This article appeared in a journal published by Elsevier. The attached copy is furnished to the author for internal non-commercial research and

This article appeared in a journal published by Elsevier. The attached copy is furnished to the author for internal non-commercial research and education use, including for instruction at the authors institution and sharing with colleagues. Other uses, including reproduction and distribution, or selling or licensing copies, or posting to personal, institutional or third party websites are prohibited. In most cases authors are permitted to post their version of the article (e.g. in Word or Tex form) to their personal website or institutional repository. Authors requiring further information regarding Elsevier s archiving and manuscript policies are encouraged to visit: http://www.elsevier.com/authorsrights

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 Dostępne online www.sciencedirect.com ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo Praca poglądowa/review Zalecenia ekspertów/experts' Guidelines Zakażenia rotawirusowe aktualne zalecenia i propozycje dotyczące zapobiegania Rotavirus infections Current recommendations and suggestions for prevention Teresa Jackowska 1,2, *, Dominika Kowalska-Kuassi 1,2, Elżbieta Ołdak 3, Jacek Wysocki 4,5 1 Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa, Polska 2 Kliniczny Oddział Pediatryczny, Szpital Bielański im. ks. J. Popiełuszki, Warszawa, Polska 3 Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Dzieci, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Polska 4 Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 5 Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Specjalistyczny Zespół Opieki Zdrowotnej nad Matką i Dzieckiem, Poznań, Polska i n f o r m a c j e o a r t y k u l e Historia artykułu: Otrzymano: 02.02.2014 Zaakceptowano: 06.02.2014 Dostępne online: 28.02.2014 Słowa kluczowe: rotawirus biegunka zapobieganie Keywords: Rotavirus Diarrhea Prevention a b s t r a c t Since the introduction of rotavirus vaccine, diarrhea-associated Emergency Department (ED) visits and hospitalizations of children have decreased substantially in countries with Universal Mass Vaccination (UMV). Currently two live, oral, attenuated rotavirus vaccines are available: the monovalent (RV1) Rotarix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) and the pentavalent (RV5) RotaTeq (Merck & Co. Inc., West Point, PA, USA). In April 2009, the World Health Organization's Strategic Advisory Group of Experts on immunization (SAGE) recommended the introduction of RV vaccines in all national immunization programs. This paper presenting result of a systematic review of the literature, focusing on efficacy, effectiveness, impact and safety of RV vaccines, and on the local epidemiology of RV infections as well is the scientific background for recommendation of RV vaccines for polish infants in National Program of Immunization. 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Aktualne propozycje zostały przygotowane przez autorów na spotkaniu 28.11.2013 roku. * Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego ul. Marymoncka 99/103 01-813 Warszawa, Polska. Tel./fax: +48 22 864 11 67. Adres email: tjackowska@cmkp.edu.pl (T. Jackowska). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.02.001 0031-3939/ 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 177 Epidemiologia zakażeń rotawirusowych na świecie Nieżyt żołądkowo-jelitowy (NŻJ) jest jedną z głównych chorób infekcyjnych, a najczęstszym czynnikiem odpowiedzialnym za zakażenia są rotawirusy. Jest tak powszechny, że prawie każde dziecko do ukończenia 5. roku życia (ok. 95%) ulega zakażeniu. Rocznie na świecie rejestruje się ok. 114 milionów przypadków zachorowań, spośród których 24 miliony zgłaszają się do poradni, 2,4 miliona jest hospitalizowane, a pół miliona umiera [1]. Szczyt zachorowań przypada pomiędzy 6. a 24. miesiącem życia, a choroba trwa średnio 3 6 dni. Epidemiologia zakażeń rotawirusowych w Polsce Według szacunkowych danych, co roku w Polsce 172 tys. dzieci zgłasza się do lekarza z powodu rotawirusowego NŻJ [2]. Od 2005 roku częstość zakażeń rotawirusowych w odniesieniu do wszystkich wirusowych NŻJ wykazywała stopniową tendencję spadkową z 79,8% w 2005 do 60,1% w 2012 roku, z okresowym wzrostem do 68,5% w 2011 roku. Większa liczba zgłoszeń wirusowych NŻJ, w tym rotawirusowych, w 2011 roku może wynikać z epidemicznego cyklu choroby. Według danych Zakładu Epidemiologii w Narodowym Instytucie Zdrowia Publicznego Państwowym Zakładzie Higieny (PZH), w 2012 roku zgłoszono 39 261 wirusowych zakażeń pokarmowych, z czego 23 692 (60,3%) było wywołanych przez rotawirusy [3] (Ryc. 1). Powyższe dane wydają się niedoszacowane, co może wynikać z niedostatecznej czułości systemu nadzoru epidemiologicznego oraz zaniedbywania przez personel medyczny obowiązku zgłaszania wszystkich zachorowań do stacji sanitarno-epidemiologicznych. Ponadto część chorych z objawami o lżejszym przebiegu rezygnuje z porad lekarskich i nie w każdym przypadku NŻJ wykonywane jest badanie celem potwierdzenia etiologii, z powodu braku takiej konieczności lub oszczędności systemu, brak bowiem jest dodatkowej refundacji za ustalenie przyczyny NŻJ. Dlatego też dane o przypadkach zachorowań na NŻJ o etiologii wirusowej leczonych ambulatoryjnie czy