Różnice w odczuwaniu bólu przez pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi układu ruchowego narządu żucia w zależności od płci Przegląd piśmiennictwa Jacek Szkutnik, Marcin Berger, Małgorzata Stodółkiewicz, Monika Litko Differences in pain perception by patients with temporomandibular joint disorders according to gender review of the literature Praca recenzowana 1 Zakład Zaburzeń Czynnościowych Narządu Żucia Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kierownik: dr n. med. Jacek Szkutnik e mail: zakladzaburzen@umlub.pl Streszczenie Obserwuje się znaczną skłonność do występowania bólowej postaci zaburzeń czynnościowych układu ruchowego narządu żucia u kobiet. Podejrzewa się, że są za to odpowiedzialne różnice w zakresie modulowania impulsacji nocyceptywnej w zależności od płci. U kobiet wykazano większe, w stosunku do mężczyzn, sumowanie czasowe bólu oraz częstsze występowanie allodynii i wtórnej hiperalgezji. Objawy te są związane ze zjawiskiem sensytyzacji ośrodkowej, polegającym na wzmocnieniu przekaźnictwa neuronalnego w ośrodkowym układzie nerwowym, które wywołuje nadwrażliwość na ból. Istotny wpływ na nasilenie sensytyzacji ośrodkowej mają żeńskie hormony płciowe, które prawdopodobnie odpowiadają za omawiane różnice. Summary There can be observed a significant tendency for the incidence of the painful form of TMJ disorders in women. It is suspected that differences in the ambit of modulation of gender dependent nociceptive impulses are responsible. In women (when compared to men) there has been shown to be a greater time summation of pain with more frequent occurrence of allodynia and secondary hyperalgesia. These symptoms are connected with the phenomenon of central sensitization, which consists of a strengthening of neuronal transfer in the central nervous system that gives rise to hypersensitivity to pain. Female sex hormones have a significant influence on the intensification of central hypersensitivity, which probably corresponds to the differences discussed. Hasła indeksowe: płeć, zaburzenia czynnościowe układu ruchowego narządu żucia, ból Key words: gender, temporomandibular disorders, pain Postać bólowa zaburzeń czynnościowych układu ruchowego narządu żucia (zcurnż), według badań epidemiologicznych, występuje u około 10% populacji, przy czym w większym stopniu dotyczy kobiet niż mężczyzn (1). Ocenia się, że to właśnie u nich częściej występują nie tylko obiektywne objawy zaburzeń (trzaski, zaburzenia ruchomości itp.), lecz również związane z nimi dolegliwości bólowe. Kobiety stanowią więc większość osób zgłaszających się do leczenia z powodu zcurnż (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Objawy bólowe związane z zcurnż są u kobiet 4 6 krotnie częstsze niż u mężczyzn (6, 7, 8). Dysproporcji tej nie da się wytłumaczyć jedynie częstszym występowaniem lub większym nasileniem zaburzeń strukturalnych mogących wywoływać ból. Objawy świadczące o istnieniu zaburzeń strukturalnych w obrębie stawów skroniowo żuchwowych (ssż), takie jak np. trzaski czy trzeszczenia, faktycznie bowiem częściej występują u kobiet, jednak tendencja ta nie zawsze jest Magazyn Stomatologiczny nr 2/2013/ONLINE 129
