]. Konsekwencją tych badań jest generalne zalecenie niełączenia inhibitorów konwertazy z blokerami receptora angiotensyny II w leczeniu nadciśnienia tętniczego [1 5]. W tym kontekście warto przypomnieć metaanalizę van Vark i wsp. z 2012 r., wykazującą wśród 158 998 badanych w próbach klinicznych chorych, że inhibitory konwertazy znamiennie poprawiają rokowanie (zmniejszają śmiertelność ogólną i sercowo-naczyniową) w porównaniu z mniej skutecznymi inhibitorami angiotensyny II sartanami [17]. Podobne wnioski zawarte są w kolejnej metaanalizie, Savarese i wsp., opartej na analizie danych 108 212 pacjentów wysokiego ryzyka bez niewydolności serca leczonych inhibitorami konwertazy lub sartanami [18]. Wydaje się więc, że stanowisko zalecające stosowanie sartanów głównie w przypadkach nietolerancji inhibitorów konwertazy (np. z powodu kaszlu) jest uzasadnione. Dotyczy to również preparatów złożonych zawierających sartany. Grupy leków stosowanych zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej pozostają niezmienione w przypadku ostatnich zaleceń ESH/ESC [5, 12]. Według ekspertów europejskich głównymi preparatami w leczeniu nadciśnienia tętniczego nadal pozostają β-adrenolityki, blokery kanałów wapniowych, TABELA 2 Korzyści ze stosowania perindoprylu w porównaniu z innymi inhibitorami konwertazy angiotensyny (modyfikacja wg [22]). Silniejsze hamowanie konwertazy we krwi i tkankach docelowych Większa wybiórczość w stosunku do narządów docelowych Dłuższy czas działania (kontrola ciśnienia przez 24 h po jednej dawce) Brak konieczności ustalania skutecznej dawki maksymalnej Pomimo większej selektywności wiązania bradykininy mała częstość odstawiania z powodu kaszlu Niska częstość hipotensji po pierwszej dawce Poprawa rezerwy wieńcowej w chorobie wieńcowej Większa skuteczność hamowania apoptozy komórek śródbłonka Większa skuteczność redukcji śmiertelności w zawale serca Większy wzrost zawartości i aktywności syntazy tlenku azotu w śródbłonku aorty i kardiomiocytach Większa redukcja stężenia rezystyny w stabilnej chorobie wieńcowej Większy efekt antyoksydacyjny, przeciwzapalny, przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny Hamowanie konwertazy mózgowej

12 diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne oraz leki blokujące układ renina angiotensyna aldosteron, czyli inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptorów angiotensyny. Zdaniem ekspertów europejskich preparat z każdej z powyższych grup może być stosowany jako lek pierwszego rzutu, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym dwulekowym. Natomiast eksperci amerykańscy wsparci przez specjalistów ze Światowego Towarzystwa Nadciśnieniowego (ISH) wykluczają z tego grona β-adrenolityki, podobnie jak autorzy wielu narodowych zaleceń dotyczących nadciśnienia tętniczego czy zaleceń brytyjskiej organizacji NICE [1, 3, 4, 8]. Pomimo proponowania nawet w starszych wytycznych stosowania terapii złożonej od początku leczenia hipotensyjnego, w wybranych sytuacjach klinicznych nie dysponowaliśmy zbyt mocnymi dowodami potwierdzającymi słuszność tej strategii. Badanie ACCOMPLISH było pierwszym dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, które wykazało, że rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od terapii skojarzonej w postaci jednej tabletki preparatu złożonego (inhibitor konwertazy z blokerem kanału wapniowego lub diuretykiem) jest skuteczniejsze niż tradycyjna strategia rozpoczynania leczenia od monoterapii z następnie kolejno dodawanym lekiem, do momentu uzyskania docelowego ciśnienia tętniczego [19]. Ponadto w tej próbie klinicznej wykazano, że skojarzenie inhibitora ACE i antagonisty wapnia było lepsze od skojarzenia inhibitora ACE i hydrochlorotiazydu, głównie dzięki lepszej protekcji narządowej wyrażonej 20- -procentowym obniżeniem chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Analizy baz danych chorych na nadciśnienie tętnicze również dostarczają ważnych argumentów za wczesnym wdrożeniem terapii złożonej. Gradman i wsp. wykazali, że rozpoczęcie leczenia nadciśnienia od terapii złożonej pozwala na szybsze w porównaniu z monoterapią uzyskanie kontroli ciśnienia tętniczego w ciągu pierwszych 6 miesięcy (40,5% vs 32,6%), czemu towarzyszy znamienna redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych o 23% [20]. Wczesne wdrożenie leczenia skojarzonego i szybsze uzyskanie docelowych wartości ciśnienia krwi w istotny sposób przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego [19, 20]. W badaniu ADVANCE chorych na cukrzycę typu 2 losowo przydzielano do grupy otrzymującej w sposób zamaskowany preparat złożony z inhibitora konwertazy i diuretyku tiazydopodobnego (perindopryl i indapamid) lub do grupy placebo. W czasie trwającej ponad 4 lata obserwacji wykazano, że leczenie preparatem złożonym (perindopryl i indapamid) w porównaniu ze stosowaniem placebo powoduje istotne obniżenie częstości występowania poważnych powikłań o charakterze makro- i mikroangiopatii [21]. Warto podkreślić, że dodanie do stosowanego już standardowego leczenia (lekami hipotensyjnymi, hipoglikemizującymi, hipolipemizującymi i przeciwpłytkowymi) preparatu złożonego ze stałych dawek perindoprylu i indapamidu związane było z istotnym zmniejszeniem częstości zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Tak więc o skuteczności terapii hipotensyjnej musi świadczyć nie tylko udokumentowane obniżenie ciśnienia tętniczego, ale również prewencja powikłań