Porównanie odpowiedzi immunologicznej w sarkoidozie i gruÿlicy zarys

IMMUNOLOGIA KLINICZNA 141 Porównanie odpowiedzi immunologicznej w sarkoidozie i gruÿlicy zarys Comparison of immune response in sarcoidosis and tuberculosis TADEUSZ M. ZIELONKA Instytut GruŸlicy i Chorób P³uc w Warszawie, ul. P³ocka 26, 01-138 Warszawa Obraz kliniczno-radiologiczny sarkoidozy i gruÿlicy mo e byæ zbli ony, co powoduje trudnoœci diagnostyczne. Uk³ad immunologiczny odgrywa kluczow¹ rolê w patogenezie obu chorób. Praca przedstawia typowe dla tych chorób humoralne i komórkowe reakcje immunologiczne. OdpowiedŸ immunologiczna, zarówno w gruÿlicy, jak i w sarkoidozie, zwi¹zana jest z produkcj¹ licznych mediatorów. W pracy omówiono cytokiny, które odgrywaj¹ istotn¹ rolê w patogenezie obu chorób. Niektóre zjawiska immunologiczne w gruÿlicy i w sarkodozie s¹ niezwykle podobne, inne zaœ biegunowo ró ne. Podobieñstwa sugeruj¹ zbli on¹ etiologiê obu chorób, odmiennoœci próbuje siê natomiast wykorzystywaæ w diagnostyce ró nicowej. Pomimo wieloletnich badañ, kontrowersje dotycz¹ce podobieñstw i ró nic pomiêdzy gruÿlic¹ a sarkoidoz¹ nie zosta³y rozstrzygniête. Nie uda³o siê w pe³ni wykluczyæ ani potwierdziæ udzia³u pr¹tków w patogenezie sarkoidozy. Byæ mo e lepsze poznanie immunopatogenezy tych chorób u³atwi w przysz³oœci szybk¹ diagnostykê ró nicow¹. S³owa kluczowe: sarkoidoza, gruÿlica, patogeneza, immunologiczna odpowiedÿ Clinical and radiological features of sarcoidosis and tuberculosis (TB) may look similar, thereby rendering diagnosis more difficult. Immune system performs a key role in pathogenesis of both diseases. The paper presents the disease typical humoral and cellular immunological reactions. Immunological response, both in the case of TB and sarcoidosis is based on production of many mediators. The paper presents respective cytokines with the most relevant role in pathogenesis of both diseases. Certain immunological phenomena in both TB and sarcoidosis are quite similar, wheareas some differ significantly. Similarities suggested the same etiology while differences are more and more often used in differential diagnosis. In spite of many years of research controversies in approaching similarities and differences between TB and sarcoidosis have not been resolved yet. Participation of mycobacteria in pathogenesis of sarcoidosis has yet to be confirmed or excluded. Better understanding of immunopathogenesis of these diseases is likely to facilitate quick differential diagnosis in the future. Key words: sarcoidosis, tuberculosis, pathogenesis, immunological response Wystêpowanie GruŸlica to wci¹ jedna z najwa niejszych chorób zakaÿnych. Co roku rozpoznaje siê 8 milionów nowych zachorowañ a choroba powoduje œmieræ 3 milionów chorych [1]. W Polsce, pomimo systematycznego zmniejszania zapadalnoœci na gruÿlicê, w roku 2000 zarejestrowano 11477 nowych zachorowañ [2]. Natomiast sarkoidoza jest najczêstsz¹ œródmi¹ szow¹ chorob¹ p³uc, której roczn¹ zapadalnoœæ ocenia siê na 1-64 przypadków na 100000 mieszkañców [3,4]. W kraju brak jest wiarygodnych danych epidemiologicznych, gdy autorzy jedynego opracowania, oceniaj¹c zapadalnoœæ na poziomie 1,3 a chorobowoœæ na 7,1 przypadków na 100000 uwa ali te dane za zani one [5]. Rozpoznawanie Obraz kliniczno-radiologiczny gruÿlicy i sarkoidozy mo e byæ podobny, co powoduje istotne trudnoœci diagnostyczne. Z³otym standardem w rozpoznawaniu gruÿlicy jest badanie mikrobiologiczne, jednak w