w warunkach domowych są bardzo skąpe. Statystyki PZH obejmują głównie przypadki hospitalizowane, co może dawać mylące wnioski, że rotawirusowe NŻJ są leczone tylko w szpitalu. Według meldunków PZH, w 2012 roku aż 94% zgłoszonych pacjentów z biegunką rotawirusową zostało zarejestrowanych przez szpitale (22 277 hospitalizacji/23 692 zachorowań/rok) [3]. Na biegunkę wirusową najczęściej chorują dzieci, szczególnie do 5. roku życia. W 2012 roku wirusowe zakażenia żołądkowo-jelitowe u dzieci do 2. roku życia stanowiły 87,3% wszystkich zgłoszeń (34 377/39 393) [3]. W Polsce brak jest danych na temat zgonów u dzieci z powodu wirusowych NŻJ (najprawdopodobniej po prostu ich nie ma), jednak ze względu na ostry przebieg kliniczny pozostają one bardzo częstą przyczyną hospitalizacji. Ponadto rotawirusy były drugim po Clostridium difficile najczęstszym czynnikiem Liczba zgłoszonych wirusowych nieżytów żołądkowojelitowych 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Wirusowe nieżyty żołądkowo-jelitowe 12,533 20,871 21,748 32,535 32,660 32,723 44,906 39,393 Rotawirusowe nieżyty żołądkowojelitowe rotawirusowe/wirusowe nieżyty żołądkowo-jelitowe (%) Wirusowe zakażenia żołądkowo-jelitowe 50,000 45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 9,996 15,702 15,187 23,646 22,045 20,902 30,769 23,692 79.8% 75.2% 69.8% 72.7% 67.5% 63.9% 68.5% 60.1% Ryc. 1 Sytuacja epidemiologiczna wirusowych nieżytów żołądkowo-jelitowych u dzieci poniżej 2. roku życia w Polsce według danych PZH Fig. 1 Mean Annual Number of viral gastroenteritis cases among children under 2 years of age reported to the Polish National Institute of Public Health National Institute of Hygiene (NIPH NIH)

178 p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 alarmowym, odpowiedzialnym za ogniska epidemiczne w szpitalach w ostatnich dwóch latach (2011 2012), a ich udział w łącznej liczbie zgłoszonych ognisk epidemicznych wyniósł odpowiednio 18% i 22% [3]. Budowa rotawirusa, patogeneza i aspekty kliniczne zakażeń rotawirusowych Przypadki (%) 60 50 40 30 20 10 Dominacja typów rotawirusa w Europie Rotawirus należy do rodziny Reoviridae, ma trzywarstwowy kapsyd, a jego genom składa się z 11 segmentów dwuniciowego RNA. Wyróżnia się siedem grup wirusa oznaczonych od A do G. Grupa A rozpowszechniona jest wśród ludzi na całym świecie i uznawana za główny czynnik etiologiczny biegunek u dzieci. Wirusowy genom, stanowiący rdzeń, koduje zarówno wirusowe białka strukturalne (VP; viral proteins), jak i niestrukturalne (NSP; non structural proteins). Trzywarstwowy kapsyd zbudowany jest z czterech głównych białek: VP7 i VP4, które tworzą otoczkę zewnętrzną, VP6 budującego otoczkę pośrednią oraz VP2 stanowiącego otoczkę wewnętrzną. Białko VP6 warunkuje przynależność do grupy, VP7 determinuje typ G, natomiast VP4 decyduje o przynależności do typu P [4]. W krajach europejskich wyodrębniono w ostatnich latach 31 typów G i 41 typów P [5]. Najbardziej rozpowszechnione są typy G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] i G9P[8] [4, 6] (Ryc. 2). Oba białka wirusowe zewnętrznej warstwy kapsydu stymulują produkcję neutralizujących przeciwciał u gospodarza po zakażeniu wirusem lub po szczepieniu, ale nie wiadomo dokładnie, który typ G czy P wyraźnie koreluje z ciężkością choroby. W ciągu ostatniej dekady, prawdopodobnie w wyniku transmisji odzwierzęcej, coraz bardziej powszechne stają się zakażenia typami G5 w Ameryce Południowej, G6 we wschodniej Europie, G8 w Afryce, G10 w Indiach i w południowo-wschodniej Azji oraz G12 początkowo rozprzestrzeniający się w Azji, a obecnie globalnie [6, 7]. W latach 2005 2008 w Europie środkowej i wschodniej dominowały typy G1P[8], G4P[8] i G2P[4]. Na tym obszarze często występował również typ G9P[8]. Inne kombinacje były mniej częste (poniżej 14%). Odsetek zakażeń mieszanych wahał się 1,2 12,7%. Badania próbek uzyskanych od pacjentów leczonych ambulatoryjnie w latach 2005 2007 wykazały, że dystrybucja typów rotawirusa znamiennie różniła się pomiędzy krajami. G9P[8] był najbardziej powszechny w Polsce (71,1%; 54/76) i Hiszpanii (87,7%; 172/196), G1P[8] w Czechach (87,5%; 56/64) i Włoszech (42,9%; 46/107) natomiast G4P[8] i G1P[8] w Niemczech (odpowiednio 31,5%; 17/54 i 24,1%; 13/54) [8, 9]. Rotawirusy cechują się ogromną różnorodnością typów G i P. Wobec ciągłej zmienności wirusa w zależności od położenia geograficznego, pory roku, a także na przestrzeni lat, występowanie i dominacja typów rotawirusa podlega ciągłym zmianom. Jest to skutek częstej genetycznej reasortacji segmentowanego genomu różnych ludzkich i odzwierzęcych typów rotawirusa zachodzącej w zakażeniach mieszanych [1]. W Polsce, tak jak w innych krajach o klimacie umiarkowanym, zakażenia rotawirusowe występują najczęściej w miesiącach zimowych i wczesno wiosennych. Odpowiadają one za 30 50% hospitalizacji dzieci w wieku 0 36 miesięcy [10]. 