Profilaktyka zakażeń wrodzonych wirusem cytomegalii

GinPolMedProject 3 (41) 2016: 052-058 ARTYKUŁ POGLĄDOWY Profilaktyka zakażeń wrodzonych wirusem cytomegalii Dorota Bulsiewicz (ABDEF), Justyna Czech-Kowalska (DE), Julita Latka-Grot (BF), Anna Dobrzańska (E) Klinika Neonatologii, Patologii i Intensywnej Terapii Noworodka, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr n. med. Anna Dobrzańska STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D ) Interpretacja Danych (E ) Przygotowanie Rękopisu (F ) Gromadzenie Piśmiennictwa (G ) Gromadzenie Funduszy Cytomegalia jest jedną z najczęstszych infekcyjnych chorób wrodzonych, dotyczy ok. 1% wszystkich noworodków. Jedynie 10% spośród nich prezentuje po urodzeniu objawy chorobowe, 90% dzieci jest asymptomatycznych. Niezależnie od obrazu klinicznego po urodzeniu, cytomegalia wrodzona wiąże się z ryzykiem nieprawidłowego rozwoju neurologicznego, niedosłuchu oraz zaburzeń widzenia (10-50%). W Polsce nie jest prowadzony populacyjny program badań przesiewowych noworodków, ani też rutynowa diagnostyka w kierunku zakażenia ludzkim cytomegalowirusem (HCMV) u ciężarnych. Skuteczność biernej immunizacji oraz leczenia antywirusowego u ciężarnych w prewencji zakażenia płodu nie została jednoznacznie udowodniona. Nie opracowano dotychczas szczepionki przeciwdziałającej zakażeniu ciężarnej, dlatego też istotną rolę w zapobieganiu wrodzonej cytomegalii odgrywają działania edukacyjne wśród kobiet w wieku prokreacyjnym oraz kobiet ciężarnych. Szczególne znaczenie ma szerzenie informacji o najczęstszych źródłach zakażenia HCMV oraz możliwościach zapobiegania zakażeniu. Przestrzeganie zasad higieny po kontakcie z osobą zakażoną lub z grupy ryzyka zakażenia (dzieci uczęszczające do żłobka, przedszkola) istotnie zmniejsza ryzyko zakażenia u ciężarnych. Kluczową rolę w zakresie profilaktyki spełnia porada ginekologa położnika opiekującego się kobietami w wieku rozrodczym oraz ciężarnymi. Słowa kluczowe: cytomegalia wrodzona; ludzki cytomegalowirus; HCMV; profilaktyka Adres do korespondencji: Dorota Bulsiewicz Klinika Patologii i Intensywnej Terapii Noworodka Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Aleja Dzieci Polskich 20; 04-736 Warszawa Tel./fax: +48 22 815-77-66, +48 22 815-17-85 e-mail: d.bulsiewicz@ipczd.pl Liczb słów: 2682 Tabele: 3 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 33 Received: 11.01.2016 Accepted: 14.03.2016 Published: 19.09.2016 WSTĘP Ludzki cytomegalowirus (HCMV) inaczej Human Herpesvirus-5 należy do rodziny Herpes. Jest wirusem najczęściej przenoszonym z matki na rozwijający się w wewnątrzmacicznie płód [1]. W krajach rozwiniętych rocznie rodzi się ok. 1% dzieci zakażonych wirusem cytomegalii [1], co stanowi około 3695 noworodków w Polsce wg. danych GUS o częstości żywych urodzeń z 2013r [2]. Najczęściej do transmisji wirusa przez łożysko dochodzi wskutek zakażenia pierwotnego u kobiety ciężarnej. Częstość zakażeń pierwotnych u ciężarnych w USA wynosi 1-4% rocznie. Ryzyko zakażenia płodu sięga wówczas 30-70% i rośnie wraz z zaawansowaniem ciąży [1,3-5]. Ze względu na fakt, że po przechorowaniu wirus pozostaje w organizmie w formie latentnej