Polsce udaje siê wyhodowaæ pr¹tki tylko u oko³o 50% chorych, a w pozosta³ych przypadkach podstaw¹ rozpoznania jest obraz kliniczno-radiologiczny [2]. Rozpoznanie sarkoidozy ustala siê w oparciu o objawy kliniczne i radiologiczne, potwierdzone badaniem histopatologicznym, po wykluczeniu innych chorób ziarniniakowatych [6]. Czasami bardzo trudno jest odró niæ sarkoidozê od gruÿlicy nawet w oparciu o ocenê morfologiczn¹, gdy charakterystyczne dla sarkoidozy ziarniniaki okreœlane s¹ jako gruÿliczopodobne [7]. Chocia zmiany sarkoidalne bardzo rzadko ulegaj¹ martwicy, to jednak w gruÿlicy nie zawsze dochodzi do serowacenia. Wzajemne nak³adanie siê objawów bêd¹cych podstaw¹ rozpoznania w obu jednostkach powoduje, e niejednokrotnie chorzy na sarkoidozê przez wiele miesiêcy s¹ leczeni lekami przeciwpr¹tkowymi, co opóÿnia zastosowanie w³aœciwego leczenia i nara a ich na wyst¹pienie dzia³añ ubocznych. Zdarza siê równie, e u chorego z b³êdnie rozpoznan¹

142 sarkoidoz¹, po zastosowaniu kortykoterapii, dochodzi do uogólnienia procesu gruÿliczego. Opisywano tak e przypadki wspó³istnienia obu chorób [8,9]. Etiologia Podobieñstwo cech klinicznych, histopatologicznych oraz immunologicznych gruÿlicy i sarkoidozy sprzyja³o podtrzymywaniu opinii, e etiologia obu chorób jest zwi¹zana z zaka eniem pr¹tkami [10]. Przez 100 lat kontrowersyjne pogl¹dy na temat mo liwych zwi¹zków etiologicznych miêdzy sarkoidoz¹ a gruÿlic¹ nie zosta³y w pe³ni rozstrzygniête. Pocz¹tkowo uwa ano, e sarkoidoza powstaje w wyniku zaka enia pr¹tkami gruÿlicy, potem sugerowano udzia³ pr¹tków niegruÿliczych lub pr¹tków zaka onych fagami lizogennymi [10,11]. Rozwój technik biologii molekularnej spowodowa³ powrót koncepcji o udziale pr¹tków w patogenezie sarkoidozy, gdy wykryto obecnoœæ DNA pr¹tków gruÿlicy w zmianach sarkoidalnych [12,13]. Jednak wielu autorów nie potwierdzi³o tych obserwacji stwierdzaj¹c, e w tkankach chorych na sarkoidozê nie znajduje siê specyficznej dla mikroorganizmów z grupy Mycobacterium complex sekwencji IS6101 [14,15]. Z kolei inni autorzy zidentyfikowali u chorych na sarkoidozê materia³ genetyczny pr¹tków z grupy Mycobacterium avium complex [16,17]. Pomimo wieloletnich badañ prowadzonych przy u yciu nowoczesnych technik biologii molekularnej, genetyki i immunologii etiologia sarkoidozy nadal pozostaje niejasna. Uwa a siê, e sarkoidoza to uk³adowa choroba ziarniniakowa o nieznanej przyczynie, której istot¹ jest zaburzona odpowiedÿ immunologiczna na nieznany czynnik u osób predestynowanych genetycznie [18]. Skórna odpowiedÿ komórkowa Uk³ad immunologiczny odgrywa kluczow¹ rolê w patogenezie gruÿlicy i sarkoidozy [19,20]. W diagnostyce ró nicowej obu chorób wykorzystuje siê odmienn¹ reakcjê skórn¹ na antygeny pr¹tka. Choæ u wiêkszoœci chorych na gruÿlicê obserwuje siê dodatni¹ odpowiedÿ na œródskórne wstrzykniêcie 5 jednostek PPD, to jednak szacuje siê, e u ponad 25% chorych na gruÿlicê test ten wypada ujemnie [10]. Dla sarkoidozy typowa jest utrata skórnej reakcji na antygeny, na które organizm zosta³ wczeœniej uczulony (np. tuberkulina). Jednak nie u wszystkich chorych na sarkoidozê obserwuje siê ujemn¹ próbê tuberkulinow¹ [21]. Anergii skórnej towarzyszy w sarkoidozie limfopenia obwodowa i obni ona odpowiedÿ limfocytów na mitogeny [22]. Obecnie wiadomo jednak, e ta supresja odpowiedzi komórkowej na obwodzie jest spowodowana przesuniêciem pobudzonych komórek uk³adu immunologicznego z krwi obwodowej do zajêtych chorobowo