0 2006/2007 2007/2008 2008/2009 G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] G9P[8] Inne Ryc. 2 Dominacja typów rotawirusa w Europie w trzech kolejnych sezonach Fig. 2 Rotavirus strains distribution in European countries in three consecutive seasons Rotawirusowy NŻJ szerzy się drogą fekalno-oralną, choć niektórzy autorzy nie wykluczają również drogi kropelkowej. Do zakażenia wystarczy zaledwie 10 100 cząsteczek wirusowych, a w 1 ml wodnistego stolca są ich miliony. Rotawirusy są bardzo oporne na standardowe środki odkażające i niesprzyjające warunki środowiskowe. Przeżywają na zanieczyszczonych dłoniach do 4 godzin, na przedmiotach i zanieczyszczonych powierzchniach kilka dni, a w zawiesinie kału nawet do 10 dni. Wszystko to sprawia, że zakażenie rotawirusowe z łatwością szerzy się w środowisku, często będąc przyczyną zakażeń szpitalnych, szczególnie u dzieci. Ich częstość w krajach Europy wschodniej i środkowej waha się 20 50%, co wiąże się ze znacznym wydłużeniem czasu hospitalizacji (do 10 dni) oraz wysokim odsetkiem ponownych hospitalizacji [11]. Wirusy namnażają się głównie w enterocytach dwunastnicy i w ciągu 24 48 godzin powodują ogniskową martwicę, doprowadzając do przejściowego ubytku aktywności trawienia dwucukrów i zaburzeń wchłaniania na skutek zmniejszenia się powierzchni wchłaniania. Ponadto indukują w zakażonych enterocytach syntezę białek (NSP4) o właściwościach enterotoksyn, które uszkadzają wewnątrzkomórkowe funkcje enterocytów. Toksyna NSP4 ma zdolność przenikania do przestrzeni śródkomórkowej, osocza oraz płynu mózgowo-rdzeniowego i powoduje powikłania jelitowe i pozajelitowe [11, 12]. Przebieg zakażenia bywa różny, od bezobjawowego po ciężki. Do głównych objawów choroby należą: wymioty, często gwałtowne, trwające około 2 dni, wodnista biegunka trwająca 4 8 dni oraz gorączka do 408C. Powyższe objawy często prowadzą do odwodnienia. U około 30 35% hospitalizowanych dzieci ponadto obserwuje się liczne powikłania związane z rozprzestrzenianiem się rotawirusów i ich toksyn poza jelito, takie jak: zespół zaburzeń trawienia i wchłaniania (35%), zakażenia dróg oddechowych (zapalenia płuc; 5%, zapalenia oskrzeli; 10%), zapalenie wątroby z przemijającym podwyższeniem aktywności aminotransferaz (9 18%), powikłania neurologiczne (drgawki ogniskowe, toniczno-kloniczne lub zapalenia mózgu; 3%), zaburzenia

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 179 hematologiczne (neutropenia śródinfekcyjna; 3,9%), przewlekła biegunka, wgłobienia, zadzierzgnięcia lub niedrożność porażenna jelit; 0,08%. Odwodnienie i powikłania pozajelitowe są przyczyną hospitalizacji dzieci do 5. roku życia [1, 11, 12]. Noworodki i małe niemowlęta, które są szczególnie narażone na zakażenie, tylko częściowo są chronione przez przeciwciała matczyne nabyte przezłożyskowo lub z pokarmem matki [13]. Najwyższą skuteczność w zapobieganiu ciężkiej postaci zakażenia wykazują szczepienia, dlatego tak ważna jest ochrona poprzez szczepienia najmłodszych dzieci, które najciężej przechodzą zakażenia rotawirusowe. Szczepionki przeciwko rotawirusom W 2006 roku zostały zarejestrowane dwie szczepionki: monowalentna Rotarix (GSK) i pentawalentna RotaTeq (MSD), które są obecnie stosowane w wielu krajach na świecie. Obie szczepionki są żywe, atenuowane, podawane doustnie [14, 15]. W tabeli I przedstawiono porównanie obu szczepionek. W Europie bezpłatne szczepienia przeciwko wirusom Rota wprowadzono w Belgii, Luksemburgu, Austrii, Finlandii, Izraelu, Mołdawii, niektórych regionach Niemiec oraz w Wielkiej Brytanii. Na świecie w Australii, Stanach Zjednoczonych, Meksyku, Brazylii, Salwadorze, Panamie, Boliwii, Kolumbii, Ekwadorze, Hondurasie, Nikaragui, Peru i Wenezueli. W Austrii 97%, a w Finlandii i Belgii 91% rodziców decyduje się na szczepienia. W niektórych krajach, takich jak np. Grecja, szczepionka jest częściowo refundowana (w 75%). W innych, w tym w Polsce szczepienia są zalecane, ale nie refundowane. Dlatego też wyszczepialność jest znacznie niższa (Węgry 12 15%, Słowacja 9 12%, Polska 15%, Hiszpania 22%, Słowenia 37%) [16 18]. Według European Medicines Agency (EMA) i charakterystyki produktu leczniczego (CHPL; styczeń 2012), 3. dawkę szczepionki pentawalentnej (RotaTeq) można podać w 32. tygodniu życia i jest to akceptowane w Stanach Zjednoczonych (od 2006 roku) oraz innych krajach na świecie [18]. Natomiast European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID) i European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) rekomendują podanie 3. dawki szczepionki RotaTeq w 24. tygodniu życia [19]. Decyzja ta została podjęta na podstawie dostępnej wówczas wiedzy z badań przedrejestracyjnych w celu uniknięcia nakładania się szczepienia ze szczytem występowania wgłobienia jelita w populacji europejskiej, który przypadał na 32. tydzień życia dzieci. Późniejsze badania prowadzone w Danii, Niemczech i Szwajcarii pokazały, że szczyt zachorowań na wgłobienie jelita występuje przed 26. tygodniem życia, co koresponduje z badaniami amerykańskimi, w których szczyt ten przypada na okres 21. 26. tygodnia życia [20]. Według obecnej ChPL obu szczepionek, ryzyko wgłobień jest największe po podaniu pierwszej dawki, a po podaniu kolejnych dawek nie różni się od ryzyka populacyjnego. Haber i wsp. [21] dowiedli, że ryzyko wgłobienia jelita jest najwyższe 3. 