126 Otorynolaryngologia 2011, 10(3): 126-130 Stan słuchu u dzieci z cytomegalią wrodzoną i nabytą Hearing evaluation in children with congenital and acquired cytomegalovirus infection Małgorzata Śmiechura 1/, Agata Makowska-Piontek 1/, Andrzej Makowski 1/, Wiesława Wróblewska 2/, Teresa Woźniakowska-Gęsicka 2/, Wiesław Konopka 1,3/ 1/ Klinika Otolaryngologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki 2/ III Klinika Pediatrii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki 3/ Zakład Audiologii, Foniatrii i Otolaryngologii Dziecięcej UM w Łodzi Wprowadzenie. Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) jest jedną z najczęstszych infekcji wewnątrzmacicznych. Postać objawowa zakażenia występuje u 5-10% dzieci z tą chorobą i najczęściej charakteryzuje się objawami klinicznymi pod postacią: małogłowia, niedorozwoju umysłowego, uszkodzenia słuchu o charakterze postępującym oraz zakażeń nerwowomięśniowych. Niedosłuch pojawia się u około 30-60% dzieci z objawową cytomegalią wrodzoną. Z reguły jest obustronny, z ubytkiem słuchu dla wysokich częstotliwości. Cel pracy. Celem pracy była ocena stanu słuchu u dzieci z cytomegalią wrodzoną i nabytą. Materiał i metody. Badaniem objęto grupę 21 dzieci hospitalizowanych z powodu zakażenia wirusem cytomegalii. Zakażenie CMV ustalono w oparciu o badania serologiczne oraz materiału genetycznego wirusa we krwi i moczu metodą PCR. U 17 dzieci wykonano diagnostykę audiologiczną z zastosowaniem audiometrii tonalnej progowej, rejestracji słuchowych potencjałów wywołanych pnia mózgu, emisji otoakustycznych (TEOAE) i audiometrii impedancyjnej. Wyniki. W badanej grupie u 15 z 21 dzieci stwierdzono cytomegalię wrodzoną, u 6 nabytą. U wszystkich dzieci z nabytą cytomegalią słuch był prawidłowy. W grupie dzieci z wrodzoną cytomegalią u 6 dzieci stwierdzono obustronny niedosłuch odbiorczy. Były to dzieci obciążone opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym i małogłowiem. U 5 dzieci nie stwierdzono ubytku słuchu, pomimo cech zakażenia CMV, takich jak: porażenie n. VII, powiększenie wątroby i śledziony oraz wysokiego poziomu bilirubiny. Wnioski. W przedstawionym materiale tylko wrodzone zakażenie wirusem CMV miało uszkadzający wpływ na stan słuchu. Tym niemniej diagnostyka i opieka audiologiczna wskazana jest u wszystkich dzieci z cytomegalią, zarówno wrodzoną, jak i nabytą. Słowa kluczowe: niedosłuch, cytomegalia, dzieci Introduction. The congenital cytomegalovirus (CMV) infection is one of the most common intrauterine disease. Symptomatic CMV infection is present in 5-10% of CMV-infected children. Typical clinical signs of congenital cytomegalovirus infection are: microcephalia, mental retardation, progressive hypoacusis, and neuromuscular infection. Hypoacusis is present in 30-60% of children with congenital symptomatic CMV; it is bilateral and usually affects the high-frequency range. Materials and methods. The study group consisted of 21 children hospitalized due to CMV infection. They were diagnosed by serological and genetic screening of the viral DNA using polymerase chain reaction (PCR) in urine and blood. In this group, 15 children were diagnosed with congenital CMV, and six children with acquired CMV infection. Audiological examinations, including pure tone audiometry, auditory brainstem response, transient-evoked otoacoustic emissions (TEOAE) and immitance audiometry were performed in 17 of the children. Results. Congenital CMV infection was diagnosed in 15, while the acquired CMV infection was detected in 6 of