tak wyraźna jak w przypadku bólu. Według niektórych autorów różnice w częstości występowania zaburzeń strukturalnych u kobiet i mężczyzn praktycznie nie istnieją (9). Ponadto dolegliwości bólowe u pacjentów z zcurnż w głównej mierze dotyczą mięśni i nierzadko nie stwierdza się u nich jakichkolwiek patologii tkankowych mogących powodować ból (10). W związku z faktem, że odmiennego przejawiania się dolegliwości bólowych między pacjentami różnej płci nie można wytłumaczyć jedynie częstszym występowaniem patologii strukturalnych u kobiet, sugeruje się, iż wynika ono z odmienności mechanizmów związanych z impulsacją bólową kobiet i mężczyzn. n Różnice w odczuwaniu bólu w zależności od płci W wielu badaniach zaobserowano, że kobiety stanowią przeważającą część pacjentów cierpiących na zaburzenia związane z odczuwaniem bólu przewlekłego, w tym także bólową postać zcurnż. Szukając przyczyn takiego stanu rzeczy, na podstawie wyników badań ostatnich lat, nie udało się jednoznacznie wykazać, aby istniały różnice w nasileniu oraz stopniu odczuwanego bólu w zależności od płci. Istnieją jednak dowody na to, że próg wrażliwości na ból wywołany uciskiem jest niższy u kobiet niż u mężczyzn oraz że kobiety mają mniejszą tolerancję na ból wywołany bodźcami termicznymi (11). Ponadto zauważono, że są one bardziej wrażliwe na ból mięśniowy wywołany wstrzyknięciem substancji algogennych (glutaminianu i hipertonicznego roztworu soli) (12). Ge i wsp. zaobserwowali, iż u kobiet, którym wstrzykiwano domięśniowo glutaminian (w celu wywołania bólu), występowała mniejsza zdolność do przyzwyczajania się do niego (habituacji) (13). Obserwacje te nie są jednak wystarczające do wyjaśnienia przyczyn różnic w występowaniu bólu przewlekłego u kobiet i mężczyzn. Racine i wsp. w przeglądzie systematycznym, poświęconym analizie czynników modyfikujących wrażliwość na ból wykazali, iż istnieją istotne różnice między płciami w mechanizmach przekaźnictwa impulsacji bólowej w ośrodkowym układzie nerwowym, które są związane z ułatwieniem pobudzania synaptycznego. Na mechanizmy te składają się m.in. zjawiska sumowania czasowego, allodynii oraz hiperalgezji wtórnej (14). Sumowanie czasowe jest to zjawisko zwiększania się wrażliwości na powtarzające się z wysoką częstością bodźce bólowe, których siła pozostaje na stałym poziomie. Wynika ono ze zmian regulacji w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (oun). Allodynia to z kolei zjawisko, w którym bodziec nieosiągający siły bodźca uszkadzającego (np. dotyk) powoduje uczucie bólu, podczas gdy hiperalgezja wtórna dotyczy zwiększonej wrażliwości na bodźce uszkadzające, wynikające ze zmian w oun (w odróżnieniu od hiperalgezji pierwotnej, w której zwiększone pobudzanie wynika ze zmian obwodowych, a jej obszar jest ograniczony jedynie do miejsca objętego tymi zmianami) (15). Przeprowadzone dotychczas badania wskazują, iż sumowanie czasowe bodźców mechanicznych i termicznych (ciepła) jest większe u kobiet niż u mężczyzn oraz że częściej występują u nich allodynia i hiperalgezja wtórna (14). Uważa się, iż zjawiska te są manifestacją sensytyzacji ośrodkowej, nazywanej także sensytyzacją centralną (central sensitization) oraz rdzeniową (15). n Sensytyzacja ośrodkowa (so) Woolf definiuje sensytyzację ośrodkową jako wzmocnienie przekaźnictwa neuronalnego w ośrodkowym układzie nerwowym, które wywołuje nadwrażliwość na ból. Sensytyzacja ośrodkowa objawia się przede wszystkim, mechaniczną allodynią dynamiczną (vibro tactile allodynia), hiperalgezją wtórną, przedłużonym odczuwaniem oraz zwiększonym sumowaniem czasowym bólu. Nie ma ona jednak, jak dotąd, określonych kryteriów diagnostycznych. Jest to zjawisko odwracalne, do którego powstania i podtrzymania jest potrzebna stała impulsacja nocyceptywna. Sensytyzacja ośrodkowa jest możliwa w głównej mierze dzięki plastyczności synaptycznej, zależnej od aktywności (activity dependent synaptic plasticity). W związku z tym do zwiększenia wrażliwości na ból dochodzi dzięki zmianom w efektywności działania synaps, pobudzalności błon komórkowych oraz zmniejszeniu działania mechanizmów hamowania bólu (15, 16, 17). Istnieje wiele podobieństw między sumowaniem czasowym a sensytyzacją ośrodkową. A zasadnicza różnica między nimi polega na tym, że w sumowaniu czasowym wzrost pobudliwości następuje jedynie w chwili działania bodźca, w przypadku zaś sensytyzacji ośrodkowej wzrost ten utrzymuje się przez pewien czas i wystarczy jedynie niewielka impulsacja nocyceptywna, aby go podtrzymać. Ponadto w sensytyzacji ośrodkowej, poza neuronami stymulowanymi, uwrażliwiają się także neu 130 Magazyn Stomatologiczny nr 2/2013/ONLINE