6. dnia po podaniu pierwszej dawki obu szczepionek, natomiast po drugiej czy trzeciej dawce nie obserwowano znamiennego wzrostu ryzyka. Wydłużenie czasu podania 3. dawki w Europie do 32. tygodnia życia umożliwiłoby zakończenie pełnego schematu szczepień u dzieci, u których podanie ostatniej dawki nie było możliwe ze względu na inne okoliczności (choroba, trudności w planowaniu szczepień). Podanie pierwszej dawki każdej ze szczepionek po 90. dniu życia dziecka może zwiększać ryzyko wystąpienia wgłobienia jelita, dlatego też nie zaleca się ich podawania po 12. tygodniu życia dziecka [20]. Eksperci Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) uważają, że potrzebna jest aktualizacja i uniwersalizacja rekomendacji dla obu szczepionek. Według ACIP, górna granica podania pierwszej dawki szczepienia nie powinna przekraczać 14 tygodni i 6 dni, a maksymalny wiek ostatniej dawki nie powinien przekraczać 8. miesiąca życia. ACIP uważa, że jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały wpływ na bezpieczeństwo stosowania szczepionek, chociaż brak jest opublikowanych mocnych dowodów potwierdzających bezpieczeństwo wydłużenia okresu podawania szczepionek. Eksperci ACIP oraz ESPID/ESPGHN uważają za konieczne ujednolicenie zaleceń dotyczących górnej granicy podania obu szczepionek, co ułatwiłoby szczepienie większej grupy dzieci. Natomiast podanie pierwszej dawki szczepionki, ze względu na brak jednoznacznych dowodów naukowych potwierdzających bezpieczeństwo, według ekspertów ESPID/ ESPGHAN, nie powinno przekraczać 12. tygodnia życia, bowiem nawet przypadkowa zbieżność z populacyjnie występującym wgłobieniem jelita może zostać opacznie skojarzona ze szczepieniem i zagrozić całemu programowi szczepień przeciwko rotawirusom [16, 22]. Brak jest danych dotyczących zamiennego stosowania szczepionek, dlatego zaleca się podanie następnej dawki tej samej szczepionki, którą rozpoczęto szczepienie. W przypadku zaobserwowania lub przypuszczenia, że została podana niepełna dawka Tabela I Porównanie szczepionki monowalentnej Rotarix (RV1) i pentawalentnej RotaTeq (RV5) Table I Characteristics of Rotarix (RV1) and RotaTeq (RV5) Szczepionka monowalentna Rotarix (RV1) Szczepionka pentawalentna RotaTeq (RV5) żywa, atenuowana, doustna żywa, atenuowana, doustna zawiera ludzki szczep rotawirusa G1P [8] wyizolowany w 1988 roku od dziecka z objawami NŻJ (RIX4414) 2-dawkowy schemat podawania 3-dawkowy schemat podawania wydalanie cząstek antygenu wirusowego w kale u 50% pacjentów (30 85%) do 60 dni po podaniu 1. dawki i do 45 dni po podaniu 2. dawki szczepionki zawiera 5 reasortantów ludzko-bydlęcych rotawirusów, złożonych ze szczepu bydlęcego WC3 (Wistar Calf 3) G6P7 z białkami powierzchniowymi odpowiadającymi ludzkim typom rotawirusa G1, G2, G3, G4 oraz P [8] (kombinacje G6P [8], G1-G4P7) wydalanie szczepów szczepionkowych do 13% po 1. dawce, do 7% po 2. dawce, do 4% po 3. dawce

180 p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 Tabela II Porównanie schematów szczepień według ChPL oraz rekomendacji ESPID/ESPGHAN, ACIP Table II Recommendations schedules of SmPC, ESPID/ESPGHAN and ACIP statements ZALECENIA RV1 RV5 CHPL Pierwszą dawkę szczepionki należy podać po ukończeniu 6. tygodnia życia. Odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Cykl szczepień musi zostać zakończony przed 24. tygodniem życia dziecka, ale najlepiej przed 16. tygodniem życia dziecka. Szczepionka może być zalecana u przedwcześnie urodzonych niemowląt po 27. tygodniu ciąży. Pierwszą dawkę szczepionki należy podać między 6. a 12. tygodniem życia. Kolejne dawki szczepionki należy podać w odstępach przynajmniej 4 tygodniowych. Cykl szczepień należy ukończyć do 32. tygodnia życia dziecka, ale zaleca się podanie wszystkich dawek szczepionki przed ukończeniem 20. 22. tygodnia życia. Szczepionka może być zalecana u przedwcześnie urodzonych niemowląt po 25. tygodniu ciąży. ESPID/ESPGHAN Pierwszą dawkę należy podać do 12. tygodnia życia, a najlepiej przed ukończeniem 8. tygodnia życia dziecka. Schemat obu szczepień należy zakończyć do 24. tygodnia życia. Szczepienie niemowląt przedwcześnie urodzonych jest zalecane, ale powinno być rozważane indywidualnie. ACIP Dopuszczalna górna granica podania pierwszej dawki szczepienia nie powinna przekraczać 14 tygodni i 6 dni. Maksymalny wiek ostatniej dawki nie powinien przekraczać 8. miesiąca życia (32. tygodnia życia). Minimalne odstępy między kolejnymi dawkami szczepionek nie mogą być krótsze niż 4 tygodnie. Niemowlęta przedwcześnie urodzone należy szczepić według tego samego schematu co urodzone o czasie. Zaleca się podanie szczepionki w dniu wypisu z oddziału. szczepionki (wyplucie, zwrócenie) możliwe jest powtórzenia kolejnej dawki podczas tej samej wizyty. Jeżeli problem się powtórzy, nie należy podawać dodatkowej dawki [14, 15]. W tabeli II przedstawiono porównanie schematów szczepień według rekomendacji ESPID/ESPGHAN, ACIP oraz ChPL. Przeciwwskazania do szczepień przeciwko rotawirusom Nie należy zalecać szczepionek przeciwko rotawirusom w przypadku: a) nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w szczepionce, b) reakcji nadwrażliwości po wcześniejszym podaniu szczepionki, c) wystąpienia wgłobienia jelita, d) wrodzonych wad przewodu pokarmowego predysponujących do wystąpienia wgłobienia, e) rozpoznania lub podejrzenia ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID). Podanie szczepionki należy odroczyć u pacjentów z ostrymi infekcjami przebiegającymi z gorączką, wymiotami, biegunką [14, 15]. Bezpieczeństwo podawania szczepień przeciwko rotawirusom Szczepienia przeciwko rotawirusom, poza działaniem ochronnym zapobiegającym ciężkim zakażeniom rotawirusowym i ich powikłaniom, mogą spowodować niepożądany odczyn poszczepienny (NOP). NOP-y opisywane po szczepieniu w badaniach klinicznych to: zaburzenia żołądkowo- -jelitowe, takie jak biegunka, obecność krwi w kale, ból