narz¹dów [22]. Zjawisko to, zwane kompartmentalizacj¹, nie wystêpuje u chorych na gruÿlicê. O ile w sarkoidozie obserwuje siê pobudzenie uk³adu immunologicznego, szczególnie w zajêtych chorobowo narz¹dach, o tyle w gruÿlicy, zw³aszcza w ciê kich, zaawansowanych postaciach, mo e dojœæ do uogólnionej supresji uk³adu odpornoœciowego [23]. Pomocny w rozpoznawaniu sarkoidozy jest swoisty dla tej choroby odczyn Kveima, polegaj¹cy na powstawaniu w skórze typowych ziarniniaków w odpowiedzi na œródskórne podanie zawiesiny komórek ze zmienionych chorobowo narz¹dów [24]. Jednak pomimo licznych prób nie uda³o siê stworzyæ testu in vitro, gdy limfocyty T chorych na sarkoidozê nie proliferowa³y po stymulacji antygenem Kveima [25]. Równoczeœnie barwienie immunohistochemiczne z u yciem przeciwcia³ monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenowi Kveima wykaza³o reaktywnoœæ skierowan¹ przeciwko komórkom nab³onkowym ziarniniaków sarkoidalnych, ale równie, chocia w mniejszym stopniu, przeciwko komórkom nab³onkowym ziarniniaków gruÿliczych [26].Uwa a siê, e przynajmniej jedna frakcja antygenu Kveima zawiera bia³ka zwi¹zane z powstawaniem ziarniniaków w ogóle, a nie ziarniniaków swoistych dla sarkoidozy [27]. OdpowiedŸ humoralna U chorych na sarkoidozê obserwowano nieswoiste pobudzenie odpowiedzi humoralnej w postaci hipergammaglobulinemii, kr¹ ¹cych kompleksów immunologicznych, obecnoœci autoprzeciwcia³, ale tak e podwy szonego miana przeciwcia³ przeciwko antygenom szeregu drobnoustrojów (np. tê ca, œwinki, wirusa Ebsteina-Barra) [28,29]. Charakterystyczne by³o jednak wykrywanie tych zmian u chorych z ostr¹ postaci¹ sarkoidozy, która zwykle dobrze rokuje [30]. W gruÿlicy, choæ znacznie rzadziej ni w sarkoidozie, równie opisywano hypergammaglobulinemiê, obecnoœæ kr¹ ¹cych kompleksów immunologicznych i zjawiska autoimmunologiczne [31,32]. Jednak, przeciwnie do sarkoidozy, nasilone odczyny humoralne czêœciej towarzysz¹ nie ostrym, a przewlek³ym i rozleg³ym zmianom chorobowym [33]. Od wielu ju lat próbuje siê wykorzystaæ testy serologiczne w diagnostyce gruÿlicy [34,35]. Stosowane pocz¹tkowo testy z u yciem nieswoistych antygenów obecnych w ró nych gatunkach pr¹tków (np. A60) nie zyska³y powszechnej aprobaty z powodu czêstych fa³szywie dodatnich wyników u osób niezaka onych [36]. Istotnym prze³omem w tej dziedzinie by³o zastosowanie rekombinowanych antygenów swoistych dla Mycobacterium complex (np. 38 kda, 16 kda, 30 kda, Kp90), gdy spowodowa³y one znacz¹cy wzrost swoistoœci testów serologicznych [37,38]. Patogeneza Sugerowano, e jednym z mo liwych mechanizmów rozwoju sarkoidozy jest kontynuacja reakcji immunulogicznej w odpowiedzi na pr¹tki gruÿlicy [39]. Byæ mo e pr¹tki bytuj¹ w zmienionych formach w obrêbie zmian chorobowych i st¹d ich trudna wykrywalnoœæ, a tak e nieskutecznoœæ leczenia przeciwpr¹tkowego w tych przypad-

143 kach [40]. Podczas swojego cyklu yciowego pr¹tek gruÿlicy mo e bytowaæ w formie pozbawionej œciany komórkowej, w fazie stacjonarnej, gdy jego przemiany metaboliczne s¹ minimalne. Je eli etiologia sarkoidozy jest zwi¹zana z pr¹tkami, to przynajmniej w czêœci przypadków odpowiedÿ humoralna na antygeny pr¹tków b¹dÿ swoiste reakcje komórkowe mog¹ to odzwierciedlaæ. Ró ne prace przedstawi³y przeciwstawne wyniki zarówno z czêst¹ obecnoœci¹ podwy szonego miana przeciwcia³ przeciwpr¹tkowych w surowicy chorych na sarkoidozê [41,42], jak i z niewykrywaniem tych e przeciwcia³ [42,43]. Zaobserwowano