Farmakoterapia drugiej linii u dzieci i młodzieży chorych na astmę przewlekłą

Prof. dr hab. n. med. Anna Jung Klinika Pediatrii i Nefrologii Dziecięcej WIM w Warszawie; kierownik: prof. dr hab. n. med. Anna Jung Farmakoterapia drugiej linii u dzieci i młodzieży chorych na astmę przewlekłą The second line therapy in children and adolescents with chronic astma. S u m m a r y In the treatment of chronic asthma most important is regular anti-inflammatory treatment inhaled glucocorticosteroids. Proinflammatory leukotrienes, which are not completely inhibited by inhaled corticosteroids, may contribute to asthmatic problem. The anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids and montelukast may be complementary. In the other way most important is quick relief from asthma symptoms can be achieved with combination treatment consisting of inhaled glucocorticosteroids and long acting ß2 agonists.... Podstawowe znaczenie w leczeniu astmy przewlekłej ma stosowanie leków przeciwzapalnych, głównie glikokortykosteroidów wziewnych (WGKS). Efekt przeciwzapalny WGKS może być wzmocniony przez dodanie leków antyleukotrienowych, które kontrolują tzw. drugą ścieżkę zapalenia w astmie na którą nie działają glikokortykosteroidy. Z drugiej strony ważnym elementem leczenia jest oddziaływanie bronchodilatacyjne długodziałających ß2 mimetyków zmniejszających objawy astmy i poprawiających jakość życia. Częstość występowania astmy sprawia, że jest ona jedną z najczęstszych chorób przewlekłych. Istotą choroby jest przewlekły proces zapalny, który może doprowadzić do przebudowy ściany oskrzeli i powstania nieodwracalnych zmian obturacyjnych. Dochodzi do nich w wyniku uwalniania mediatorów zapalenia przez komórki zapalne mastocyty, eozynofile, neutrofile i limfocyty. Głównymi mediatorami, które w astmie powodują obrzęk śluzówki i skurcz mięśni gładkich oskrzeli, zwiększają wydzielanie śluzu, uszkadzają nabłonek dróg oddechowych są między innymi histamina, prozapalne cytokiny i leukotrieny. Celem leczenia chorych na astmę jest zapobieganie i likwidowanie objawów choroby oraz zapewnienie pełnej wydolności czynnościowej układu oddechowego. Dzięki lepszemu poznaniu patofizjologii astmy poprawiły się możliwości jej leczenia ale głównym kierunkiem działania pozostaje leczenie przeciwzapalne. Podstawowymi lekami o działaniu przeciwzapalnym stosowanymi w astmie są glikokortykosteroidy. Ich działanie jest wynikiem zmniejszenia ekspresji cząstek adhezyjnych, hamowania syntezy i uwalniania z komórek zapalnych mediatorów zapalenia, jak również stymulowania apoptozy komórek zapalnych. Wieloośrodkowe badania kliniczne wykazały, że glikokortykosteroidy wziewne (WGKS) stosowane w leczeniu astmy zwiększają wartości wskaźników wentylacyjnych, minimalizują częstość i ciężkość choroby, zdecydowanie poprawiają jakość życia (16). Międzynarodowy konsensus dotyczący zaleceń leczenia astmy GINA (ang. Global Initiative For Astma) wskazuje na WGKS jako podstawową terapię astmy przewlekłej, niezależnie od stopnia jej ciężkości (9). U większości dzieci chorych na astmę lekką lub umiarkowaną monoterapia WGKS w małych lub średnich dawkach zapewnia wystarczającą kontrolę choroby. Problemem wymagającym starannego rozważenia staje się wybór leku, który należy dodać do terapii u chorych na astmę umiarkowaną lub ciężką niedostatecznie kontrolowaną WGKS. Rozważania dotyczą dwóch głównych grup leków: długo działających ß2-mimetyków (LABA - ang. Long acting ß 2 agonists) i antagonistów receptora leukotrienowego. Leki z obu tych grup zmniejszają nasilenie objawów astmy i częstość jej zaostrzeń, poprawiają parametry wentylacje płuc. Natomiast istniejące pomiędzy nimi różnice farmakologiczne decydują o ich wyborze w określonych sytuacjach klinicznych. 24