brzucha, wzdęcia, a także zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, gorączka, rozdrażnienie, infekcja górnych dróg oddechowych, skurcz oskrzeli. Badania prowadzone w Europie wykazały, że najczęściej zgłaszane NOP-y to gorączka, biegunka i wymioty obserwowane w okresie pierwszych dwóch dni od podania pierwszej dawki szczepionki. Jednak częstość objawów w grupie zaszczepionej i otrzymującej placebo była porównywalna. Nie potwierdzono związku pomiędzy podaniem szczepionki a zwiększonym ryzykiem wgłobienia jelita. W grupie dzieci fińskich otrzymujących szczepionkę nie wystąpił ani jeden przypadek wgłobienia w ciągu 42 dni od podania pierwszej dawki szczepionki. Liczba dzieci, u których wystąpiło wgłobienie jelita oraz inne objawy niepożądane w ciągu pierwszego roku od podania szczepionki, była porównywalna z liczbą dzieci otrzymujących placebo. Badania porejestracyjne prowadzone w USA nie wykazały związku pomiędzy podaniem szczepionki a zwiększonym ryzykiem wgłobienia jelita czy choroby Kawasaki [23 25]. Po podaniu szczepionki monowalentnej Rotarix dochodzi do wydalania szczepu szczepionkowego w kale. Cząstki antygenu wirusowego stwierdzono w 50% próbek kału po podaniu pierwszej oraz w 4% próbek po podaniu drugiej dawki szczepionki. Obecność żywego szczepu szczepionkowego stwierdzono w 17% próbek. Wydalanie to osiąga maksimum około 7. dnia po szczepieniu [14]. Wydalanie szczepu szczepionkowego po szczepionce pentawalentnej stwierdzano do 13% dzieci po pierwszej, do 7% po drugiej i do 4% po trzeciej dawce szczepionki. W przypadku podejrzenia, że NŻJ został wywołany szczepem szczepionkowym, powinno być to udokumentowane i należy wykluczyć zakażenie szczepem dzikim [18, 19]. Obserwowano transmisję szczepów szczepionkowych, ale bez objawów NŻJ. Dlatego też szczepionka powinna być podawana ostrożnie dzieciom, których rodzeństwo lub osoby pozostające w bliskim kontakcie mają obniżoną odporność. Konieczne jest przestrzeganie higieny przez 2 tygodnie po zaszczepieniu [20]. Payne i wsp. [26] opisali jeden przypadek objawowego zakażenia starszego rodzeństwa poniżej 5. roku życia od dziecka zaszczepionego szczepionką pentawalentną. Należy jednak podkreślić, że u niezaszczepionych dzieci w zakażeniach objawowych wydalanie wirusa wynosi 14 51 dni, z medianą 24 dni, a w zakażeniach bezobjawowych 8 25 dni, z medianą 18 dni [27].

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 181 Szczepienia są dobrze tolerowane podczas jednoczesnego podawania z innymi standardowo stosowanymi szczepionkami zarówno u wcześniaków, jak i dzieci donoszonych. Skojarzone podawanie różnych standardowo stosowanych szczepień nie pogarszało profilu bezpieczeństwa i nie wpływało na immunogenność szczepionki. Jedynie żywa szczepionka przeciwko poliomyelitis (OPV) może mieć hamujący wpływ na odpowiedź immunologiczną po podaniu pierwszej dawki obu szczepionek, czego nie obserwowano po podaniu kolejnych dawek [28]. Karmienie piersią, wcześniactwo i niska masa urodzeniowa nie wydaje się znacząco osłabiać odpowiedzi na szczepienie [18]. U dzieci karmionych piersią przed i po podaniu szczepionki skuteczność szczepienia może być nieznacznie mniejsza, szczególnie w zakażeniach o łagodniejszym przebiegu. Vesikari i wsp. [29] wykazali, że w populacji fińskiej skuteczność szczepień w ciągu pierwszego roku po zaszczepieniu była wysoka i porównywalna u dzieci karmionych piersią i karmionych sztucznie. Natomiast w drugim roku była nieznacznie niższa u dzieci karmionych piersią i wynosiła w zakażeniach o łagodnym przebiegu 76,2% (95% CI: 68,7 82,1) u dzieci karmionych piersią i 89,8% (95% CI: 77,6 95,9) u karmionych sztucznie, a w zakażeniach o ciężkim przebiegu odpowiednio 88,4% (95% CI: 81,6 93) i 98,1% (95% CI: 88,2 100). Badania prowadzone u dzieci karmionych piersią urodzonych w krajach rozwijających się (Indie), wykazały mniejszą immunogenność i skuteczność szczepień niż u urodzonych w krajach rozwiniętych. Przyczyny tej sytuacji nie są do końca wyjaśnione. Można je tłumaczyć większym mianem oraz aktywnością neutralizującą IgA spożywanym wraz z mlekiem matki [30]. Bezpieczeństwo obu szczepionek u niemowląt przedwcześnie urodzonych zostało ocenione w dwóch badaniach, które wykazały, że szczepionka monowalentna jest immunogenna, a skuteczność szczepionki pentawalentnej jest porównywalna u wcześniaków i niemowląt donoszonych. Żadna ze szczepionek nie zwiększała ryzyka ciężkego NOP [31, 32]. Podanie szczepionki dzieciom HIV-pozytywnym było dobrze tolerowane, zapewniało zadowalającą odpowiedź immunologiczną i nie miało wpływu na układ immunologiczny oraz stan ogólny dzieci [14, 15]. Skuteczność szczepień przeciwwirusowych oraz korzyści z powszechnych szczepień (Universal Mass Vaccination; UMV) Szczepienia przeciwko rotawirusom chronią przed ciężkim przebiegiem zakażenia. Obie szczepionki (Rotarix i RotaTeq) charakteryzują się dużą skutecznością w zapobieganiu hospitalizacjom oraz wizytom w Szpitalnym Oddziale Ratunkowym (SOR). Nie można jednoznacznie stwierdzić, że jedna z nich jest skuteczniejsza czy bezpieczniejsza. Szczepionka Rotarix osiągnęła bardzo wysoki poziom skuteczności w zapobieganiu ciężkim rotawirusowym NŻJ wynoszący 96,1% w zamożnych krajach azjatyckich, 95,8% w Europie, 70% w Stanach Zjednoczonych [33]. Mniejszy poziom w krajach afrykańskich (w Malawi 49,4%, a w Republice Południowej Afryki 76,9%), gdzie