narządowych i poprawa rokowania. Wśród inhibitorów konwertazy najbardziej skuteczny w prewencji przedwczesnego zgonu i powikłań sercowo-naczyniowych jest perindopryl, zwłaszcza w terapii złożonej (badania ASCOT, ADVANCE, HYVET) [9, 21 23]. Na podstawie wyników badań klinicznych u chorych z nadciśnieniem tętniczym i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, dla uzyskania zamierzonego celu hipotensyjnego i protekcji powikłań naczyniowo-narządowych w terapii I rzutu warto u większości pacjentów stosować terapię skojarzoną w postaci preparatu złożonego z inhibitora ACE i antagonisty wapnia leków o udowodnionej skuteczności w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, zapewniających 24-godzinną kontrolę ciśnienia tętniczego po przyjęciu jednej tabletki raz na dobę oraz dostępnych w różnych dawkach elementów składowych pozwalających na optymalny wybór preparatu złożonego zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta. Zapewne dzięki temu można będzie uzyskać dobrą kontrolę ciśnienia u większości chorych na nadciśnienie tętnicze, pozostali pacjenci powinni najprawdopodobniej otrzymać kolejny, trzeci lek, najlepiej tiazydopodobny diuretyk. To prosta droga do poprawy skuteczności terapii hipotensyjnej i rokowania u milionów pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Wybór pierwszego leku w wielu przypadkach decyduje o powodzeniu terapii nadciśnienia tętniczego, wydaje się, że zastosowanie jako pierwszego preparatu złożonego z leków o udowodnionej skuteczności hipotensyjnej i klinicznej, takich jak inhibitor konwertazy angiotensyny i bloker kanałów wapniowych, a zwłaszcza perindopryl z amlodypiną, może w znacznym stopniu poprawić skuteczność terapii hipotensyjnej w naszym kraju i w skali globalnej. Adres do korespondencji lek. Paulina Nowek Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii, Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, Miejski Szpital Zespolony w Olsztynie 10-045 Olsztyn, ul. Niepodległości 44

13 Piśmiennictwo 1. James P., Oparil S., Carter B. et al.: Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2013 [online: doi:10.1001/jama.2013.284427]. 2. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2575. 3. Go A., Bauman M., Sallyann M. et al.: An Effective Approach to High Blood Pressure Control. A Science Advisory From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the Centers for Disease Control and Prevention. JACC 2013 [online: 10.1016/ j.jacc.2013.11.007]. 4. Weber M., Schiffrin E., White W. et al.: Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community. A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. The Journal of Clinical Hypertension 2013 [online: DOI: 10.1111/jch.12237]. 5. Mancia G., Robert Fagard R., Narkiewicz K. et al.: ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34: 2159-2219. 6. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15: 55-85. 7. Tykarski A., Widecka K., Filipiak K.: Zalecenia ESH/ESC 2013 dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Próba komentarza na temat zmian i różnic w porównaniu z zaleceniami PTNT 2011. Nadciśnienie Tętnicze 2013; 17: 269-313. 8. [online: www.natpol.org/]. 9. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; Ascot Investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. 10. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al.: Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113: 1213-1225. 11. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E.: Effects of β-blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. The Lancet Neurology 2010; 9: 469-480. 12. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force For the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007; 25: 1105-1187. 13. [online. www.nice.org.uk]. 14. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S. et al.: Fixed-dose combination improves medication compliance: a meta-analysis. Am. J. Med. 2007; 120: 713-719. 15. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J. et al.; ALTITUDE Investigators: Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2012; 367(23): 2204-2213. 16. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al.; ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med. 2008; 358(15): 1547-1559. 17. van Vark L.C., Bertrand M., Akkerhuis K.M. et al.: Angiotensin converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosteron system inhibitors involving 158 998 patients. Eur. Heart J. 2012; 33: 2088-2097. 18. Savarese G., Costanzo P., Cleland J.G. et al.: A Meta-Analysis Reporting Effects of angiotensin-converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in Patients Without Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: 131-42. 19. Gradman A., Parisé H., Lefebvre P. et al.: Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertens. 2013; 61: 309-318. 20. Jamerson K., Weber M., Bakris. G. et al.: Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-242. 21. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al.; HYVET Study Group: Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med. 2008; 358(18): 1887-1898. 22. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al.; ADVANCE Collaborative Group: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590): 829-840. 23. DiNicolantonio J., Lavie C., O Keefe J. et al.: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Are Equal: Focus on Ramipril and Perindopril. Postgraduate Medicine 2013; 4(125): 154-168.