the 21 children in the study group. Hearing was normal in all children with the acquired CMV infection. Bilateral sensorineural hearing loss was diagnosed in 6 of the congenital CMV infection patients. Those children were also characterised by retarded psychomotor development, mental retardation and microcephalia. No hypoacusis was noted in 5 of the children in spite that they showed signs of CMV infection, such as nerve VII paralysis, hepato- and spleenomegaly and elevated bilirubin level. Conclusions. Only children with congenital cytomegalovirus infection showed hearing loss. Nevertheless, audiological diagnostics and follow-up should be provided to all children with congenital and acquired CMV infection. Key words: hearing loss, CMV infection, children Otorynolaryngologia 2011, 10(3): 126-130 www.mediton.pl/orl Adres do korespondencji / Address for correspondence Małgorzata Śmiechura Klinika Otolaryngologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź tel. (42) 271-21-25, (42) 271-17-01
Śmiechura M i wsp. Stan słuchu u dzieci z cytomegalią wrodzoną i nabytą 127 WSTĘP Zakażenie cytomegalovirusem (CMV) jest jednym z częstszych zakażeń wewnątrzmacicznych. Przyjmuje się, że może dotyczyć od 0,64% do 0,70% noworodków na świecie [1]. Wrodzone infekcje CMV są częstą przyczyną poważnych zaburzeń rozwojowych oraz głównym środowiskowym czynnikiem powodującym czuciowo-nerwowe uszkodzenie słuchu. W USA 15-21% wszystkich wrodzonych uszkodzeń słuchu może być spowodowana tym zakażeniem [2,3]. Zakażenie wirusem cytomegali opisano na początku XX wieku pod nazwą choroby wtrętowej, ponieważ w materiale sekcyjnym pochodzącym ze ślinianek wykryto dużych rozmiarów komórki z wtrętami wewnątrz jądra i cytoplazmy. Nazwa cytomegalowirus została wprowadzona przez Wellera w 1960 roku ze względu na obraz badania histopatologicznego [4]. Wirus cytomegalii jest wirusem z grupy herpes, zbudowanym z dwuniciowego DNA, którego nukleokapsyd jest otoczony osłonką lipidowo-białkową. Częstość występowania zakażenia CMV mieści się przedziale 40-100 % populacji i jest większa w krajach rozwijających się oraz w grupach społecznych o niskim statusie socjoekonomicznym [5]. W Polsce odsetek osób seropozytywnych ocenia się na 70% populacji. Namnażanie się wirusa może prowadzić do aktywnej infekcji, która może ujawnić całą gamę objawów klinicznych lub pozostać bezobjawową i przejść w stadium latentne. U osób z wydolnym układem immunologicznym zakażenie przebiega najczęściej bezobjawowo lub w postaci mononukleozopodobnej o łagodnym nasileniu. Wprzebiegu zakażenia CMV wyróżnia się zakażenie pierwotne i wtórne. Zakażenie pierwotne objawia się pojawieniem w surowicy przeciwciał anty-cmv w klasie IgM u osób poprzednio seronegatywnych. Zakażenie wtórne oznacza reaktywację zakażenia utajonego lub nadkażenie innym szczepem wirusa u osoby wykazującej obecność przeciwciał anty-cmv. W patomechanizmie zmian odgrywa rolę nie tylko bezpośrednie działanie wirusa na komórkę, ważny jest również typowy odczyn zapalny, z nacieczeniem leukocytów i odczynem ze strony naczyń. W USA cytomegalowirus jest najczęstszą przyczyną zakażeń wrodzonych oraz uszkodzeń słuchu o charakterze odbiorczym, opóźnienia rozwoju umysłowego oraz mózgowego porażenia dziecięcego. Uważa się, że wystąpienie objawowej cytomegalii jest związane w 90% z ryzykiem ujawnienia się okulistycznych i audiologicznych uszkodzeń o różnym stopniu nasilenia. Natomiast u dzieci z utajonym zakażeniem ryzyko upośledzenia słuchu mieści się w granicach 10-15% [5-8]. Celem pracy była ocena stanu słuchu u dzieci z cytomegalią wrodzoną i nabytą. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto 21 dzieci, 8 chłopców i 13 dziewczynek w wieku od 6 miesiąca (jedno dziecko) do 12 roku życia, średnia wieku (6 lat) leczonych w III Klinice Pediatrii i Poradni Chorób Infekcyjnych ICZMP w Łodzi. Rozpoznanie aktywnego zakażenia cytomegalowirusowego ustalono na podstawie obrazu klinicznego, badań serologicznych i molekularnych. Swoiste przeciwciała anty-cmv oznaczono metodą immunoenzymatyczną ELISA. Obecność materiału genetycznego wirusa (CMV DNA) w surowicy lub moczu wykazano przy użyciu polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR). U wszystkich dzieci wykonano pełne badanie przedmiotowe laryngologiczne celem wykluczenia nieprawidłowości w zakresie uszu, nosa i gardła. Następnie wykonano audiologiczną ocenę słuchu celem określenia rodzaju, stopnia i lokalizacji uszkodzenia słuchu. Badania słuchu wykonano u 17 dzieci. U 4 dzieci z wrodzoną cytomegalią nie wykonano badań z powodu nie zgłoszenia się do Kliniki. Diagnostyka audiologiczna obejmowała audiometrię tonalną progową (audiometr Madsen 622, słuchawki TDH 39) dla przewodnictwa powietrznego dla częstotliwości 125-8000 Hz i przewodnictwa kostnego dla częstotliwości 250-4000 Hz. Badanie audiometrii impedancyjnej (audiometr impedancyjny Zodiak 901P firmy Madsen) przeprowadzono rejestrując tympanogram i odruch z mięśnia strzemiączkowego. Stosowano pobudzenie ipsi- i kontrlateralne przy tonie próbnym sondy 226 Hz. Rejestrację otoemisji akustycznej wywołanej trzaskiem (TEOAE) przeprowadzono z wykorzystaniem sondy Echocheck a badanie odpowiedzi wywołanych z pnia mózgu (ABR) z zastosowaniem urządzenia Racia, stosowano stymulację trzaskiem przy 1600 powtórzeń (u jednej osoby we śnie farmakologicznym). Stosowano natężenie dla trzasku od 15 do 110 db z krokiem co 10 db. Dodatkowo przeprowadzono z rodzicami szczegółowy wywiad odnośnie przebiegu ciąży, porodu i wczesnego okresu dziecięcego, a także obecnego stanu zdrowia dziecka. WYNIKI W badanej grupie 17 osób, cytomegalię wrodzoną rozpoznano u 11 badanych a u 6 wrodzoną. W grupie 11 dzieci z wrodzoną cytomegalią u 6
128 Otorynolaryngologia 2011, 10(3): 126-130 (55%) dzieci (cztery dziewczynki i dwóch chłopców) rozpoznano obustronny głęboki niedosłuch odbiorczy. W audiometrii tonalnej progowej krzywe przewodnictwa powietrznego i kostnego w zakresie niskich i średnich częstotliwości u wszystkich badanych podobne, symetryczne, na poziomie 70 db, natomiast dla częstotliwości powyżej 2000 Hz na poziomie 90 db. U 5 dzieci z tej grupy z cechami głębokiego niedosłuchu w badaniu audiometrią tonalną progową w badaniu ABR nie uzyskano powtarzalnych odpowiedzi na bodziec dźwiękowy o natężeniu 80 db dla ucha prawego i lewego. Obecność fali V stwierdzono obustronnie przy natężeniu bodźca 90 db. Nie zarejestrowano w tej grupie odpowiedzi TEOAE. U jednego dziecka (6-miesięcy) badaniem ABR stwierdzono obustronnie brak powtarzalnych odpowiedzi na trzask o natężeniu 100 db. Nie zarejestrowano również wywołanej emisji otoakustycznej (TEOAE). Badanie z zastosowaniem audiometrii impedancyjnej wykazało obecność tympanogramów typu A oraz brak odruchów z mięśnia strzemiączkowego zarówno przy stymulacji ipsi- jak i kontrlateralnej u wszystkich osób z tej grupy. Słuch w granicach normy stwierdzono u 5 (45%) dzieci ( trzy dziewczynki i dwóch chłopców) z grupy z wrodzoną cytomegalią zarówno w badaniu audiometrią tonalną progową jak i ABR obecność fali V stwierdzono przy stymulacji bodźcem