istnieje ryzyko jego reaktywacji w przypadku zaburzeń odporności lub w wyniku innej infekcji, a także wskutek zmian hormonalnych w okresie ciąży [6]. Pojawiają się doniesienia o reaktywacji zakażenia latentnego u immunokompetentnych, zdrowych kobiet ciężarnych, lecz do zakażenia płodu dochodzi wówczas rzadko, ryzyko transmisji przezłożyskowej wirusa wynosi 1-3 %. Możliwe jest również nadkażenie innym typem wirusa u osób, które przebyły zakażenie HCMV w przeszłości. Wówczas ryzyko zakażenia płodu jest o 69% niższe niż w przypadku infekcji pierwotnej. Należy pamiętać, że 30-75% wszystkich wrodzonych zakażeń HCMV w USA dotyczy dzieci kobiet seropozytywnych przed zapłodnieniem [7,8]. Jednak w takich przypadkach istotnie częściej przebieg zakażenia u noworodka jest bezobjawowy oraz zdecydowanie rzadziej występują odległe powikłania choroby [9]. Zakażenie wirusem cytomegalii u ciężarnych zwykle przebiega bezobjawowo, czasem też pod postacią łagodnej infekcji mononukleozopodob- 52

D. Bulsiewicz et al. Profilaktyka zakażeń wrodzonych wirusem cytomegalii nej (gorączka, ból gardła, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie, powiększenie węzłów chłonnych, hepatosplenomegalia, zaburzenia funkcji wątroby, limfocytoza ze wzrostem odsetka limfocytów atypowych) [1]. W przypadku zakażeń wrodzonych, w większości przypadków (85-90%), dzieci nie prezentują żadnych objawów chorobowych zarówno w okresie prenatalnym, jak i po urodzeniu. U pozostałych 10% w okresie noworodkowym występują objawy wrodzonej cytomegalii, do których zalicza się: petocje skórne, małopłytkowość, neutropenię, hipertransaminazemię, cholestazę i przedłużającą się żółtaczkę, hipotrofię, objawy neurologiczne (zaburzenia napięcia mięśniowego, drgawki, małogłowie), niedosłuch, czy też zapalenie siatkówki i naczyniówki. Już w okresie ciąży w badaniu ultrasonograficznym można obserwować nieprawidłowości wskazujące na zakażenie HCMV płodu (tab. 1.) [1,6]. Należy jednak pamiętać, że czułość ultrasonografii prenatalnej jako metody diagnostycznej wrodzonej cytomegalii jest stosunkowo niska (8-14%) [1]. Ponadto zakażenie HCMV u ciężarnej może również prowadzić do poronienia czy porodu przedwczesnego. W patogenezie wrodzonych infekcji cytomegalowirusowych znaczącą rolę odgrywa stan zapalny i włóknienie łożyska, co skutkuje względnym niedotlenieniem, zaburzeniami odżywiania płodu i odpowiada za objawy kliniczne takie jak: opóźnienie wzrastania wewnątrzmacicznego, hepatosplenomegalia, trombocytopenia, petocje, a także kompensacyjny przerost łożyska [1,10]. Niezależnie od tego, czy zakażony noworodek prezentuje objawy przy urodzeniu, czy też nie, istnieje ryzyko rozwoju u niego późnych następstw zakażenia jak: postępujący niedosłuch odbiorczy lub głuchota, niedowidzenie, opóźnienie rozwoju psychoruchowego czy umysłowego oraz padaczka. W przypadku dzieci asymtopatycznych ryzyko to wynosi 25%. Przy objawowej cytomegalii wrodzonej, nieleczonej przyczynowo, analogiczne powikłania wystąpią w 90% przypadków [1, 11]. Ze względu na istotne działania niepożądane leków przeciwwirusowych do leczenia kwalifikowane są noworodki oraz niemowlęta z objawową cytomegalią wrodzoną