jednak, e u chorych na sarkoidozê miano przeciwcia³ przeciwpr¹tkowych w klasie IgG jest znamiennie wy sze ni u osób zdrowych [44], natomiast w gruÿlicy znacznie wy sze ni w sarkoidozie [43]. Spoœród 2 miliardów zaka onych pr¹tkiem gruÿlicy, jedynie 5% choruje [45]. Zatem u wiêkszoœci zaka onych odpowiedÿ immunologiczna jest bardzo skuteczna. Wra - liwoœæ na zachorowanie zale y od typu odpowiedzi immunologicznej na kluczowe dla rozwoju odpornoœci antygeny pr¹tka [46]. Odpornoœæ bazuje przede wszystkim na mechanizmach komórkowych z udzia³em swoiœcie pobudzonych limfocytów T i makrofagów [46]. Istota defektu immunologicznego u chorych na gruÿlicê nie jest znana. W sarkoidozie proces chorobowy uruchomiony przez nieznany czynnik prowadzi do miejscowego pobudzenia komórek, pocz¹tkowo g³ównie limfocytów i makrofagów. Nastêpnie w odpowiedÿ immunologiczn¹ zostaj¹ zaanga owane granulocyty, komórki nab³onka, fibroblasty itp. [47]. Lokalne nagromadzenie pobudzonych komórek jest wynikiem nasilonej rekrutacji z krwi i miejscowej proliferacji [19,47]. Udzia³ cytokin OdpowiedŸ immunologiczna, zarówno w gruÿlicy, jak i w sarkoidozie zwi¹zana jest z produkcj¹ licznych mediatorów [48]. Tworzenie ziarniniaków wi¹ e siê ze zwiêkszon¹ ekspresj¹ typowego profilu cytokin. Wiêkszoœæ cytokin zwi¹zanych z tworzeniem ziarniniaków zosta³a zidentyfikowana i stwierdzono wzrost ich ekspresji zarówno w sarkoidozie, jak i gruÿlicy [48]. Do najwa niejszych cytokin prozapalnych bior¹cych udzia³ w odpowiedzi immunologicznej typu ziarniniakowego nale ¹: interleukina 1 (IL-1), IL-2, IL-6, IL-12, interferon gamma (INF-γ), czynnik martwicy guza alfa (TNF-α), czynnik stymuluj¹cy tworzenie siê kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF) [48,49,50,51]. Istotn¹ rolê przypisuje siê równie cytokinom o w³aœciwoœciach immunosupresyjnych, do których nale ¹ IL-10 i przekszta³caj¹cy czynnik wzrostu beta (TGF-β) [52,53]. Zgodnie z klasyczn¹ koncepcj¹ odpowiedzi komórkowej przyjmuje siê, e fagocyty jednoj¹drowe s¹ pobudzane i rozpoczynaj¹ produkcjê cytokin pod wp³ywem INF-γ uwalnianego przez pobudzone limfocyty T. W sarkoidozie nie stwierdzono jednak korelacji miêdzy produkcj¹ INF-γ a stopniem pobudzenia makrofagów mierzonym poziomem produkcji cytokin [54]. Limfocyty Th1 chorych na sarkoidozê spontanicznie uwalniaj¹ INF-γ [55]. W gruÿlicy INF-γ jest produkowany przez limfocyty CD4 + uczulone antygenami pr¹tka [45]. G³ówna funkcja INF-γ polega na aktywacji makrofagów. Nasila on ekspresjê antygenów zgodnoœci tkankowej na makrofagach, pobudza produkcjê wolnych rodników tlenowych, tlenku azotu i enzymów lizosomalnych i obok IL-2 oraz TNF-α decyduje o opornoœci na zaka enie pr¹tkiem gruÿlicy [56,57]. Jest to tak e g³ówna cytokina pobudzaj¹c¹ ró nicowanie limfocytów CD4 + w kierunku Th1. Ma to istotne znaczenie w przypadku gruÿlicy, gdy uwa a siê, e limfocyty Th1 s¹ odpowiedzialne za obronê przed zachorowaniem, natomiast Th2 poœrednicz¹ w zjawiskach patologicznych towarzysz¹cych zaka eniom wewn¹trzkomórkowym [58]. W aktywnej sarkoidozie obserwuje siê w dolnych drogach oddechowych dominacjê komórek Th1 spontaniczne uwalniaj¹cych IL-2, INF-γ i TNF-β, ale zdolnoœæ do produkcji cytokin przez limfocyty Th2 jest zachowana [59]. Ostatnio podkreœla siê, e INF-γ hamuje proliferacjê fibroblastów i produkcjê macierzy bia³kowej tkanki ³¹cznej, co zapobiega powstawaniu w³óknienia p³uc [60]. Kluczow¹ cytokin¹ pobudzaj¹c¹ powstawanie komórek Th1 jest IL-12 [61]. Jest ona czynnikiem wzrostowym dla limfocytów T i komórek NK oraz pobudza produkcjê ró nych cytokin szczególnie INF-γ. Ostatnio stwierdzono jednak, e obok IL-12 istotn¹ rolê w patogenezie sarkoidozy, a szczególnie w pobudzeniu produkcji INF-γ, odgrywa IL-18 [62,63]. Z kolei w gruÿlicy IL-12 wzmaga obronê przeciwpr¹tkow¹ poprzez nasilanie dzia- ³ania komórek cytolitycznych zarówno specyficznych antygenowo limfocytów CD4 +, jak i komórek NK [64,65]. O ile w sarkoidozie stwierdza siê cytokiny produkowane przez Th1 o tyle w gruÿlicy zwiêkszaj¹ siê cytokiny produkowane przez Th1 i Th0 [48]. W porównaniu z gruÿlic¹, w sarkoidozie stwierdzono równie znamiennie wiêksze iloœci GM-CSF, podczas gdy dla gruÿlicy charakterystyczny by³ wzrost IL-8 [48]. Wzrost stê enia IL-8 poci¹ga za sob¹ lokalne zwiêkszenie liczby granulocytów obojêtnoch³onnych, które obserwuje siê w gruÿlicy a nie jest typowe dla sarkoidozy [48,58]. Przewlek³e procesy zapalne oraz zwi¹zany z nimi proces w³óknienia zmian zapalnych ³¹cz¹ siê z produkcj¹ TGF-β [66]. Dzia³anie TGF-β w sarkoidozie zale y od fazy choroby, a tak e od miejscowego stê enia tej cytokiny i od obecnoœci innych cytokin. We wczesnej fazie zapalenia TGF-β dzia³a jako cytokina prozapalna, stymuluj¹c limfocyty T i makrofagi, pobudzaj¹c ich rekrutacjê i aktywacjê, natomiast w póÿniejszych etapach procesu zapalnego dzia³a przeciwzapalnie i immunosupresyjnie pobudzaj¹c proces w³óknienia [52,66]. TGF-β hamuje produkcjê IL-1, IL-l2, INF-γ i aktywacjê komórek zapalnych [51]. Uwa a siê, e spontaniczna remisja w sarkoidozie zwi¹zana jest z dzia³aniem TGF-β [52]. OdpowiedŸ

144 immunologiczna typu ziarniniakowego jest odpowiedzi¹ typu Th 1, która wymaga wspólnego dzia³ania TNF-α, IL-12 i INFγ [61,62], podczas gdy TGF-β wraz z IL-10 dzia³aj¹ jako czynniki hamuj¹ce [52]. Zahamowanie odpowiedzi Th1 mo e prowadziæ do wyt³umienia procesów zapalnych z równoczesnym nasileniem w³óknienia. Cytokiny immunosupresyjne, takie jak TGF-β, IL-10, IL-6 odgrywaj¹ równie istotn¹ rolê w patogenezie gruÿlicy [67]. W patogenezie sarkoidozy wa ne miejsce zajmuje TNFα, który jest wa n¹ cytokin¹ w tworzeniu ziarniniaków, ostatnio wykazano jednak, e TNF-β1 jest markerem przewlek³ego przebiegu sarkoidozy [68]. Natomiast wzrost miana TNF-α w gruÿlicy koreluje z centraln¹ martwic¹ [48]. Istnieje œcis³e powi¹zanie pomiêdzy cytokinami wydzielanymi w przebiegu reakcji zapalnych, które dzia³aj¹ w sieci wzajemnych powi¹zañ [51]. IL-12 nasila produkcjê INF-γ a INF-γ pobudza wydzielanie TNF-α i GM CSF [19,51]. Cytokiny prozapalne dzia³aj¹ na zasadzie dodatniego sprzê enia zwrotnego i ich wysokie stê enie miejscowe u³atwia formacjê ziarniniaków i eliminacjê pr¹tków. W miarê progresji choroby w zmienionych tkankach zaczynaj¹ dominowaæ cytokiny przeciwzapalne, takie jak TGF-β i IL-10. Mo e to prowadziæ do spontanicznej remisji choroby (sarkoidoza) lub do uk³adowej immunosupresji (gruÿlica) [51,66]. Podsumowanie Zmiany patologiczne w gruÿlicy i sarkoidozie ró ni¹ siê lokalizacj¹, obecnoœci¹ i nasileniem martwicy serowatej, sk³onnoœci¹ do tworzenia jam i wapnienia zmian (w gruÿlicy), zdolnoœci¹ do spontanicznej rezolucji (w sarkoidozie) [42]. Byæ mo e ró nice te wynikaj¹ z odmiennego profilu produkcji cytokin, ale nie uda³o siê jeszcze tego wyjaœniæ. Niektóre zjawiska immunologiczne w gruÿlicy i w sarkodozie s¹ niezwykle podobne, inne zaœ biegunowo ró ne [42,48]. Podobieñstwa sugeruj¹ zbli on¹ etiologiê, odmiennoœci