o natężeniu 20 db, prawidłowych wynikach audiometrii impedancyjnej, jak i obecności prawidłowej TEOAE. W tej grupie dzieci dodatkowo stwierdzono hiperbilirubinemię 18,21 mg/dl, powiększenie wątroby i śledziony, jednostronne porażeniem nerwu twarzowego (dwoje dzieci). Tylko u jednego dziecka z tej grupy nie stwierdzono uszkodzeń innych narządów. Wśród 6 dzieci z głębokim niedosłuchem odbiorczym w przebiegu wrodzonej cytomegalii już w okresie niemowlęcym dodatkowo rozpoznano opóźnienie rozwoju psychoruchowego, poszerzenie układu komorowego i małogłowie wtórne. U jednego dziecka w badaniu USG uwidoczniono echa okołokomorowe, stwierdzono niedrożność dwunastnicy i cholestazę. Natomiast u kolejnego widoczne były zmiany w USG już w 22 tygodniu ciąży pod postacią poszerzenia komór bocznych mózgu, wysięku w worku osierdziowym, małowodzia, ognisk hypoechogenicznych w wątrobie i jelitach. W grupie 6 dzieci z cytomegalią nabytą (5 dziewczynek i 1 chłopiec), u wszystkich stwierdzono próg słuchu w audiometrii tonalnej progowej w granicach normy (10-20 db), prawidłowe wyniki audiometrii impedancyjnej, obecność otoemisji akustycznej wywołanej (TEOAE), próg słuchu w badaniu ABR na poziomie 15-20 db. Mimo prawidłowego słuchu u dwojga dzieci stwierdzony był opóźniony rozwój psychoruchowy. DYSKUSJA Uszkodzenie słuchu jest częstym następstwem wrodzonego zakażenia wirusem CMV dotyczącym około 10-15% zakażonych dzieci (w objawowych zakażeniach dotyczy 30-40% a w bezobjawowych nawet 5-10% badanych [6,9-11]. Niedosłuch w przebiegu wrodzonej infekcji CMV może być zarówno jedno jak i obustronny objawiający się od urodzenia jak i w pierwszym roku życia. Stopień niedosłuchu jest różny od średniego do głębokiego o przebiegu zmiennym (fluktuacyjnym) jak i stopniowo pogarszającym się. Z tego powodu nawet połowa przypadków nie jest wykrywana podczas badań przesiewowych słuchu u noworodków [12]. Dollard i wsp. w grupie dzieci z wrodzonym zakażeniem wirusem CMV obserwowali czuciowo odbiorcze uszkodzenie słuchu u 14,1% badanych a Fowler i Boppana u 41% w grupie objawowych zakażeń i u 8,7% w przebiegu bezobjawowym [10,11]. Niedosłuch czuciowo-nerwowy towarzyszący infekcji CMV jest opisywany dopiero od czterech dekad. Dotychczas nie znaleziono jednoznacznej przyczyny powstawania niedosłuchu czuciowo-nerwowego [6,12]. U około 60% noworodków wirus CMV może bezpośrednio uszkadzać struktury ucha wewnętrznego powodując utratę słuchu o charakterze postępującym. Uszkodzenie słuchu typu odbiorczego może być jednostronne lub obustronne i u około 30% noworodków może prowadzić do głuchoty [13]. Barbi i wsp. rozpoznali wrodzone zakażenie CMV u 17% dzieci z niedosłuchem czuciowo-nerwowym większym niż 40 db. Ta grupa zawierała 10% dzieci z uszkodzeniem słuchu rozpoznanym zaraz po urodzeniu i 30% o nieznanej etiologii zdiagnozowanym trzy miesiące po urodzeniu [14]. Ogawa i wsp. w grupie 67 dzieci badanych z powodu głębokiego czuciowo-nerwowego uszkodzenia słuchu u 15% rozpoznali wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii. W grupie 55 dzieci ze średnim do głębokiego niedosłuchu (>55 db), 16% miało wrodzoną infekcję CMV a 36 dzieci z głębokim obustronnym niedosłuchem odbiorczym (>90 db), 22% było zdiagnozowanych jako wrodzone zakażenie CMV [15]. Według innych autorów u 30-50% dzieci z klinicznymi objawami CMV był obecny niedosłuch odbiorczy, a tylko u 8-12% w przypad-