z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, niedosłuchem, zapaleniem siatkówki i naczyniówki czy też posocznicowym przebiegiem choroby. Dowiedziono, iż leczenie istotnie zmniejsza ryzyko niedosłuchu lub głuchoty oraz (wg. niektórych badaczy) w pewnym stopniu nieprawidłowego rozwoju neurologicznego [12,13]. PROFILAKTYKA ZAKAŻENIA HCMV U KOBIET W WIEKU PROKREACYJNYM Badania amerykańskie (Jeon i wsp) i francuskie (Cordier i wsp.) wykazały, iż wiedza o cytomegalii wrodzonej jest w populacji kobiet w wieku reprodukcyjnym niewystarczająca [14,15]. Jedynie 22% kobiet przebadanych w USA i 60% respondentek francuskich słyszało o cytomegalii wrodzonej. Dla porównania 98% badanych znało zagrożenia wynikające z zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), mimo iż zakażenie to dużo rzadziej występuje u noworodków [14,15] (tab. 2.) Wyższy współczynnik świadomości wśród kobiet wykazany w badaniu francuskim wynikał zapewne z częściowego prowadzenia działań prewencyjnych (74% wśród kobiet, które były informowane o cyto- Tab. 1. Objawy cytomegalii wrodzonej w okresie prenatalnym Narząd Skóra, jamy opłucnowe Wątroba Śledziona Układ pokarmowy OUN Układ krążenia Łożysko Inne Objaw Obrzęk uogólniony Hepatomegalia, zwapnienia Splenomegalia, zwapnienia Obrzęk zapalny jelit, hiperechogeniczność ścian jelit, zwapnienia Zwapnienia okołokomorowe, agenezja ciała modzelowatego, schizencefalia, hipotrofia móżdżku, małogłowie, poszerzenie układu komorowego Wady wrodzone serca Obrzęk zapalny łożyska, przerost łożyska Hipotrofia wewnątrzmaciczna, wcześniactwo, wielowodzie 53

GinPolMedProject 3 (41) 2016: 052-058 megalii na wizycie lekarskiej vs 34% kobiet francuskich, wśród których takie działania nie były prowadzone) [15]. Kobiety nie zdają sobie sprawy z zagrożeń związanych z cytomegalią wrodzoną. Większość z nich nie ma żadnej wiedzy o ryzyku związanym z zakażeniem, drogach zakażenia, czy możliwościach profilaktyki [7,14]. Edukacja społeczeństwa jest niezbędna, zwłaszcza w przypadku kobiet seronegatywnych. Według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (American College of Obstetricians and Gynecologists), w tym przypadku podstawową rolę pełnią porady ginekologów, do których zgłaszają się kobiety w wieku rozrodczym oraz kobiety ciężarne. Badania francuskie dowiodły, że informowanie o konieczności przestrzegania zasad higieny okazało się skuteczne w redukowaniu zakażeń HCMV w grupie kobiet ciężarnych [16,17]. Stąd też zasadne jest zwiększanie świadomości o cytomegalii wśród lekarzy sprawujących opiekę nad kobietami w wieku reprodukcyjnym (interniści, ginekolodzy), co umożliwi realizowanie założeń profilaktyki u tych kobiet [7]. ŹRÓDŁO ZAKAŻENIA A PROFILAKTYKA PIERWOTNA W przypadku cytomegalii jedynym nosicielem wirusa jest człowiek. Do zakażenia HCMV dochodzi w wyniku ekspozycji na krew, wydzieliny (ślina, łzy, mleko), wydaliny (mocz) [1]. Głównym źródłem zakażenia dla kobiet ciężarnych pozostają dzieci w wieku 1-4 lata. Udowodniono, że dzieci uczęszczające do żłobka i przedszkola znacznie częściej ulegają zakażeniu pierwotnemu niż dzieci pozostające w domu [11]. Ze względu na kontakt z rówieśnikami, wspólne