rony niestymulowane (pobudzanie heterosynaptyczne), dzięki czemu uwrażliwieniu ulega znacznie większy obszar ciała, a objawem tego jest pojawienie się hiperalgezji wtórnej i allodynii (17). Sensytyzacja ośrodkowa jest związana z występowaniem przewlekłej, bólowej postaci zcurnż oraz takich schorzeń, jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis), fibromialgia, różnego rodzaju zaburzenia mięśniowo szkieletowe, bóle głowy, migrena, bóle neuropatyczne, złożony regionalny zespół bólowy (complex regional pain syndrome, CRPS), ból pooperacyjny, zespoły nadwrażliwości bólu trzewnego (visceral pain syndromes). Schorzenia te często współwystępują ze sobą, co sugeruje, iż przynajmniej w pewnym zakresie mają wspólne podłoże, którym jest sensytyzacja ośrodkowa. Może o tym świadczyć fakt, iż w zaburzeniach tych nierzadko dolegliwości bólowe istnieją mimo braku patologii w obrębie tkanek, które ich dotyczą lub są w stosunku do nich nieadekwatnie nasilone (15). n Molekularne mechanizmy sensytyzacji ośrodkowej Nie ma jednego mechanizmu molekularnego odpowiedzialnego za powstawanie sensytyzacji ośrodkowej, gdyż może ona wynikać m.in. ze zwiększenia pobudliwości błony komórkowej neuronu, ułatwienia przewodzenia synaptycznego (facylitacji) lub zmniejszenia działania hamującego w neuronach rogów grzbietowych. Latremoilere i Woolf wyróżniają w powstawaniu so dwie fazy, różniące się między sobą czasem trwania oraz zachodzącymi zmianami. W pierwszej, krótko trwającej fazie, zachodzą głównie zmiany właściwości receptora glutaminergicznego oraz różnych kanałów jonowych. W drugiej, dłużej trwającej fazie są syntetyzowane nowe białka odpowiedzialne za dłużej trwającą formę so. Zmiany zachodzące w drugiej fazie są prawdopodobnie związane z występowaniem różnych form bólu przewlekłego (16). Uważa się, że zasadniczą rolę w powstawaniu sensytyzacji ośrodkowej odgrywają mechanizmy glutaminergiczne receptory N metylo D asparaginianu (NMDA) oraz ich agonista glutaminian. Istotne znaczenie w tym zakresie mają także takie neuroprzekaźniki, jak substancja P, powodująca długotrwałą depolaryzację błony komórkowej neuronów oraz peptyd związany z genem kalcytoniny (calcitonin gene related peptide, CGRP), który potęguje działanie substancji P. Równie istotny w powstawaniu sensytyzacji ośrodkowej jest czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (brain derived neurotrophic factor, BDNF), który zwiększa działanie receptorów NMDA (16, 18). Dokładne mechanizmy molekularne powstawania sensytyzacji ośrodkowej nadal nie są wystarczająco wyjaśnione i jest konieczne prowadzenie dalszych badań w tym kierunku. Zaburzenia czynnościowe układu ruchowego narządu żucia często współwystępują z bólami części lędźwiowej kręgosłupa, migreną i fibromialgią. Dolegliwości te w zdecydowanej większości dotyczą kobiet, również współzapadalność na nie jest charakterystyczna jedynie dla tej płci (15). Ponadto, jak już wspomniano, częstsze u kobiet (wg Racine i wsp.) jest występowanie objawów sensytyzacji ośrodkowej, takich jak zwiększone sumowanie czasowe, allodynia i hiperalgezja wtórna (14). Sugeruje to, iż u kobiet