chroniła przed krążącymi tam szczepami (w tym G2, G8 i G12) [34 38]. Tabela III Porównanie skuteczności szczepień w Europie Table III Comparison of rotavirus vaccination effectiveness in Europe Skuteczność szczepień RV1 (%) RV5 (%) niezależnie od ciężkości przebiegu 71,9 87,1 62,6 74 (wizyty u lekarza w poradni) w zapobieganiu zakażeniom 85,6 95,8 88 98 o ciężkim przebiegu w zapobieganiu hospitalizacjom 92 100 95,8 Opisano także wysoką skuteczność szczepionki w Brazylii [39], Meksyku [40], Australii [41], Salwadorze [42] i Belgii [43]. Szczepionka RotaTeq w badaniach europejskich zmniejszała częstość hospitalizacji i wizyt w SOR spowodowanych zakażeniami typami G1, G2, G3, G4 i G9 (odpowiednio o 95,5%, 81,9%, 89,0%, 83,4% i 94,2%), a w badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych o 84% [34, 39]. W krajach afrykańskich i azjatyckich efekt szczepień był niższy i wynosił odpowiednio 64,2% i 51% w pierwszym oraz 39,3% i 48,3% w drugim roku po wprowadzeniu szczepień [44, 45]. W europejskim badaniu REST (obserwacje do 3,1 roku) skuteczność szczepionki przeciwko serotypom G1 G4 osiągnęła 98% [46]. Ponadto najnowsze badania amerykańskie wykazały dla szczepionki RotaTeq wysoką skuteczność (79%) cztery lata po szczepieniu [33]. W tabeli III przedstawiono porównanie skuteczności szczepień w Europie. W styczniu 2007 roku została utworzona internetowa sieć EuroRotaNet, gromadząca informacje dotyczące genotypów rotawirusa krążących w Europie. Obecnie należy do niej 19 krajów, jednak wyniki wprowadzenia masowych szczepień przeciwko rotawirusom dostępne są tylko z Belgii, Finlandii i Austrii [4]. W krajach, w których wprowadzono UMV przeciwko rotawirusom, zredukowano znacznie odsetek hospitalizacji oraz wizyt w SOR z powodu rotawirusowego NŻJ. W Finlandii, przy wyszczepialności 90% w 2009 roku, a 95 97% w 2011 roku zarejestrowano w populacji odpowiednio o 80,3% i 97% mniej rotawirusowych NŻJ w porównaniu z okresem sprzed wprowadzenia szczepień [47]. Podobne doświadczenia mają Belgia, Austria, USA, Australia. Efekt masowych szczepień przeciwko rotawirusom okazał się większy, niż oczekiwano. Zaobserwowano także populacyjny efekt pośredni: ochronę zbiorowiskową (herd protection) jako wynik zmniejszenia ekspozycji na zakażenie (mniejsza liczba osób będących źródłem zakażenia). Są również doniesienia, że w wyniku kontaktu z wirusem szczepionkowym, wydalanym przez osoby zaszczepione, może dochodzić do stymulowania odporności przeciwko rotawirusom u osób nieszczepionych (herd immunity) [37]. W Austrii wykazano spadek zakażeń rotawirusowych o 20% w grupie osób nieszczepionych [48]. Efekt pośredni szczepień obserwowano także w USA, Australii, Belgii. Ponadto w Meksyku dzięki szczepieniom uzyskano zmniejszenie śmiertelności z powodu powikłań zakażeń rotawirusowych u dzieci starszych, które nie mogły być zaszczepione [18]. Jednak obserwacje te wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach.

182 p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 Zalecenia dotyczące szczepień przeciwko rotawirusom w Polsce Zalecenia ogólne 1. W Polsce, zgodnie z rekomendacjami WHO, szczepienia przeciwko rotawirusom powinny być zalecane każdemu niemowlęciu. 2. Lekarze mają ustawowy obowiązek przekazywania rodzicom nowonarodzonych dzieci wszelkich niezbędnych informacji dotyczących szczepień ochronnych przeciwko rotawirusom. 3. Zgodnie z ustawowym obowiązkiem lekarze powinni zgłaszać wszystkie przypadki zachorowań na rotawirusowy nieżyt żołądkowo-jelitowy 1. 4. Należy wspierać wszelkie działania promujące szczepienia oraz zwiększać świadomość rodziców i personelu medycznego poprzez stałą edukację. Zalecenia szczegółowe 1. Szczepieniom przeciwko rotawirusom powinny być poddawane wszystkie niemowlęta z wyjątkiem dzieci z zaburzeniami odporności, ciężkimi wadami przewodu pokarmowego oraz urodzonych przedwcześnie (w zależności od zastosowanej szczepionki przed 25. lub 27. tygodniem ciąży). 2. Karmienie piersią nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia. 3. Pierwsza dawka szczepionki powinna być podana między 6. a 12. tygodniem życia dziecka. 4. Ostatnia dawka szczepionki powinna być podana do 24. tygodnia życia. Szczepionkę Rotateq, w przypadku opóźnienia w realizacji szczepienia ww. terminie, zgodnie z ChPL dopuszcza się podanie do 32. tygodnia życia dziecka. Wkład autorów/authors' contributions Według kolejności. Ponaddto TJ, DK-K pozyskanie środków. Konflikt interesu/conflict of interest TJ korzystała z pomocy firmy GlaxoSmithKline, MSD umożliwiającej udział w spotkaniach naukowych. Otrzymywała honoraria z tytułu wygłoszonych wykładów oraz brała udział w Komitetach Doradczych organizowanych przez firmy 1 Zgodnie z art.27 ust.1 Ustawy z dnia 5 grudnia 2008 roku o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi (Dz.U. z 2008r. Nr 234 poz. 1570 z późn. zm.] wszystkie podejrzenia lub rozpoznania zakażenia lub choroby zakaźnej oraz zgony z powodu zakażenia względnie choroby zakaźnej określone w wykazie chorób zakaźnych i zakażeń, stanowiącym Załącznik nr. 1 do ww. ustawy, należy zgłaszać w ciągu 24 godzin Państwowemu Powiatowemu Inspektorowi Sanitarnemu właściwemu ze względu na miejsce rozpoznania zakażenia lub choroby zakaźnej. GlaxoSmithKline, MSD. Brała udział w badaniach klinicznych firmy GlaxoSmithKline, MSD. DK-K korzystała z pomocy firmy GlaxoSmithKline