próbuje siê wykorzystywaæ w diagnostyce ró nicowej. Pomimo wieloletnich badañ kontrowersje dotycz¹ce podobieñstwa i ró nic pomiêdzy gruÿlic¹ a sarkoidoz¹ nie zosta³y rozstrzygniête. Nie uda³o siê w pe³ni wykluczyæ, ani potwierdziæ udzia³u pr¹tków w patogenezie sarkoidozy. Podobieñstwo obrazu klinicznego i zmian histopatologicznych stwarza jednak istotne trudnoœci w ró nicowaniu obu tych chorób. Byæ mo e swoiste testy immunologiczne u³atwi¹ w przysz³oœci szybk¹ diagnostykê gruÿlicy i sarkoidozy. Powy sze opracowanie jedynie zasygnalizowa³o niektóre aspekty tego z³o onego problemu. Piœmiennictwo 1. Zwolska Z. Tuberculosis in the world and in Poland at the 20 th century. Bull Pol Acad Sci Biol Sci 1996; 44: 261-271. 2. Szczuka I. Zapadalnoœæ na gruÿlicê. w GruŸlica i choroby uk³adu oddechowego w Polsce w 2000 r., wyd. I. Szczuka, Biuletyn IGiCHP, Warszawa 2001: 4-7. 3. Rybicki BA, Maliarik MJ, Major M i wsp. Epidemiology, demographics and genetics of sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998; 13: 197-205. 4. Müller-Quernheim J. Sarcoidosis: clinical manifestation, stating and therapy (part II). Respir Med 1998; 92: 140-149. 5. Zych D, Krychniak W, Rudziñska H i wsp. Próba oceny czêstoœci wystêpowania sarkoidzy w Polsce. Pneumonol Pol 1981; 49: 473-480. 6. Jindal SK, Gupta D, Aggarwal AN. Sarcoidosis in developing countries. Current Opin Pulm Med 2000; 6: 448-454. 7. Sheffield EA, Jones Wiliams W. Pathology. w: Sarcoidosis and other granulomatous disease, wyd. James D.G. New York Marcel Dekker, Inc 1994; 45-67. 8. Winck JC, Delgado L, Shiang T i wsp. Sarcoidosis-tuberculosis association a case report. Monaldi Arch Chest Dis 1996; 51: 120-122. 9. Hatzakis K, Siafakas NM, Bouros D. Miliary sarcoidosis following miliary tuberculosis. Respiration 2000; 67: 219-222. 10. Mangiapan G, Hance AJ. Mycobacteria and sarcoidosis: an overview and summary of recent molecular data. Sarcoidosis 1995; 12: 20-37. 11. Mankiewicz E. Mycobacteriophages isolated from persons with tuberculosis and non-tuberculous conditions. Nature 1961; 191: 1416-1417. 12. Fidler HM, Rook GA, Johnson N i wsp. Mycobacterium tuberculosis DNA in tissue affected by sarcoidosis. BMJ 1993; 306: 546-549. 13. Ishige I, Usui Y, Takemura T i wsp. Quantitative PCR of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis. Lancet 1999; 354: 120-123. 14. Wilsher ML, Menzies RE, Croxson MC. Mycobacterium tuberculosis DNA in tissues affected by sarcoidosis. Thorax 1998; 53: 871-874. 15. Vourka M, Lecossieer D, du Bois R i wsp. Absence of DNA from mycobacteria of the M. tuberculosis complex in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1000-1003. 16. El-Zaatari F, Naser SA, Markkesich D i wsp. Identification of Mycobacterium avium complex in sarcoidosis. J Clin Microbiol 1996; 34: 2240-2245. 17. Popper HH, Kleman H, Hoefler G i wsp. Presence of mycobacterial DNA in sarcoidosis. Hum Pathol 1997; 28: 796-800. 18. Costabel U, Hunninghake GW. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Eur Respir J 1999; 14: 735-737. 19. Müller-Quernheim J. Sarcoidosis: immunopathogenic concepts and their clinical application. Eur Respir J 1998; 12: 716-738. 20. Chan J, Kaufman SH. Immune mechanisms of protection. w Tuberculosis: pathogenesis, protection, and control, wyd. Bloom B.R. Washington 1994; 389-415. 21. Hance AJ. The role of mycobacteria in the pathogenesis of sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998; 13: 197-205. 22. Hudspith BN, Flint KC, Geraint-James D i wsp. Lack of immune deficiency in sarcoidosis: compartmentalisation of the immune response. Thorax 1987; 42: 250-255.