sensytyzacja ośrodkowa może być bardziej nasilona niż u mężczyzn oraz że przynajmniej w pewnym zakresie odpowiada za różnice płciowe w występowaniu omawianych zaburzeń. n Różnice płciowe w odczuwaniu bólu u pacjentów z zcurnż Wykazano, że osoby z zcurnż są bardziej wrażliwe na różnego rodzaju ból eksperymentalny niż osoby zdrowe. Ponadto u pacjentów z przewlekłą, bólową postacią zcurnż często obserwuje się nadwrażliwość na ból również poza obszarami występowania objawów bólowych (poza głową). Sugeruje to występowanie w tej grupie badanych uogólnionej nadwrażliwości na ból (19). Osoby z zcurnż cechuje również większe sumowanie czasowe i przedłużone odczuwanie bólu (20, 21, 22). To zwiększenie pobudliwości związanej z przewodzeniem bodźców nocyceptywnych może potwierdzać występowanie sensytyzacji ośrodkowej w tej grupie pacjentów. Podobnie jak wśród osób zdrowych, u pacjentów z zcurnż sumowanie czasowe bólu jest większe u kobiet niż u mężczyzn oraz niż u kobiet zdrowych (23). W związku z tym można stwierdzić, że zwiększona pobudliwość nocyceptywna jest istotna w patogenezie postaci bólowej zcurnż i odpowiada za różnice w jej występowaniu między płciami. Obecność sensytyzacji ośrodkowej w tej grupie może także potwierdzać fakt, iż u osób z zcurnż często występuje obustronna hiperalgezja na bodźce termiczne, zarówno w okolicy zaopatrywanej przez nerw trójdzielny, jak i miejscach odległych, Magazyn Stomatologiczny nr 2/2013/ONLINE 131
oraz jest zwiększona, w porównaniu z osobami zdrowymi, wrażliwość na ból po izometrycznym skurczu mięśni twarzy (uwolnienie substancji algogennych) (23, 24, 25, 26). Dość częste występowanie bólu związanego z zcurnż wynika z faktu, iż pewne cechy układu stomatognatycznego sprzyjają rozwinięciu się sensytyzacji ośrodkowej. Ból wywodzący się z głębiej położonych tkanek (np. mięśni) w większym stopniu wpływa na przewodnictwo bólu niż w przypadku tkanek powierzchownych, dlatego impulsacja nocyceptywna z ssż i mięśni ma znacznie większy potencjał indukowania ośrodkowej sensytyzacji niż np. impulsacja ze skóry (27). W obecności różnego rodzaju patologii w układzie stomatognatycznym ciągła aktywność mięśni żwaczowych i ssż, w których obrębie znajduje się wiele zakończeń nerwowych, powoduje stałą impulsację nocyceptywną, prowadząc do powstania sensytyzacji ośrodkowej (28). Pojawienie się nadwrażliwości w obrębie ośrodkowego układu nerwowego skutkuje utrwalaniem bólu oraz wystąpieniem kolejnych dolegliwości, mimo znacznego zmniejszenia impulsacji nocyceptywnej inicjującej cały proces. n Czynniki wywołujące różnice w odczuwaniu bólu u pacjentów z zcurnż w zależności od płci Badania wskazujące różnice w odczuwaniu bólu u mężczyzn i kobiet są w dużej mierze związane ze zjawiskiem sensytyzacji ośrodkowej, należy więc odpowiedzieć na pytanie, jakie czynniki powodują częstsze występowanie tego zjawiska u kobiet. W rozważaniach tych, zgodnie z biopsychospołeczną koncepcją bólu, powinno się uwzględnić czynniki biologiczne, psychologiczne i społeczne. Ból jest odczuciem subiektywnym, w związku z czym mogą na niego wpływać czynniki psychologiczne. Zdania na temat ich wpływu na zjawiska związane z sensytyzacją ośrodkową są jednak rozbieżne. Robinson i wsp. uważają, iż rola czynników psychospołecznych, takich jak lęk oraz stereotyp roli płci, wpływa na sumowanie czasowe, dlatego nie jest ono uwarunkowane biologicznie (29). Z kolei Park i wsp. wykazali, że występowanie sensytyzacji ośrodkowej u pacjentów z zcurnż jest niezależne od czynników psychologicznych (30). Znając biologiczne podstawy powstawania sensytyzacji ośrodkowej, wydaje się wątpliwe, aby czynniki psychospołeczne mogły