zabawki oraz brak lub ograniczenie stosowania zasad higieny ryzyko zakażenia horyzontalnego w tym wieku jest największe. W tym wieku czas trwania, jak i ilość wydalanych kopii wirusa w moczu i ślinie może być znacznie wyższe niż w okresie niemowlęcym lub u dzieci starszych [6,11]. Wiruria może trwać nawet do 42. miesięcy po zakażeniu [1]. Dla kobiet ciężarnych ważne jest przestrzeganie zasad higieny, m.in. mycie rąk po zmianie pieluchy dziecku lub wycieraniu nosa dziecku, unikanie całowania dziecka w usta, oblizywania smoczka dziecka, dzielenia się z nim jedzeniem, napojem, także ręcznikami i przyborami toaletowymi (np. szczoteczka do zębów) (tab. 3.) Dziecko zakażone HCMV stanowi dużo większe ryzyko zakażenia dla swojej matki niż dla personelu medycznego. Wynika to najprawdopodobniej z reżimu sanitarnego przestrzeganego przez personel medyczny (przestrzegania dezynfekcji rąk, unikania kontaktu z wydzielinami i wydalinami chorego). Rocznie, co najmniej 50% pierwotnie seronegatywnych matek Tab. 2. Świadomość kobiet w wieku reprodukcyjnym o jednostkach chorobowych występujących u noworodków wg Knowledge and awareness of congenital cytomegalovirus among women (Jiyeon J. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2006, Volume 2006, 1 7) w modyfikacji własnej Nazwa jednostki chorobowej (%) Wrodzona cytomegalia 22 Parwowiroza B19 32 Wrodzona toksoplazmoza 37 Zespół różyczki wrodzonej 53 Zakażenie paciorkowcem beta-hemolizującym (GBS) 59 Rozszczep kręgosłupa 76 Płodowy zespół alkoholowy (FAS) 83 Zespół nagłej śmierci łóżeczkowej 94 Zespół Downa 97 HIV/AIDS 98 Tab. 3. Zalecenia Centers for Disease Control and Prevention dotyczące redukcji ryzyka zakażenia HCMV u kobiet ciężarnych w modyfikacji własnej [18] Zalecenia postępowania zmniejszającego ryzyko zakażenia cytomegalią 1. Częste mycie rąk mydłem przez 10-20 sekund, zwłaszcza po: zmianie pieluchy dziecku, karmieniu dziecka, czyszczeniu jamy ustnej śliniącego się dziecka, wycieraniu nosa dziecka, porządkowaniu/dotykaniu zabawek małego dziecka. 2. Unikanie wspólnego używania przedmiotów codziennego użytku (ręczniki, szczotka do zębów, naczynia, sztućce) z małym dzieckiem. 3. Unikanie dzielenia się jedzeniem, napojami z małym dzieckiem. 4. Nie wkładanie smoczka dziecka do ust matki. 5. Unikanie całowania dziecka w usta oraz innego kontaktu ze śliną dziecka. 6. Mycie zabawek dziecka, czyszczenie mebli po kontakcie z śliną lub moczem dziecka. 54

D. Bulsiewicz et al. Profilaktyka zakażeń wrodzonych wirusem cytomegalii dzieci uczęszczających do przedszkola ulega serokonwersji [1]. Należy brać pod uwagę również możliwość zakażenia od osoby dorosłej wówczas największe zagrożenie stanowi ślina oraz wydzielina dróg rodnych i sperma. Kobiety ulegają zakażeniu podczas stosunków płciowych, ale też pocałunków i seksu oralnego. Wobec czego wydaje się wskazane ograniczenie kontaktów seksualnych z nowymi partnerami w okresie ciąży i stosowanie prezerwatywy. Współżycie ze stałym partnerem nie stanowi istotnego czynnika ryzyka, gdyż najprawdopodobniej ma on taki sam status serologiczny co kobieta ciężarna. Wykazano, iż jedynie 20% seronegatywnych kobiet ma partnerów seropozytywnych [6]. Zwiększone ryzyko wrodzonego zakażenia HCMV dotyczy częściej potomstwa młodych kobiet (<25 lat), wieloródek, kobiet często zmieniających partnerów seksualnych, o niskim statusie socjoekonomicznym oraz kobiet należących do mniejszości narodowych [19,20]. W polskim opracowaniu potwierdzono zwiększone ryzyko zachorowania na cytomegalię w ciąży w przypadku kobiet młodych (<20 r.