Właściwości bronchoprotekcyjne i bronchodilatacyjne LABA są podstawą ich przydatności w kontroli astmy. Według zaleceń raportu GINA włączenie LABA powinno być rozważone wtedy, gdy standardowe dawki WGKS nie pozwalają na skuteczną kontrolę astmy. Zalecenia GINA proponują wówczas, przed zwiększeniem dawki WGKS dołączenie LABA jako jednej z grup leków w tzw. farmakoterapii drugiej linii u dorosłych oraz u części dzieci z astmą przewlekłą umiarkowaną i ciężką. Z kolei leki z grupy antagonistów receptora leukotrienowego, stosowane w skojarzeniu z WGKS, pozwalają uzyskać dodatkowe działanie przeciwzapalne niezależne od działania kortykosteroidów. Leki przeciwleukotrienowe polecane są zwłaszcza u chorych z mniejszym upośledzeniem czynności płuc, u których występuje nadreaktywność oskrzeli w wyniku działania bodźców zewnętrznych takich jak zimne powietrze, narażenie na ekspozycję alergenów, wysiłek fizyczny. Ostatnie doniesienia wskazują, że leukotrieny wykazują znaczący udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, rozwoju zapalenia alergicznego oraz przebudowie ściany oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową (15). Schemat włączania farmakoterapii drugiej linii w astmie oskrzelowej przedstawia ryc 1. (23). Leczenie skojarzone wziewnym glikokortykosteroidem i długodziałającym ß2 mimetykiem. Do leków z grupy LABA kontrolujących przebieg astmy należą formoterol i salmeterol. Różnią się czasem, w którym rozwijają działanie farmakologiczne. Formoterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania, osiąga pełną skuteczność terapeutyczną w okresie 5-15 minut. Salmeterol rozwija swoje działanie wolniej po około 45 min. Oba leki mają długi czas działania trwający od 12 do 24 godzin. LABA są na ogół dobrze tolerowane. Do sporadycznie obserwowanych objawów ubocznych należą: bóle głowy, uczucie kołatania serca, pobudzenie lub uczucie zmęczenia, tachykardia, hipokaliemia. Podobnie jak inne leki z grupy ß2 agonistów LABA powodują relaksację mięśni gładkich oskrzeli i poprawiają transport śluzoworzęskowy. Wykazują pewne działanie przeciwzapalne oddziaływując na uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych i bazofilów. Jest ono jednak zbyt słabe dla zapewnienia wystarczającej kontroli astmy stąd wskazane stosowanie łącznie z WGKS Wykazano to między innymi w badaniu, w którym wykonywano próby prowokacyjne z alergenem podawanym do oskrzela segmentarnego. Stwierdzano, że salmeterol poprawiając wartości prób czynnościowych płuc, nie wpływa na całkowitą liczbę komórek i liczbę komórek poszczególnych typów w popłuczynach pęcherzykowo-oskrzelowych (7). Natomiast LABA zdecydowanie poprawiają czynność płuc, zwłaszcza w skojarzeniu z WGKS. Wykazano większą poprawę parametrów czynności wentylacyjnych płuc w pierwszym i dwunastym tygodniu stosowania dwa razy dziennie złożonego preparatu zawierającego salmeterol w dawce 50 µg i flutikazon 100 µg niż w czasie stosowania placebo, salmeterolu czy flutikazonu w monoterapii (14). W badaniu FACET (ang. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy) podczas rocznej obserwacji wykazano, że dodanie formoterolu w dawce 9 µg dwa razy na dobę do stosowanego wcześniej budezonidu w dawkach 200 µg jak i 800 µg na dobę, u chorych na astmę umiarkowaną istotnie zmniejszyło częstość występowania zaostrzeń astmy, nasilenie objawów oraz korzystnie wpłynęlo na czynność płuc (17). Pauwels i wsp. stwierdzili również, że po dodaniu formoterolu do wyższej dawki budezonidu skuteczność w zmniejszaniu ciężkich zaostrzeń astmy wzrosła o 63% (17). Dodanie 1 RYCINA Farmakoterapia drugiej linii w astmie oskrzelowej wg British Thoracic Society (23) Jesień 2003 ALERGIA 25