23. Maes HH, Causse JE, Maes RF. Mycobacterial infections: are the observed enigmas and paradoxes explained by immunosupression and immunodeficiency? Med Hypothesis 1996; 46: 163-171. 24. Siltzbach L. The Kveim test in sarcoidosis. JAMA 1961; 178: 476-482. 25. Lindahl M, Andersson O, Ripe E i wsp. Stimulation of bronchoalveolar lavage (BAL) and blood lymphocytes by Kveim antigen, tuberculin and concavalin A in sarcoidosis. Br J Dis Chest 1988; 82: 386-393. 26. Ishioka S, Fujihara M, Takaishi M i wsp. Anti-Kveim monoclonal antybody - new monoclonal antibody reacting to epitheliolid cells in sarcoid granulomas. Chest 1990; 199: 1255-1258. 27. Terstein AS. Kveim antigen: What does it tell us about causation of sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998; 13: 206-211. 28. Kataria YP, Holter J. Immunology of sarcoidosis. Sarcoidosis 1997; 18: 719-739. 29. Thomas PD, Hunninghake GW. State of arte. Current concepts of the pathogenesis of sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 747-760. 30. Jones JV, Cumming RM, Asplin GM. Evidence for circulating immune complexes in erythema and early sarcoidosis. Ann NY Acad Sci 1976; 278: 212-219. 31. Edwards D, Kirkpatrick CH. The immunology of mycobacterial diseases. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 1062-1071. 32. Gupta I, Jain A, Singh NB i wsp. Role of antigen specific circulating immune complexes in diagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 456-461. 33. Bothamley GM. Serological diagnosis of tuberculosis. Eur Respir J 1995; 8 (Suppl 20): 676-688. 34. Verbon A, Weverling G.J., Kuijper S. i wsp.: Evaluation of different tests for the serodiagnosis of tuberculosis and the use of likelihood ratios in serology. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 148: 378-84. 35. Mathur ML, LoBue PA, Catanzaro A. Evaluation of serological test for the diagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 732-735. 36. Gevaudan MJ, Bolett C, Charpin D i wsp. Serological response of tuberculosis patients to antigen 60 of BCG. Eur J Epidemiol 1992; 8: 666-676. 37. Chiang IH, Suo J, Bai KJ i wsp. Serodiagnosis of tuberculosis. A study comparing three specific mycobacterial antigens. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 906-911. 38. Bassey EO, Catty D, Kumararatne DS i wsp. Candidate antigens for improved serodiagnosis of tuberculosis. Tubercle 1996; 77: 136-145. 39. Wong ChF, Yew W, Wong PCh i wsp. A case of concomitant tuberculosis and sarcoidosis with mycobacterial DNA present in the sarcoid lesion. Chest 1998; 114: 626-629. 40. Almenoff PL, Johnson A, Lesser M i wsp. Growth of acid fast L forms from the blood of patients with sarcoidosis. Thorax 1996; 51: 530-533. 41. Maes R. Clinical usefulness of serological measurements obtained by antigen 60 in mycobacterial infections: development of new concept. Klin Wochenschr 1991; 69: 696-609. 42. McGrath D, Goh NN, Foley PJ, du Bois RM. Sarcoidosis: genes and microbes soil or seed? Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 1499-1464. 43. Demkow U, Zielonka TM, Strza³kowski J i wsp. Wartoœæ diagnostyczna poziomu przeciwcia³ 38 kda pr¹tka gruÿlicy. Pneum Alergol Pol 1998; 66; 509-516. 44. Reid JD, Chiodini RJ. Serologic reactivity against Mycobacterium paratuberculosis antigens in patients with sarcoidosis. Sarcoidosis 1993; 10: 32-35. 