ż.), niewykształconych oraz posiadających już potomstwo. Nie wykazano wpływu zawodu (kontakt z dziećmi), ani wysokości dochodów na zakażenie HCMV, co mogło wynikać z niereprezentatywnej grupy kobiet badanych [21]. DIAGNOSTYKA U KOBIET CIĘŻARNYCH Obecnie w większości krajów świata, w tym w Polsce, nie jest rekomendowana rutynowa diagnostyka kobiet ciężarnych w kierunku cytomegalii [1,4,5,22]. Powszechne występowanie wirusa w populacji (62% seropozytywnych kobiet w wieku rozrodczym w Polsce) związane jest z stosunkowo niewielkim ryzykiem zakażenia pierwotnego w ciąży (1-4% ciężarnych rocznie w USA) [6,21]. Przy czym wykluczenie pierwotnego, aktywnego zakażenia ciężarnej nie jest równoznaczne z wykluczeniem zakażenia płodu (możliwość reinfekcji, reaktywacji zakażenia). Dodatkowym utrudnieniem jest bezobjawowy lub skąpoobjawowy przebieg cytomegalii u immunokompetentnych osób dorosłych. Należy jednak podkreślić, że jedynie przeprowadzenie diagnostyki u ciężarnej daje możliwość wczesnej diagnozy u noworodka i dalszego monitorowania dziecka, nawet jeśli nie prezentuje objawów po urodzeniu. W codziennej praktyce pojawia się pytanie kiedy podejmować trud prowadzenia diagnostyki w kierunku cytomegalii u ciężarnej? Wydaje się, że najistotniejszą wartość predykcyjną zakażenia wrodzonego płodu ma objawowe zakażenie HCMV u kobiety ciężarnej oraz nieprawidłowości stwierdzane w badaniu ultrasonograficznym płodu [5,22]. Interpretacja wyników badań serologicznych najczęściej jest trudna. Zakażenie matki HCMV jest pewne jeśli stwierdza się serokonwersję przeciwciał w czasie trwającej ciąży lub w przypadku obecności przeciwciał IgM przy niskiej awidności przeciwciał w klasie IgG [5,22,23]. Według Lazzarotto i wsp. oznaczenie awidności przeciwciał IgG przed upływem 18.-20. tygodnia ciąży wykazuje czułość do 100% dla zakażenia HCMV, po tym czasie czułość spada do 62% [23]. Stąd wniosek, że nie zawsze niska awidność oznacza niedawne zakażenie, a wysoka je wyklucza [1,6]. Także istotne narastanie stężenia przeciwciał IgG (3-4. krotne) może być oznaką aktywacji układu odpornościowego matki w odpowiedzi na wirus. Należy jednak pamiętać, że zakażenie matki nie jest równoznaczne z zakażeniem płodu. Inne dane, jak: wysokość miana przeciwciał w klasie IgG czy obecność wyłącznie przeciwciał w klasie IgM nie pozwalają okreslić jednoznacznych wniosków. Przeciwciała IgM mogą utrzymywać się w surowicy przez kilka miesięcy po zakażeniu (do 6-9. miesięcy), ale ich obecność może też wynikać z reaktywacji zakażenia latentnego [1,5,6]. Z kolei plateau stężenia przeciwciał IgG jest osobniczo zmienne, istnieją też duże różnice w uzyskiwanych wynikach w zależności od metody czy laboratorium wykonującego badanie. Warunkiem bezwzględnym dla prawidłowej interpretacji wielokrotnych oznaczeń