formoterolu do niskiej dawki budezonidu było skuteczniejsze dla poprawy parametrów czynnościowych płuc i jakości życia chorych niż czterokrotne zwiększenie dawki budezonidu stosowanego w monoterapii (13). Podobne wnioski przedstawia badanie OPTIMA (ang. Oxis and Pulmicort Turbuhaler In thr Management of Astma)w którym w badanej grupie pacjentów otrzymujących WGKS dodano formoterol do niskiej dawki budezonidu. Uzyskano większą poprawę wskaźników wentylacji płucnej i zmniejszenie ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z podobną grupą. chorych otrzymujących dwukrotnie wyższą dawkę budezonidu w monoterapii (16). Korzyści płynące z zastosowania skojarzonego leczenia WGKS i LABA doprowadziły do powstania nowych dwuskładnikowych preparatów takich jak Symbicort (dostępny w dawkach 160 µg budezonidu i 4, 5 µg formoterolu oraz 80 µg budezonidu i 4, 5 µg formoterolu). Szereg badań klinicznych wykazało wysoką skuteczność i dobry compliance u chorych, u których stosowano preparaty dwuskładnikowe WGKS i LABA. Bateman i wsp. W ocenie wyników leczenia preparatem Symbicort 80/4, 5 µg versus flutikazon 250 µg podawanych dwa razy na dobę wykazali istotną poprawę wartości rannego i wieczornego PEF w grupie chorych otrzymujących Symbicort w porównaniu z grupą chorych otrzymujących tylko flutikazon (3). Również Tal i wsp. przedstawiając wyniki w grupie dzieci i młodzieży w wieku 4-7 lat leczonych przez okres12 tygodni preparatem Symbicort 80/4, 5 µg dwa razy dziennie, stwierdzili wyższe wartości PEF i FEV1 niż w podobnej wiekowo grupie chorych otrzymujących monoterapię budezonidem w dwukrotnie wyższej dawce (22). Znaczenie leukotrienów i ich inhibitorów w zapaleniu alergicznym Leukotrieny wykazują silne działanie biologiczne. Zgodnie z ostatnimi doniesieniami są jednym z kluczowych mediatorów biorących udział w tak zwanej drugiej ścieżce zapalenia alergicznego, której nie kontrolują glikokortykosteroidy. Leukotrieny należą do grupy eikozanoidów - biologicznie czynnych, utlenowanych kwasów tłuszczowych. Są wytwarzane z fosfolipidów błon komórkowych w cyklu przemiany kwasu arachidonowego. Nie są przechowywane w komórkach ale są wytwarzane na nowo z błon fosfolipidowych (1, 2). Zdolność syntezy leukotrienów posiada wiele różnych komórek a zwłaszcza eozynofile, mastocyty i makrofagi. Działanie leukotrienów odbywa się poprzez łączenie z odpowiednimi receptorami. Znane są dwa receptory dla leukotrienu B4, określane jako B-LT1 i B- LT2 (23). Biologiczne działanie LTB4 wywołuje aktywację leukocytów, wzmaga wytwarzanie cytokin i wydzielanie IgE (25). Wobec komórek procesu zapalnego podkreśla się zdolność LTB4 do regulacji cząsteczek adhezyjnych CD11b/CD18 oraz stymulacji ekspresji receptorów o małym powinowactwie do IgE, znajdujących się na limfocytach B (8). Leukotrieny cysteinowe wyrażają swoją aktywność biologiczną poprzez receptory CysLT1 i CysLT2. Ich aktywacja, zwłaszcza receptora CysLT1, prowadzi do długotrwałego skurczu mięśni gładkich oskrzeli. Wykazano, że skurcz wywołany inhalacją leukotrienów C4 i D4 jest 1000 5000 razy silniejszy niż skurcz wywołany histaminą i trwa dłużej. Ponadto, w wyniku aktywacji CysLT1 dochodzi do zwiększonej produkcji śluzu z równoległym upośledzeniem klirensu śluzowo-rzęskowego. Oba receptory, CysLT1 i CysLT2 prowokują wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych w płucach, prowadzący do przesięku i obrzęku błony śluzowej oskrzeli (6). Leukotrienom przypisuje się ostatnio coraz większą rolę w rozwoju zapalenia alergicznego. Wykazano, że pobudzają limfocyty Th2 do wytwarzania cytokin sprzyjających rozwojowi alergii i astmy a także stymulują proliferację fibroblastów i wytwarzanie kolagenu (10). Działanie biologiczne leukotrienów może być ograniczone przez blokadę receptorów lub hamowanie syntezy leukotrienów. Leki z grupy antagonistów receptora leukotrienowego. Zahamowanie syntezy leukotrienów może mieć miejsce na na poziomie enzymu 5-lipooksygenazy i białka FLAP. Inhibitory 5-lipooksygenazy wykazują znaczną skuteczność w badaniach doświadczalnych, natomiast nieliczne mają zastosowanie lecznicze z powodu znacznych działań ubocznych. Jedynym zarejestrowanym lekiem tej grupy jest zileuton. Z uwagi na niewielką siłę działania oraz krótki okres półtrwania wymaga podawania 4 razy dziennie. Skuteczność zileutonu w astmie oskrzelowej jest