odgrywać w tym zakresie decydującą rolę. Dlatego też główną uwagę należy zwrócić na czynniki biologiczne. Spośród nich największe znaczenie mają hormony płciowe odpowiadające za przeważającą część różnic między płciami. W omawianych zjawiskach najistotniejszą rolę wydają się odgrywać estrogeny. Wpływ żeńskich hormonów płciowych na powstawanie zcurnż sugeruje fakt, iż szczyt zachorowań na zcurnż przypada na okres reprodukcyjny (między 20. a 45. rokiem życia), a zmiany stanu hormonalnego podczas cyklu menstruacyjnego oraz w trakcie ciąży mają wpływ na odczuwane dolegliwości bólowe (31, 32). LeResche i wsp., analizując dane dużej firmy zajmującej się opieką zdrowotną, zaobserwowali, że kobiety przyjmujące tabletki antykoncepcyjne oraz stosujące hormonalną terapię zastępczą częściej zgłaszają się na leczenie z powodu zcurnż (33). Badając pacjentów z bólową postacią zcurnż, wykazali, iż nasilenie dolegliwości bólowych u kobiet zmienia się w trakcie cyklu menstruacyjnego, podczas gdy u mężczyzn pozostaje na niezmienionym poziomie (31). Wpływ estrogenów na próg bólu fizjologicznego, wywołanego różnymi bodźcami, wydaje się mieć niewielkie znaczenie. Widoczna jest słaba korelacja między podwyższonym poziomem estrogenów a zmniejszonym odczuwaniem bólu. Zależność tę zaobserwowano zarówno w trakcie normalnego cyklu miesiączkowego, jak i podczas przyjmowania estrogenów egzogennych tabletek antykoncepcyjnych (34, 35, 36, 37). W przypadku impulsacji bólowej wywołanej procesem zapalnym estrogeny, w zależności od rodzaju zapalenia, wykazują zarówno działanie pro, jak i antynocyceptywne. Na modelach zwierzęcych wykazano, że estrogen działa antynocyceptywnie w przypadku ostrych zapaleń wywołanych przez iniekcję formaliny lub adenozynotrifosforanu (ATP) (38, 39), podczas gdy w zapaleniach przewlekłych wywołanych podaniem kompletnego adiuwantu Freunda (complete Freund s adjuvant, CFA) lub karagenu obserwuje się jego działanie pronocyceptywne (39, 40, 41, 42). n Mechanizmy molekularne wpływu estrogenów na impulsację bólową W zwoju rdzeniowym grzbietowym (dorsal root ganglion, DRG) na włóknach o małej średnicy (nocyceptorach) znajdują się receptory estrogenowe alfa (ERα), w związku z tym estrogeny mogą wpływać na procesy nocycepcji (43). W jądrze rdzeniowym nerwu trójdzielnego są 132 Magazyn Stomatologiczny nr 2/2013/ONLINE
również obecne ERα oraz receptory estrogenowe beta (Erβ), przy czym tych pierwszych jest więcej (44). Istotną rolę estrogenów w zakresie różnic płciowych w odczuwaniu bólu potwierdza fakt, że zablokowanie receptorów estrogenowych α i β znosi różnice między płciami zarówno w przypadku bólu fizjologicznego, jak i spowodowanego ostrym zapaleniem (45). Istnieją również przesłanki genetyczne świadczące o roli estrogenów w postaci bólowej zcurnż. Kang i wsp. wykazali, że polimorfizm receptora estrogenowego alfa znacznie zwiększa występowanie dolegliwości bólowych związanych z zcurnż (46). Estrogeny wykazują działanie antynocyceptywne, wpływając na zmianę poziomu neuroprzekaźników w DRG w bólu fizjologicznym. Powodują zmniejszenie poziomu substancji P i zwiększenie poziomu CGRP (47). Ekspresja neuroprzekaźników o działaniu antynocyceptywnym, takich jak neuropeptyd Y, galanina, grelina, w zwoju nerwu trójdzielnego zmienia się w trakcie cyklu menstruacyjnego, wzrastając wraz z poziomem estrogenów (48). Wykazano również, że estrogeny hamują przewodzenie impulsacji bólowej, zmniejszając ekspresję receptorów P2X3 obecnych w DRG i zwojach nerwu trójdzielnego (49, 50). Z drugiej strony estrogeny poprzez swoje receptory zwiększają aktywność receptorów NMDA w zwojach rdzeniowych grzbietowych, a to z kolei