Śmiechura M i wsp. Stan słuchu u dzieci z cytomegalią wrodzoną i nabytą 129 kach infekcji bezobjawowej [2,3,10]. W naszym materiale odsetek ten wyniósł 35%. Ostatnie badania wskazują że 21% dzieci niedosłuch rozpoznawany jest w okresie noworodkowym, natomiast w 25% u 4-letnich dzieci. Dane te sugerują na brak genetycznego podłoża niedosłuchu [2,3,10]. Patogeneza uszkodzenia słuchu wirusem cytomegalii nie jest do końca jasna. Badania kości skroniowych noworodków z wrodzoną cytomegalią jak również badania na modelu zwierzęcym [16]. Wskazują na obecność wirusa w nabłonku i komórkach nerwowych ucha wewnętrznego. Zaburzenia rozwoju spowodowane uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego i innych narządów zmysłów mogą wystąpić także u dzieci, które urodziły się bez objawów klinicznych. W naszym materiale dotyczyło to jednego dziecka. Nabyte zakażenie CMV jest najczęściej bezobjawowe, ale może przebiegać w postaci zespołu mononukleozopodobnego lub cytomegalowirusowego zapalenia wątroby [13,17]. Poprzetoczeniowe zakażenie cytomegalowirusem występuje najczęściej u chorych wcześniaków, które wielokrotnie otrzymywały transfuzję krwi i charakteryzuje się objawami septycznymi, zapaleniem wątroby, hepatosplenomegalią, bezgorączkowym zapaleniem płuc, niedokrwistością hemolityczną, atypową limfocytozą, małopłytkowością i neutropenią. Śmiertelność w tej grupie wynosi 20%. Leczenie cytomegalii u osób z prawidłowym układem odpornościowym jest objawowe. U osób z niedoborami odporności i chorobą cytomegalowirusową lekiem z wyboru jest gancyklowir, niecykliczny analog dezoksyguanozyny, którego podawanie zwłaszcza u niemowląt jest kontrowersyjne z powodu dużej toksyczności. Lek ten hamuje polimerazę CMV DNA. Gancyklowir podaje się dożylnie 2x dziennie przez 14-21 dni. Czas leczenia jest zależny od postaci klinicznej zakażenia oraz tolerancji leku [18]. Badania prowadzone w ośrodkach klinicznych w USA w ostatnich latach pokazały, że Gancyklowir podawany przez 6 tygodni noworodkom chorym na wrodzoną objawową cytomegalię zmniejszał ryzyko wystąpienia pogorszenia słuchu, jednak znacznie zwiększał ryzyko wystąpienia neutropenii. W związku z tym podczas leczenia konieczne jest monitorowane czynności nerek, wątroby oraz wskaźników hematologicznych. Wyniki uzyskane w komentowanym badaniu potwierdzają również celowość leczenia gancyklowirem w profilaktyce uszkodzeń słuchu wywołanych CMV [19]. Leczeniem wspomagającym jest podawanie hiperimmunizowanej immunoglobuliny lub standardowych preparatów gammaglobulin. Innym lekiem podawanym w zakażeniach CMV jest foskarnet i inne. U 10-23 % pacjentów wykazuje on jednak działanie nefrotoksyczne, co ogranicza jego stosowanie u chorych po przeszczepach nerek. Ponieważ pojawiają się coraz częściej doniesienia na temat oporności szczepów CMV na dotychczasowe leki, trwają badania nad nowymi skutecznymi pochodnymi takimi jak: Cidovir, Lobucovir czy Valganciclovir. Czynna immunoprofilaktyka napotyka ciągle na trudności związane z właściwościami latencji oraz prawdopodobnie onkogenności wirusa. W chwili obecnej opracowywane są różne szczepionki przeciwko cytomegalowirusowi: żywa atenuowana, peptydowa oraz najnowsza zawierająca żywe, modyfikowane genetycznie wirusy. Jednak ze względu na liczne mutacje wirusa oraz nadkażenia nowym szczepem pomimo uodporniania czynnego istnieje ryzyko ponownego zakażenia. Nadal bardzo ważne pozostają więc działania prewencyjne, takie jak odpowiednie nawyki higieniczne oraz unikanie zmian partnerów seksualnych przez kobiety w wieku rozrodczym [17,20,21]. WNIOSKI 1. Uszkodzenie słuchu stwierdzono tylko w grupie dzieci z cytomegalią wrodzoną. 