porównywalna z pochodnymi teofiliny. Metabolizm zileutonu odbywa się drogą wątrobową. Dość często obserwowano objawy związane ze wzrostem aktywności mikrosomalnego P-450. Ogranicza to zastosowanie zileutonu do grupy chorych dorosłych. Wskazuje się na możliwość zastosowania zileutonu nie tylko w astmie oskrzelowej, ale również w innych jednostkach chorobowych związanych z przewlekłym stanem zapalnym (12). Inną drogą ograniczenia biologicznego działania leukotrienów jest blokada receptorów. Spośród antagonistów receptora Cys-LT1 tylko trzy uzyskały rejestrację dopuszczającą do stosowania leczniczego. Są to: zafirlukast, montelukast i pranlukast. W leczeniu dzieci stosowany jest tylko montelukast, który może być podawany u chorych powyżej drugiego roku życia. Możliwość podawania montelukastu drogą doustną w postaci tabletki jeden raz dziennie jest wygodną i dobrze akceptowaną formą leczenia. Leki tej grupy również są metabolizowane w wątrobie przy współudziale cytochromu P-450 a wydalane z żółcią i kałem. Należą do preparatów bezpiecznych, częstość występowania objawów ubocznych podczas ich stosowania nie różni się istotnie w grupach badanych, otrzymujących aktywny lek i placebo (11, 12, 20). Do najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych należą: ból głowy, zapalenie gardła i błony śluzowej nosa, nudności, biegunka. Kontrowersyjne 26

hipotezy wzbudza pochodzenie kilkunastu opisanych przypadków zespołu Churga-Strauss w trakcie leczenia zafirlukastem i montelukastem. Zespół Churga Strauss jako uogólnione eozynofilowe zapalenie naczyń jest obciążony poważnym rokowaniem. Nie rozstrzygnięto, czy opisywany zespół, występujący u chorych po gwałtownym odstawieniu leków glikokortykosteroidowych (GKS) jest związany z takim trybem postępowania leczniczego, czy raczej świadczy o ujawnieniu choroby układowej. Zgodnie z zleceniami międzynarodowego konsensusu opublikowanego w 1998 roku leki przeciwleukotrienowe zostały zakwalifikowane do terapii drugiego rzutu w astmie przewlekłej lekkiej i umiarkowanej, u dzieci powyżej 5 roku życia. Równoczesne podanie montelukastu i WGKS pozwala na zmniejszenie dawki tych ostatnich. Simons i wsp. u 279 dzieci leczonych budesonidem w dawce 200 mikrogramów dziennie, dodawali montelukast. Stwierdzali, że montelukast wyraźnie poprawił przebieg kliniczny astmy, zwiększył FEV1 i zmniejszył liczbę zaostrzeń choroby (21). Polecane jest dodawanie leków przeciwleukotrienowych do WGKS, zwłaszcza w tych przypadkach w których występuje duszność wysiłkowa, nocna lub znaczna wrażliwość oskrzeli na nieswoiste czynniki prowokujące (4). Podczas leczenia astmy lekami przeciwleukotrienowymi stwierdzano obniżenie liczby eozynofilów w plwocinie i krwi obwodowej (18) oraz stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym u dzieci chorych na astmę (5) stanowiące kolejne dowody na działanie przeciwzapalne tej grupy leków. Yurdakul i wsp. porównali skuteczność terapii skojarzonej WGKS z innymi lekami kontrolującymi astmę. W odpowiednich grupach pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną dołączano do stosowanego leczenia budezonidem formoterol, lub zafirlukast, lub teofilinę. Podczas trwającego trzy miesiące programu terapeutycznego, w grupie otrzymującej formoterol szybciej uzyskano poprawę parametrów czynnościowych układu oddechowego. U wszystkich pod koniec okresu obserwacji obserwowano dobrą kontrolę astmy (26). Badanie IMPACT (ang. Investigation of Montelukast as Partner Agent for Complimentary Therapy) randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby objęło grupę 1490 chorych. Uczestniczyli w nim pacjenci, u których FEV1 wynosił 50-90% wartości należnej a stosowany w okresie wstępnym badania, przez miesiąc, flutikazon w dawce 200 µg dziennie nie kontrolował astmy. Podczas trwającego 12 miesięcy okresu badania porównywano skuteczność dodania montelukastu w dawce 50 µg 2 razy dziennie do kontynuowanego leczenia