umożliwiającej udział w spotkaniach naukowych. EO korzystała z pomocy firmy GlaxoSmithKline, MSD umożliwiającej udział w spotkaniach naukowych. Otrzymywała honoraria z tytułu wygłoszonych wykładów oraz brała udział w Komitetach Doradczych organizowanych przez firmy GlaxoSmithKline, MSD. Brała udział w badaniach klinicznych firmy GlaxoSmithKline, MSD. JW korzystał z pomocy firmy GlaxoSmithKline, MSD umożliwiającej udział w spotkaniach naukowych. Otrzymywała honoraria z tytułu wygłoszonych wykładów oraz brała udział w Komitetach Doradczych organizowanych przez firmy GlaxoSmithKline, MSD. Brała udział w badaniach klinicznych firmy GlaxoSmithKline, MSD. Finansowanie/Financial support Praca nr 497 wykonana w ramach grantu CMKP 506-1-20-02-13 Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s [1] Bernstein DI. Rotavirus overview. Pediatr Infect Dis J 2009;28:50 53. [2] Soriano-Gabarro M, Mrukowicz J, Vesikari T, Verstraeten T. Burden of Rotavirus Disease in European Union Countries. Pediatr Infect Dis J 2006;25:7 11. [3] Główny Inspektorat Sanitarny. Stan sanitarny kraju w roku 2012. Available from: http://www.gis.gov.pl/? go=news&id=116. Polish. [4] Usonis V, Ivaskeviciene I, Desselberger U, Rodrigo C. The unpredictable diversity of co-circulating rotavirus types in Europe and the possible impact of universal mass vaccination programmes on rotavirus genotype incidence. Vaccine 2012;30:4596 4605. [5] Le VP, Kim JB, Shon DH, Chung IS, Yoon Y, Kim K, et al. Molecular Characterization of rare G12P[6] rotavirus isolates closely related to G12 strains from United States, CAU 195 and CAU 214. Arch Virol 2011;156:511 516. [6] Iturriza-Gomara M, Banyai K, Boettiger B, Buesa J, Diedrich S, Fiore L, et al. Rotavirus genotypes co-circulating in Europe between 2006 and 2009 as determined by EuroRotaNet, a pan-european collaborative strain surveillance network. Epidemiology and Infection 2011;139:895 909. [7] Ciarlet M, Schodel F. Development of rotavirus vaccine: Clinical safety, immugenenicity, and efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq. Vaccine 2009;27:71 81. [8] Ogilvie I, Khoury H, Antoine C, Goetghebeur MM. Burden of rotavirus gastroenteritis in the pediatric population in central and eastern Europe Serotype distribution and burden of illness. Human Vaccines 2011;7(5):523 533.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 183 [9] Diez-Domingo J, Baldo JM, Patrzalek M, Pazdiora P, Forster J, Cantarutti L, et al. Primary care-based surveillance to estimate the burden of rotavirus gastroenteritis among children aged less than 5 years in six European countries. Eur J Pediatr 2011;170:213 222. [10] Jackowska T, Kłyszewska M, Zakrzewski M, Pawlik K. Trend epidemiologiczny zakażeń wywołanych przez rotawirusy u dzieci hospitalizowanych w Klinicznym Oddziale Dziecięcym Szpitala Bielańskiego w Warszawie w latach 2005 2007. Medycyna Wieku Rozwojowego 2008; XII(2 część 2):686 691. [11] Estes MK, Kapikian AZ:. Rotaviruses. W: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, Lamb RA, Martin MA, Roizman B, Straus EE, reds. Virology. 5th edition, Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2007. p. 1917 1974. [12] Pociecha W, Baanda A, Marszalec M. Powikłania choroby rotawirusowej u dzieci obserwacje własne, opisy przypadków. Forum Zakażeń 2013;4(1):21 27. [13] Ray PG, Kelkar SD, Walimbe AM, Biniwale V, Mehendale S. Rotavirus immunoglobulin levels among Indian mothers of two socio-economic groups and occurrence of rotavirus infection among their infants up to six months. J Med Virol 2007;79:341 349. [14] European Medicines Agency. Rotarix Summary of Product Characteristics. 2013. Available from: http://www. medicines.org.uk/emc/medicine/17840/spc/rotarix. [15] European Medicines Agency. RotaTeq Summary of Product Characteristics. 2012. Available from: European Medicines Agency. RotaTeq Summary of Product Characteristics. 2012. [16] Cortese MM, Parashar UD, Umesh D. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2009;58:1 25. [17] Meszner Z, Anca I, Andre F, Chlibek R, Cizman M, Grzesiowski P, et al. Rotavirus vaccination in Central Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56(6):586 596. [18] Giaquinto C, Jackson A, Vesikari T. Report of the Second European Expert Meeting on Rotavirus Vaccination. Vaccine 2012;(30):2237 2244. [19] Vesikari T, Van Damme P, Giaquinto C, Gray J, Mrukowicz J, Dagan R, et al. European Society for Paediatric Infectious Diseases/European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46(Suppl. 2):38 48. [20] Koch J, Wiese-Posselt M, Remschmidt C, Wichmann O, Bertelsmann H, Garbe E, et al. Background paper to the recommendation for routine rotavirus vaccination of infants in Germany. Bundesgesundheitsbl 2013;56:957 998. [21] Haber P, Patel M, Pan Y, Baggs J, Haber M, Museru O, et al. Intussusception After Rotavirus Vaccines Reported to US VAERS, 2006 2012. Pediatrics 2013;131(6):1 8. [22] Mrukowicz J. European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe. Appendix I&II: methods for the development of evidence-based recommendations. Evidence tables for Rotarix and Rotateq. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46 (supl. 2):49 75. [23] Vesikari T, Itzler R, Karvonen A, Korhonen T, Van DP, Behre U, et al. RotaTeq, a pentavalent rotavirus vaccine: efficacy and safety among infants in Europe. Vaccine 2010;28 (2):345 351. [24] Shui IM. Risk of intussusception following administration of pentavalent rotavirus vaccine in US infants. JAMA 2012;307(6):598 604. [25] Desai R, Meltzer MI, Shankar M, Tate JE, Yen C, Patel MM, et al. Potential intussusception Risk Versus Benefits of Rotavirus Vaccination in the United States. Pediatr Infect Dis J 2013;32(1):1 7. [26] Payne DC, Edwards KM, Bowen MD, Keckley E, Peters J, Esona MD, et al. Sibling Transmission of vaccine-derived rotavirus (RotaTeq) associated with rotavirus gastroenteritis. Pediatrics 2010;125(2):438 441. [27] Mukhopadhya I, Sarkar R, Menon VK, Babji S, Paul A, Rajendran P, et al. Rotavirus Shedding in Symptomatic and Asymptomatic Children Using Reverse Transcription- Quantitative PCR. J Med Virol 2013;85:1661 1668. [28] Plosker GL. Pentavalent rotavirus vaccine (RotaTeq): a review of its use in the prevention of rotavirus gastroenteritis in Europe. Drugs 2010;70(9):1165 1188. [29] Vesikari T, Prymula R, Schuster V, Tejedor JC, Cohen R, Bouckenooghe A, et al. Efficacy and Immunogenicity of Live-attenuated Human Rotavirus Vaccine in Breast-fed and Formula-fed European Infants. Pediatr Infect Dis J 2012;31(5):501 508. [30] Moon SS, Wang Y, Shane AL, Trang N, Ray P, Dennehy P, et al. Inhibitory Effect of Breast Milk on Infectivity of Live Oral Rotavirus Vaccines. Pediatr Infect Dis J 2010;29 (10):919 923. [31] Goveia MG, Rodriguez ZM, Dallas MJ, Itzler RF, Boslego JW, Heaton PM, et al. Safety and efficacy of the pentavalent human bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in healthy premature infants. Pediatr Infect Dis J 2007;26 (12):1099 1104. [32] Omenaca F, Sarlangue J, Szenborn L, Nogueira M, Suryakiran PV, Smolenov IV, et al. Reactogenicity and Immunogenicity of the Human Rotavirus Vaccine in Preterm European Infants: A Randomized Phase IIIb Study. Pediatr Infect Dis J 2012;31(5):487 493. [33] Boom JA, Tate JE, Sahni LC, Rench MA, Hull JJ, Gentsch JR, et al. Effectiveness of pentavalent rotavirus vaccine in a large urban population in the United States. Pediatrics 2010;125(2):199 207. [34] Payne DC, Boom JA, Staat MA, Edwards KM, Szilagyi PG, Klein EJ, et al. Effectiveness of Pentavalent and Monovalent Rotavirus Vaccines in Concurrent Use Among US Children < 5 Years of Age, 2009 2011. Clin Infect Dis 2013;57 (1):13 20. [35] Vesikari T, Karvonen A, Prymula R, Schuster V, Tejedor JC, Cohen R, et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007;370:1757 1763. [36] Linhares AC, Velazquez FR, Perez-Schael I, Saez-Llorens X, Abate H, Espinoza F, et al. Efficacy and safety of an oral live attenuated human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in Latin American infants: a randomised, double-blind, placebocontrolled phase III study. Lancet 2008;371(9619):1181 1189. [37] Phua KB, Lim FS, Lau YL, Nelson EA, Huang LM, Quak SH, et al. Safety and efficacy of human rotavirus vaccine during the first 2 years of life in Asian infants: randomised, doubleblind, controlled study. Vaccine 2009;27(43):5936 5941. [38] Madhi SA, Cunliffe NA, Steele D, Witte D, Kirsten M, Louw C, et al. Effect of human rotavirus vaccine on severe diarrhea in African infants. N Engl J Med 2010;362(4): 289 298. [39] do Carmo GMI, Yen C, Cortes J, Siqueira AA, de Oliveira WK, Cortez-Escalante JJ, et al. Decline in diarrhea mortality and admissions after routine childhood rotavirus immunization in Brazil: a time-series analysis. PLoS Med 2011;8(4): 1001 1024. [40] Richardson V, Hernandez-Pichardo J, Quintanar-Solares M, Esparza-Aguilar M, Johnson B, Gomez-Altamirano CM, et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhea in Mexico. N Engl J Med 2010;362(4):299 305.

184 p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 1 7 6 1 8 4 [41] Lambert SB, Faux CE, Hall L, Birrell FA, Peterson KV, Selvey CE, et al. Early evidence for direct and indirect effects of the infant rotavirus vaccine program in Queensland. Med J Aust 2009;191(3):157 160. [42] de Palma O, Cruz L, Ramos H, de Baires A, Villatoro N, Pastor D, et al. Effectiveness of rotavirus vaccination against childhood diarrhoea in El Salvador: case control study. BMJ 2010;340:2825. [43] Braeckman T, Van Herck K, Raes M, Vergison A, Sabbe M, Van Damme P. Rotavirus vaccines in Belgium: policy and impact. Pediatr Infect Dis J 2011;30(1):21 24. [44] Armah GE, Sow SO, Breiman RF, Dallas MJ, Tapia MD, Feikin DR, et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in sub-saharan Africa: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376(9741): 606 614. [45] Zaman K, Dang DA, Victor JC, Shin S, Yunus M, Dallas MJ, et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in Asia: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2010;376(9741):615 623. [46] Vesikari T, Karvonen A, Ferrante SA, Kuter BJ, Ciarlet M. Sustained efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RV5, up to 3. 1 years following the last dose of vaccine. Pediatr Infect Dis J 2010;29(10):957 963. [47] Leino T, Gren J, Salo H, Tiihonen P, Kilpi T. First year experience of rotavirus immunisation programme in Finland. Vaccine 2012;31(1):176 182. [48] Zlamy M, Kofler S, Orth D, Wurzner R, Heinz-Erian P, Streng A, et al. The impact of Rotavirus mass vaccination on hospitalization rates, nosocomial Rotavirus gastroenteritis and secondary blood stream infection. BMC Infect Dis 2013;13:112.