45. Chan J, Kaufman SH. Immune mechanisms of protection. w Tuberculosis: pathogenesis, protection, and control, wyd. Bloom B.R. Washington 1994: 389-415. 145 46. Havlir D, Wallis RS, Boom H i wsp. Human immune response to Mycobacterium tuberculosis antigens. Infect Immun 1991; 59: 665-670. 47. Hart L, Conron M, du Bois RM. Sarcoidosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 791-806. 48. Bergeron A, Boney M, Kambouchner M i wsp. Cytokine patterns in tuberculosis and sarcoid granulomas. J Immunol 1997; 159: 3034-3043. 49. Dunlop N, Briles D. Immunology of tuberculosis. Med Clin N Am 1993; 77: 1235-1251. 50. Rook GA, Attiyah A. Cytokines and the Koch phenomenon. Tubercle 1991; 72: 13. 51. Agostini C, Semenzato G. Cytokines in sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998; 13: 184-196. 52. Muraközy G, Gaede K, Zissel G i wsp. Analysis of gene polymorphisms in interleukin-10 and transforming growth factor β 1 in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 165-169. 53. Marshall BG, Wangoo A, Cook T i wsp. Increased inflammatory cytokines and new collagen formation in cutaneous tuberculosis and sarcoidosis. Thorax 1996; 51: 1253-1261. 54. Prior C, Knight RA, Herdol M i wsp. Pulmonary sarcoidosis: patterns of cytokine release in vitro. Eur Respir J 1996; 9: 47-53. 55. Robinson BWS, McLemore T, Crystal RG. Gamma interferon is spontaneously released by alveolar macrophages and lung T-lymphocytes in patients with sarcoidosis. J Clin Invest 1985; 75: 1488-1495. 56. Flynn JL, Chan KJ, Triebold DK i wsp. An essential role for interferon γ in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol 1993; 151: 518-525. 57. Casarini M, Ameglio F, Alemanno L i wsp. Cytokine levels correlate with a radiologic score in active pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 1159: 143-148. 58. Kaufmann SHE. Immunity to intracellular bacteria and protozoa. The immunologist 1995; 3: 221-225. 59. Baumer I, Zissel G, Schlaak M i wsp. Th1/Th2 cell distribution in pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 16: 171-177. 60. Sharma OP, Wilcox AG. Interferons and interstitial lung diseases. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 397-398. 61. Shigehera K, Shijubo N, Ohmichi M i wsp. Enhanced mrna expression of Th1 cytokines and IL-12 in active pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 151-157. 62. Shigehera K, Shijubo N, Ohmichi M i wsp. Il-12 and Il-18 are increased and stimulated INFγ production in sarcoid lungs. J Immunol 2001; 166; 642-649. 63. Greene CM, Mechery G, Taggart CC i wsp. Role of IL-18 in CD4+ T lymphocyte activation in sarcoidosis. J Immunol 2001; 165; 4718-4724. 64. Sinigaglia F. IL-12 in lung diseses. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis 2000; 17: 122-124. 65. Brion ChA, Gazzinelli RT. Effect of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating diseases outcome. Curr Opin Immunol 1995; 7: 485-496. 66. Salez F, Gossset P, Copin MC i wsp. Transforming growth factor-β1 in sarcoidosis. Eur Respir J 1998; 12: 913-919. 67. Maes HH, Causse JE, Maes RF. Tuberculosis: a conceptual frame for the immunopathology of the disease. Med Hypothesis 1999; 52: 583-593. 68. Yamaguchi E, Itoh A, Hizawa N i wsp. The gene polymorphisme of tumor necrosis factor-β, but not that of tumor necrosis factorα, is associated with the prognosis of sarcoidosis. Chest 2001; 119: 753-761.