flutikazonem. Odsetek chorych, u których podczas obserwacji wystąpił co najmniej jeden napad astmy był podobny w obu grupach. W grupie leczonej dodatkowo salmeterolem stwierdzano wyższe wartości porannego PEF i FEV1 w porównaniu do pozostałych chorych. Z kolei u chorych leczonych montelukastem obserwowano istotnie większą redukcję liczby eozynofilów we krwi. W obu przypadkach obserwowano zmniejszenie częstości napadów astmy, liczby przebudzeń w nocy i poprawę jakości życia (4). Vaquerizo i wsp. (badanie CASIOPEA hiszp. CApacidad de SIngulair Ora len la Prevencion de Exacerbaciones Astmaticas) w randomizowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym przez okres 16 tygodni, oceniali skutek zastosowania montelukastu w farmakoterapii drugiej linii. Badanie przeprowadzono u 639 chorych w wieku 18-70 lat. Wszyscy otrzymywali budezonid w dawce 400-1600 µg/dobę. Montelukast w dawce 10mg dziennie podawano u 326 chorych, a u 313 zastosowano placebo. W grupie chorych leczonych dodatkowo montelukastem wykazano niższą o 35% liczbę zaostrzeń astmy, znamienne obniżenie częstości objawów nocnych, znamiennie wyższe wartości rannego PEF (22). Podobne wnioski ustalono na podstawie badania COMPACT (ang. Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy) w którym uczestniczyło 889 chorych z rozpoznaną astmą umiarkowaną lub ciężką. Podczas 16 tygodniowego badania pacjenci kontynuowali wcześniejszą terapię budezonidem w dawce 800 µg a dodatkowo otrzymywali montelukast 10mg dziennie. Autorzy stwierdzili, że dodanie montelukasu poprawiało wartość PEF, zmniejszało liczbę zaostrzeń astmy i poprawiało jakość życia. Obserwowano również w badanej grupie obniżenie liczby eozynofilów we krwi podczas leczenia montelukastem (19). Podsumowanie. LABA i antagoniści receptora leukotrienowego wykazują podobne działanie wspomagające w odniesieniu do liczby zaostrzeń choroby u pacjentów, u których leczenie WGKS nie zapewnia wystarczającej kontroli. LABA dołączone do wcześniej stosowanych WGKS wykazują silniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż antagoniści receptora leukotrienowego. Z kolei antagoniści receptora leukotrienowego mają dodatkowe, niezależne od glikokortykosteroidów działanie przeciwzapalne. Wprowadzenie do leczenia astmy leków z tzw. farmakoterapii drugiej linii znacznie zmieniło przebieg choroby. Uzyskano lepszą kontrolę astmy z wolniejszym postępem i mniejszą liczbą zaostrzeń. Zmniejszyła się częstość powikłań posterydowych dzięki możliwości redukcji dawki glikokortykosteroidów podczas leczenia skojarzonego z LABA lub z lekami przeciwleukotrienowymi. Możliwość stosowania preparatów skojarzonych (WGKS + LABA) poprawiła compliance leczenia i jakość życia chorych. Podobnie jest w przypadku zastosowania jednorazowej, dziennej dawki leku przeciwleukotrienowego. Stosowane w monoterapii astmy WGKS powinny być podstawowym lekiem zalecanym chorym na astmę przewlekłą. W przypadkach, w których monoterapia WGKS nie prowadzi do uzyskania wystarczającej kon- Jesień 2003 ALERGIA 27

T E R A P I A troli astmy należy dodać lek z grupy LABA lub antagonistów receptora leukotrienowego. U chorych z większym upośledzeniem czynności płuc, u których jest ważniejsze uzyskanie działania bronchodilatacyjnego, korzystniejsze jest dodanie LABA. Natomiast u pacjentów, u których wykazano większe nasilenie zapalenia przy współistnieniu nadreaktywności oskrzeli oraz u chorych ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa, lepsze wyniki zapewni dodanie leku przeciwleukotrienowego. n 28 Piśmiennictwo: 1. Aharony D. : Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 157, 214-219 2. Barnes P. : Current therapy for asthma. Promise and limitations. Chest, 1997, 111, 17S-26S 3. Bateman E. D.,Bantje T. A.,Joao Gomez M. i wsp. : Budesonide/ formoterol in a single inhaler improves asthma control more effectively than a higher dose of fluticasone. Eur. Respir. J. 2001,18 (Suppl 33),21s. 4. Bjermer L.,Greening A,Haahtela T, I wsp. Addition of montelukast or salmeterol to fluticasone in patients with uncontrolled asthma: results of the IMPACT trial ( abstract ). Chest 2002 Annual Meeting;2002 Nov 2-7;San Diego (CA) 5. Bisgaard H. at al. : NO in exhaled air of asthmatic children is reduced by the leukotriene receptor antagonist montelukast. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 160: 1227 6. Bisgaard H. : Pathophysiology of the cysteinyl leukotrienes and effects of leukotriene receptor antagonists in asthma. Allergy 2001, 56: suppl. 66: 7-11 7. Calhoun W. J.,Hinton K. L.,Kratzenberg J. J.,The effect of salmeterol on markers of airway inflammation following segmental allergen challenge. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001;163:881-6 8. Dahlen S-E. : Pharmacological characterization of leukotriene receptors. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161, 41-45 9. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health. National Heart,Lung and Blood Institute. Revised 2002. 10. Hamid Q. at al. : Inflammatory cells in asthma: Mechanism and implications for therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111: 5-17 11. Janhz-Różyk K., Płusa T. : Leukotrieny i ich inhibitory w zapaleniu alergicznym. w: Immunoterapia chorób układu oddechowego. red. Płusa T. Medpress, Warszawa 2000; 145-154. 12. Janhz-Różyk K., Mierzejewska-Zawisza J. : Leki przeciwleukotrienowe. w: Astma oskrzelowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc. red. Płusa T., Jahnz-Różyk K., Medpress, Warszawa 2001; 185-192. 13. Juniper E. F.,Svensson K. i wsp. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with or without formoterol. Eur. Respir. J. 1999,14 (5),1038-1943 14. Kavuru M.,Melamed J.,Gross G. I wsp. :Salmeterol and fluticasone propionate combined in a new powder inhalation device for the treatment of asthma: a randomized,double-blind,placebo controlled trial. J. Allergy Clin Immunol 2000;105:1108-16 15. Kuna P. : Leki antyleukotrienowe w chorobach alergicznych działanie przeciwzapalne. Terapia, 2003/2, 3, 46-51 16. O Byrne P. M.,Barnes P. J. iwsp. :Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma :the OPTIMA randomized trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med,2001;164:1392-97 17. Pauvels R. A.,Lofdahl C. G.,Postma D. S. i wsp. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET ) International Study Group. N Engl. J. Med 1997;337: 1405-11 18. Pizzichini E. at al. : Montelukast reduces airway eosinophilic inflamation in asthma: erandomized, contolled trial. Eur. Respir. J. 1999, 14: 12-18 19. Price D. B.,Hernandez D,Magyar P. i wsp. Adding montelukast is at least as efficacious as doubling the budesonide dose in persistent asthma;results of the COMPACT study(abstract). Am. J Respir. Crit Care Med 2002;165:pA216 20. Sak I,Kurzawa R,Doniec Z. Leki antyleukotrienowe w leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci. Stand. Med. 2001, IX, 3-7 21. Simons E. at al. : Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double blind, crossover study. J. Pediatr. 2001, 138: 694-98. 22. Tal A.,Simon G.,Vermeulen J. H. I wsp. The benefit of the new single inhaler product containing both budesonide and formoterol in asthmatic children. Eur. Respir. J. 2000,16 (Suppl 31),384s 23. Vaquerizo M. J. I wsp. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax 2003;58:204-211 24. Yokomizo T. at al. : A second leukotriene B4 receptor, BLT2: A new therapeutic target in inflammation and immunological disorders. J. Exp. Med., 2000, 192, 3, 421-431. 25. Yamaoka K. A. at al. : Leukotriene B4 enhances IL-4 induced IgE production from normal human limphocytes. Cell Immunol., 1994, 156, 124-134. 26. Yurdakul A. S.,Calisir H. C.,Tunctan B i wsp. Comparison of second controller medications in addition to inhaled cortocosteroids in patients with moderate asthma. Respir. Med. 2002;96(5):322-29