jest wykonywanie ich w tym samym laboratorium. Zakażenie płodu można podejrzewać, gdy oprócz powyżej wymienionych wyników badań serologicznych ciężarnej stwierdza się nieprawidłowości w badaniach ultrasonograficznych (tab. 1.). W przypadkach wątpliwych pozostaje możliwość wykonania amniopunkcji diagnostycznej celem pobrania płynu owodniowego do badania molekularnego. Badanie powinno się wykonać po min. 6. tygodniach od rozpoznania zakażenia u matki, ale nie wcześniej niż w 21. tygodniu ciąży. Dopiero wówczas diureza płodu jest na tyle efektywna, że można spodziewać się wydalania wirusa z moczem do jamy owodni [1]. Według Lazzarotto i wsp. stwierdzenie obecności DNA wirusa w istotnym mianie (tj.>10 3 kopii/ml) jest dowodem na zakażenie płodu, natomiast uzyskanie wyniku ujemnego nie przesądza o braku zakażenia dziecka 55

GinPolMedProject 3 (41) 2016: 052-058 [22]. Zasadność wykonywania tego badania, obarczonego zwiększonym ryzykiem poronienia, jest dyskutowana. Głównie ze względu na niemożność wdrożenia odpowiedniego leczenia przyczynowego dla kobiet z pierwotnym zakażeniem HCMV w ciąży. Zastosowanie wysokoimmunizowanej immunoglobuliny czy też walgancyklowiru u kobiet ciężarnych z pierwotnym zakażeniem HCMV jest nadal w fazie badań. PROFILAKTYKA WTÓRNA Szczepienia Próby opracowania skutecznej i bezpiecznej szczepionki przeciwko HCMV są prowadzone od lat 60. XX wieku. Początkowo badano szczepionki oparte na żywych, atenuowanych wirusach, ale mimo bezpieczeństwa ich stosowania i dobrej tolerancji nie wykazano wystarczającej immunogenności, aby skutecznie chroniły przed zakażeniem [1,24]. Szczepionka rekombinowana zawierająca glikopeptyd gb i adjuwant MF59 również okazała się dobrze tolerowana i bezpieczna, wykazała się skutecznością 50%, lecz efekt jej działania był krótkotrwały, ok. 18 miesięczny [1,18,24,25]. Obecnie trwają badania nad szczepionkami peptydowymi, szczepionkami DNA (immunizacja plazmidami) oraz szczepionkami wektorowymi. Jakkolwiek efekty badań są obiecujące, nie udowodniono działania zapobiegającego wrodzonemu zakażeniu HCMV żadnej z wymienionych szczepionek, wciąż są prowadzone badania w fazie I lub II. Obecnie nie ma zatem możliwości zapobiegania zakażeniu cytomegalowirusem drogą uodpornienia czynnego. Immunoprofilaktyka W piśmiennictwie pojawiają się doniesienia o skutecznym podawaniu specyficznej, wysokoimmunizowanej immunoglobuliny o wysokiej awidności przeciwciał celem zarówno zapobiegania, jak i leczenia zakażenia u płodu. Niestety w większości badania miały charakter obserwacyjny i prowadzone były na małych grupach pacjentek. W badaniach Nigro i wsp. podaż immunoglobuliny w znaczący sposób zmniejszyła ryzyko przezłożyskowej transmisji wirusa (16% w grupie leczonej vs 56% w grupie nieleczonej). Dodatkowo wykazano, że ciężarne leczone immunoglobuliną istotnie rzadziej rodziły dzieci z objawową cytomegalią wrodzoną w porównaniu z kobietami, które leku nie otrzymywały (odpowiednio 3 i 50%). Nie stwierdzono też żadnych skutków ubocznych zastosowanego leczenia [26]. Po zastosowaniu biernej immunizacji matek (200 IU immunoglobuliny/kg dożylnie, w niektórych przypadkach dodatkowo 500 IU/kg do