powoduje uwalnianie neuropeptydów o działaniu pronocyceptywnym, takich jak substancja P, CGRP i BDNF. Mechanizmy te, wg McRoberts i wsp., są odpowiedzialne za różnice w sumowaniu czasowym między mężczyznami a kobietami oraz powstawanie sensytyzacji ośrodkowej (51). Mimo że wyniki badań nad wpływem estrogenów na odczuwanie bólu wydają się bezdyskusyjne, to mechanizm ich wpływania na impulsację nocyceptywną, ze względu na niezwykłą złożoność tych procesów, jest nadal niejasny i brak jak dotąd danych tłumaczących dualizm ich działania w tym zakresie. n Podsumowanie Znajomość zjawisk leżących u podstaw różnic płciowych w odczuwaniu bólu pozwala lepiej interpretować objawy, diagnozować, podejmować właściwe leczenie oraz przewidywać jego wyniki. Kobiety, ze względu na odmienne przekaźnictwo nocyceptywne, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia bólowej postaci zcurnż. Wymagają one również odmiennego podejścia w kwestii leczenia. Należy podkreślić szczególną wagę eliminacji u kobiet bólu ostrego związanego z zcurnż, z powodu większego ryzyka wystąpienia sensytyzacji ośrodkowej, progresji choroby i rozwinięcia się bólu przewlekłego. Powinno się również zwracać uwagę na status hormonalny kobiet z dolegliwościami bólowymi związanymi z zcurnż, ze względu na prawdopodobną zdolność estrogenów do modulowania impulsacji bólowej. n Dl a pr a k t y k ó w Mimo że przytoczone informacje mogą wiele wnieść do zrozumienia patogenezy bólu związanego z zcurnż, szczególnie jego przewlekłej postaci, to należy jednak pamiętać, że przeprowadzone dotychczas badania na ten temat są nieliczne i konieczna jest dalsza praca w tym kierunku. Bardzo pomocne będzie stworzenie precyzyjnych, możliwych do zastosowania w praktyce klinicznej kryteriów diagnostycznych zjawiska sensytyzacji ośrodkowej. Innym istotnym celem jest ustalenie dokładnej roli hormonów płciowych w mechanizmach nocycepcji. Poznanie szczegółowych mechanizmów sensytyzacji ośrodkowej oraz czynników powodujących jej częstsze występowanie u kobiet umożliwi opracowanie nowych metod zapobiegania oraz terapii bólu związanego z zcurnż. Piśmiennictwo 1. Sanders A.E., Slade G.D.: Gender modifies effect of perceived stress on orofacial pain symptoms: National survey of adult oral health. J. Orofac. Pain, 2011, 25, 4, 317 326. 2. Tecco S. i wsp.: Signs and symptoms of temporomandibular joint disorders in Caucasian children and adolescents. Cranio, 2011, 1, 29, 1, 71 79. 3. Gonçalves D.A. i wsp.: Symptoms of temporomandibular disorders in the population: an epidemiological study. J. Orofac. Pain, 2010, 24, 3, 270 278. 4. Machado L.P. i wsp.: The prevalence of clinical diagnostic groups in patients with temporomandibular disorders. Cranio, 2009, 7, 27, 3, 194 199. 5. Mobilio N. i wsp.: Prevalence of self reported symptoms related to temporomandibular disorders in an Italian population. J. Oral Rehabil., 2011, 38, 12, 884 890. 6. Al Harthy M. i wsp.: Temporomandibular disorder pain in adult Saudi Arabians referred for specialised dental treatment. Swed. Dent. J., 2010, 34, 3, 149 58. 7. Nilsson I.M., List T., Drangsholt M.: Incidence and temporal patterns of temporomandibular disorder pain among Swedish adolescents. J. Orofac. Pain, 2007, 21, 2, 127 132. 8. Nilsson I.M.: Reliability, validity, incidence and impact of temporormandibular pain disorders in adolescents. Swed. Dent. J., Suppl., 2007, 183, 7 86. Magazyn Stomatologiczny nr 2/2013/ONLINE 133