2. Większości badanych z cytomegalią wrodzoną poza niedosłuchem towarzyszyły poważne uszkodzenia innych narządów. 3. Uszkodzenie słuchu może wystąpić także w bezobjawowym zakażeniu (wrodzonym i nabytym) CMV, stąd konieczne są przeprowadzane co 6 miesięcy kontrolne badania słuchu do zakończenia okresu rozwoju mowy. Piśmiennictwo 1. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007; 17(4), 253 276. 2. Grosse SD, Dollard SC, Ross DS. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment. J Clin Virol 2008; 41(2): 57-62. 3. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening a silent revolution. New Engl J Med 2006; 354: 2151 64. 4. Weller T, Hanshow J, Scott JB. Serologic differentiation of viruses responsible for cytomegalic inclusion disease. Virol 1960; 12: 130-132. 5. Conboy TJ, Pass RF, Stagno S, Britt WJ, Alford CA, McFarland CE i wsp. Intelectual Development in school-aged children with asymptomatic congenital cytomegalowirus infection. Pediatr 1986; 77(6): 801-806.
130 Otorynolaryngologia 2011, 10(3): 126-130 6. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JV, Boppana SB, Britt WJ, Pass RF. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalowirus. J Am Audiol 2000; 11(5): 283-290. 7. Demmler GJ. Infections diseases Society of America and centers for disease control. Rew Infect Dis J 1991; 13: 315-329. 8. Dent KM, Kenneson A, Palumileos JC. Methodology of multistate study of congenital hearing loss preliminary date from Utah newborns screening. Am J Med Genet 2004; 125(1): 28-34. 9. Ross S, Fowler K, Ashrith G, Stagno S, Britt W, Pass R i wsp. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. Pediatrics 2006; 148(3): 332 336. 10. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J Clin Virol 2006; 35(2): 226-231. 11. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequel and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007; 17(5): 355 63. 12. Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, Pass RF. Newborn hearing screening: will children with hearing loss due to congenital cytomegalovirus infection be missed? J Pediatr 1999; 135: 60-4. 13. Podręcznik Pediatrii Nelsona. Behrman RE (red.). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1996; 678 679. 14. Barbi M, Binda S, Caroppa S, Amborestti U, Corbetta C, Sergi P. A wider role for congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. Pediatr Infect Dis J 2003; 22(1): 39 42. 15. Ogawa H, Suzutani T, Baba Y, Koyano S, Nozawa N, Ishibashi K i wsp. Etiology of severe sensorineural hearing loss in children: independent impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 mutations. J Infect Dis 2007; 195(6): 782 8. 16. Schleiss MR, Choo DI. Mechanisms of congenital cytomegalovirus-induced deafness. Drug Discov Today: Dis Mech 2006; 3: 105 13. 17. Woźniakowska-Gęsicka T, Wróblewska W, Wiśniewska- Ligier M. Rola wirusa cytomegalii w patologii wieku rozwojowego. Ped Pol 2006; 81(9): 674-678. 18. Wróblewska W, Woźniakowska-Gęsicka T, Wiśniewska- Ligier M, Kiciński P. Trudności diagnostyczne wrodzonych i nabytych zakażeń cytomegalowirusowych u dzieci. Klin Pediatr 2008; 8-12. 19. Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M i wsp. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143(1): 16-25. 20. Zawilińska B. Zakażenie wirusem cytomegalii u osób dorosłych i noworodków. Diagnostyka, leczenie i postępowanie profilaktyczne. Pol Tyg Lek 1992; 36-37: 776. 21. Leśnikowski ZJ, Paradowska E, Przepiórkiewicz M, Olejniczak AB, Emery VC. Leki przeciwko ludzkiemu wirusowi cytomegalii. Pol Merk Lek 2002; 13: 242-249.