9. Warren M.P., Fried J.L.: Temporomandibular disorders and hormones in women. Cells Tissues Organs, 2001, 169, 3, 187 192. 10. Manfredini D. i wsp.: Research diagnostic criteria for temporomandibular disorders: a systematic review of axis I epidemiologic findings. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., 2011, 112, 4, 453 462. 11. Racine M. i wsp.: A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perception part 1: are there really differences between women and men? Pain, 2012, 153, 3, 602 618. 12. Castrillon E.E. i wsp.: Comparison of glutamate evoked pain between the temporalis and masseter muscles in men and women. Pain, 2012, 153, 4, 823 829. 13. Ge H.Y., Madeleine P., Arendt Nielsen L.: Gender differences in pain modulation evoked by repeated injections of glutamate into the human trapezius muscle. Pain, 2005, 113, 1 2, 134 140. 14. Racine M. i wsp.: A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and pain perception part 2: do biopsychosocial factors alter pain sensitivity differently in women and men? Pain, 2012, 153, 3, 619 635. 15. Woolf C.J.: Central sensitization: uncovering the relation between pain and plasticity. Anesthesiology, 2007, 106, 4, 864 867. 16. Latremoliere A., Woolf C.J.: Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J. Pain, 2009, 10, 9, 895 926. 17. Woolf C.J.: Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain, 2011, 152, 3 Suppl., S2 15. 18. Cady R.J. i wsp.: Calcitonin gene related peptide promotes cellular changes in trigeminal neurons and glia implicated in peripheral and central sensitization. Mol. Pain, 2011, 7, 94. 19. Greenspan J.D. i wsp.: Pain sensitivity risk factors for chronic TMD: descriptive data and empirically identified domains from the OPPERA case control study. J. Pain, 2011, 12, 11 Suppl., T61 74. 20. Sarlani E., Greenspan J.D.: Why look in the brain for answers to temporomandibular disorder pain? Cells Tissues Organs, 2005, 180, 1, 69 75. 21. Sarlani E. i wsp.: Evidence for up regulated central nociceptive processing in patients with masticatory myofascial pain. J. Orofac. Pain, 2004, 18, 1, 41 55. 22. Raphael K.G. i wsp.: Temporal summation of heat pain in temporomandibular disorder patients. J. Orofac. Pain, 2009, 23, 1, 54 64. 23. Sarlani E. i wsp.: Temporal summation of pain characterizes women but not men with temporomandibular disorders. J. Orofac. Pain, 2007, 21, 4, 309 17. 24. Fernández de las Peñas C. i wsp.: Bilateral thermal hyperalgesia in trigeminal and extra trigeminal regions in patients with myofascial temporomandibular disorders. Exp. Brain Res., 2010, 202, 1, 171 179. 25. Fernández de las Peñas C. i wsp.: Bilateral widespread mechanical pain sensitivity in women with myofascial temporomandibular disorder: evidence of impairment in central nociceptive processing. J. Pain, 2009, 10, 11, 1170 1178. 26. Mohn C., Vassend O, Knardahl S.: Experimental pain sensitivity in women with temporomandibular disorders and pain free controls: the relationship to orofacial muscular contraction and cardiovascular responses. Clin. J. Pain, 2008, 24, 4, 343 352. 27. Nie H. i wsp.: Temporal summation of pain evoked by mechanical stimulation in deep and superficial tissue. J. Pain, 2005, 6, 6, 348 355. 28. Cairns B.E.: Pathophysiology of TMD pain basic mechanisms and their implications for pharmacotherapy. J. Oral Rehabil., 2010, 37, 6, 391 410. 29. Robinson M.E. i wsp.: Influences of gender role and anxiety on sex differences in temporal summation of pain. J. Pain, 2004, 5, 2, 77 82. 30. Park J.W. i wsp.: Analysis of thermal pain sensitivity and psychological profiles in different subgroups of TMD patients. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 2010, 39, 10, 968 974. 31. LeResche L. i wsp.: Changes in temporomandibular pain and other symptoms across the menstrual cycle. Pain, 2003, 106, 3, 253 261. 32. LeResche L. i wsp.: Musculoskeletal orofacial pain and other signs and symptoms of temporomandibular disorders during pregnancy: a prospective study. J. Orofac. Pain, 2005, 19, 3, 193 201. 33. LeResche L. I wsp.: Use of exogenous hormones and risk of temporomandibular disorder pain. Pain, 1997, 69, 1 2, 153 160. 34. Drobek W., Schoenaers J., De Laat A.: Hormone dependent fluctuations of pressure pain threshold and tactile threshold of the temporalis and masseter muscle. J. Oral Rehabil., 2002, 29, 11, 1042 1051. 35. Rezaii T., Ernberg M.: Influence of oral contraceptives on endogenous pain control in healthy women. Exp. Brain Res., 2010, 203, 2, 329 338. 36. Stening K. i wsp.: Pain sensations to the cold pressor test in normally menstruating women: comparison with men and relation to menstrual phase and serum sex steroid levels. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2007, 293, 4, R1711 1716. 37. Stening K.D. i wsp.: Influence of estrogen levels on thermal perception, pain thresholds, and pain tolerance: studies on women undergoing in vitro fertilization. J. Pain, 2012, 13, 5, 459 466. 38. Torres Chávez K.E. i wsp.: Effect of gonadal steroid hormones on formalin induced temporomandibular joint inflammation. Eur. J. Pain, 2012, 16, 2, 204 216. 39. Lu Y. i wsp.: A comparative study of the effect of 17β estradiol and estriol on peripheral pain behavior in rats. Steroids, 2012, 77, 3, 241 249. 40. Liverman C.S. i wsp.: Oestrogen increases nociception through ERK activation in the trigeminal ganglion: evidence for a peripheral mechanism of allodynia. Cephalalgia, 2009, 29, 5, 520 531. 41. Kou X.X. i wsp.: 17β estradiol aggravates temporomandibular joint inflammation through the NF κb pathway in ovariectomized rats. Arthritis Rheum., 2011, 63, 7, 1888 1897. 42. Puri J., Bellinger L.L., Kramer P.R.: Estrogen in cycling rats alters gene expression in the temporomandibular joint, trigeminal ganglia and trigeminal subnucleus caudalis/upper cervical cord junction. J. Cell Physiol., 2011, 226, 12 3169 3180. 43. Taleghany N. i wsp.: Differential expression of estrogen receptor alpha and beta in rat dorsal root ganglion neurons. J. Neurosci. Res., 1999, 57, 5, 603 615. 44. Fenzi F., Rizzzuto N.: Estrogen receptors localization in the spinal trigeminal nucleus: an immunohistochemical study in humans. Eur. J. Pain, 2011, 15, 10, 1002 1007. 45. Li L. i wsp.: Ablation of estrogen receptor alpha or beta eliminates sex differences in mechanical pain threshold in normal and inflamed mice. Pain, 2009, 143, 1 2, 37 40. 46. Kang S.C. i wsp.: Association between estrogen receptor polymorphism and pain susceptibility in female temporomandibular joint osteoarthritis patients. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 2007, 36, 5, 391 394. 47. Sarajari S. Oblinger M.M.: Estrogen effects on pain sensitivity and neuropeptide expression in rat sensory neurons. Exp. Neurol., 2010, 224, 1, 163 169. 48. Ma B. i wsp.: Estrogen modulation of peripheral pain signal transduction: involvement of P2X(3) receptors. Purinergic. Signal, 2011, 7, 1, 73 83. 49. Yu L.H. i wsp.: Estrogen altered facial mechanical pain threshold and trigeminal P2X3 receptor expression. Neuroendocrinol. Lett., 2011, 32, 6, 811 815. 50. Puri V. i wsp.:. Ghrelin is expressed in trigeminal neurons of female mice in phase with the estrous cycle. Neuropeptides, 2006, 40, 1, 35 46. 51. McRoberts J.A. i wsp.: Sex dependent differences in the activity and modulation of N methyl d aspartic acid receptors in rat dorsal root ganglia neurons. Neuroscience, 2007, 148, 4, 1015 1020. 134 Magazyn Stomatologiczny nr 2/2013/ONLINE