płynu owodniowego, dawkę dożylną w niektórych przypadkach powtarzano) uzyskano wycofanie się objawów ultrasonograficznych zakażenia u płodów (wentrikulomegalii, powiększenia łożyska, wątroby, wodobrzusza) [27]. Retrospektywne badanie Buxmann a i wsp. również dowodzi skuteczności immunoglobuliny w zapobieganiu i leczeniu cytomegalii wrodzonej. Częstość przezłożyskowej transmisji wirusa oceniono na 23%, w tym u wszystkich 9. zakażonych dzieci nie odnotowano żadnych objawów cytomegalii wrodzonej po urodzeniu, jak również później (follow-up do 12-36. miesiąca życia). Istotnym ograniczeniem badania była duża heterogenność badanej grupy m.in. pod względem czasu zakażenia (okołokoncepcyjne, w I i II trymestrze ciąży), zastosowanej dawki leku (100-270 IU/kg), ilości reiniekcji (1 do 6. razy), a także brak grupy kontrolnej [28]. Z kolei Visentin i wsp. w grupie 31. ciężarnych również wykazał skuteczność 1. dawki immunoglobuliny (200 IU/kg w 20-24 t.c.) w przypadku pierwotnego zakażenia HCMV ciężarnej udokumentowanego przed upływem 17. tyg. ciąży. Podaż preparatu Cytotect istotnie zmniejszyła odsetek dzieci z odległymi następstwami wrodzonej cytomegalii (13% vs 43% wśród kobiet nieleczonych). Należy podkreślić, że follow-up u tych dzieci prowadzony był do końca pierwszego roku życia, a m.in. uszkodzenie słuchu wynikające z zakażenia wertykalnego CMV może mieć charakter postępujący i być rozpoznane dopiero po kilku latach [29]. Jedynym dostępnym w literaturze badaniem wieloośrodkowym z randomizacją było badanie przeprowadzone we Włoszech pod kierownictwem Revello. Kobietom ciężarnym z rozpoznanym pierwotnym zakażeniem HCMV w 5-26. tyg. ciąży podano 100 IU/kg immunoglobuliny Cytotect dożylnie (n=61) lub placebo (n=63) w ciągu pierwszych 6. tygodni od rozpoznania zakażenia i następnie w odstępach 4. tygodniowych (średnio 5 infuzji w ciągu trwania ciąży). Rozpoznanie stawiano na podstawie badań serologicznych (serokonwersja w zakresie przeciwciał IgG lub obecność przeciwciał IgM oraz przeciwciał IgG o niskiej awidności). Do transmisji wirusa przez łożysko doszło w 30% przypadków w grupie leczonych oraz w 44% w grupie placebo, a zależność ta nie była istotna statystycznie. Wśród dzieci zakażonych prenatalnie wirusem HCMV urodzonych przez ko- 56

D. Bulsiewicz et al. Profilaktyka zakażeń wrodzonych wirusem cytomegalii biety leczone (n=10) i nieleczone (n=17), u których rozpoznanie postawiono na podstawie badań molekularnych po urodzeniu, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie częstości występowania klinicznych objawów chorobowych (30% wśród leczonych vs 24% wśród nieleczonych). Nie przeprowadzono dłuższej obserwacji pod kątem dalszego rozwoju tych dzieci [30]. Podsumowując, wyniki badania nie potwierdziły skuteczności leczenia wysokoimmunizowaną immunoglobuliną w dawce 100 IU/kg w zapobieganiu wrodzonej cytomegalii u dzieci. Obecnie prowadzone są III fazy dużych, randomizowanych badań z użyciem immunoglobuliny w zapobieganiu cytomegalii wrodzonej ( A Randomized Trial to Prevent Congenital Cytomegalovirus, NCT01376778, www.clinicaltrials.gov oraz Interim analysis of the Cytotect Phase III trial in congenital cytomegalovirus (CMV) infection shows clear indication of efficacy niemieckiej firmy Biotest). Wyniki tych badań będą miały ogromny wpływ na decyzję, co do rutynowego stosowania hiperimmunizowanej immunoglobuliny IgG w zapobieganiu wrodzonemu zakażeniu HCMV u płodu. Leczenie Od dłuższego czasu prowadzone są też badania dotyczące zapobiegania zakażeniu wrodzonemu oraz leczenia cytomegalii wrodzonej w trakcie ciąży z użyciem leków przeciwwirusowych walacyklowiru i gancyklowiru. Walacyklowir (Valtrex, Vaciclor ) to L-walinowy ester acyklowiru, podawany w formie doustnej. W badaniu Roxby i wsp. (z randomizacją) przeprowadzonym na grupie 148. kobiet ciężarnych, z towarzyszącym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), u których rozpoznano pierwotne zakażenie HCMV nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między dziećmi kobiet otrzymujących walacyklowir w porównaniu do tych, które leku nie otrzymały, w zakresie zachorowalności na cytomegalię wrodzoną i nabytą noworodków. Wyniki te być może wynikały ze zbyt małej dawki stosowanego leku (1 g dziennie) [31]. W badaniu Jacquemard i wsp. dowiedziono, iż doustna podaż walacyklowiru ciężarnym (w dawce 8g dziennie) pozwala uzyskać terapeutyczne stężenia leku we krwi płodu i ciężarnej, a także skutkuje zmniejszeniem wiremii we krwi płodu. Nie zanotowano działań ubocznych terapii [32]. Obecnie trwają dwa duże badania z randomizacją nad zapobieganiem oraz leczeniem zakażeń wrodzonych in utero z użyciem walacyklowiru ( Valacyclovir to Prevent Vertical Transmission of Cytomegalovirus After Maternal Primary Infection During Pregnancy NCT02351102 oraz In UTERO Treatment of Cytomegalovirus Congenital Infection With Valacyclovir NCT01037 712, www.clinicaltrials.gov). Gancyklowir, syntetyczny analog deoksyguanozyny, jest skuteczniejszy od acyklowiru w leczeniu cytomegalii, ale też bardziej toksyczny, potencjalnie teratogenny. Opisano pojedynczy przypadek leczenia gancyklowirem ciężarnej po przeszczepie nerek, po przebytej objawowej cytomegalii na 3. miesiące przed zakażeniem. Z uwagi na obecność DNA wirusa w płynie owodniowym od 22. tygodnia ciąży matce podawano gancyklowir. Dziecko urodziło się zdrowe, bez objawów zakażenia cytomegalowirusem, nie stwierdzano wiremii w płynach ustrojowych. Rozpoznanie cytomegalii wrodzonej postawiono na podstawie wyników badania molekularnego płynu owodniowego, gdzie stwierdzono 80. kopii wirusa/500 ng DNA (wynik dodatni >10), brak innych dowodów na reaktywację zakażenia w ciąży. Istotny jest fakt, że długotrwałe podawanie gancyklowiru nie spowodowało uszkodzenia płodu mimo stwierdzenia stężenia leku w płynie owodniowym przekraczające minimalne stężenie terapeutyczne (14 vs 3 µm), uzyskano także zmniejszenie ilości kopii wirusa w płynie owodniowym (8 vs 30) [33]. PODSUMOWANIE Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii jest częstym problemem, a odległe jego następstwa są poważne (nieprawidłowy rozwój psychoruchowy, niedosłuch/głuchota, uszkodzenie wzroku) i rzutują na całe życie zakażonych dzieci. W Polsce badania przesiewowe u kobiet ciężarnych nie są rutynowo wykonywane. Trwają badania nad wykorzystaniem immunoprofilaktyki i leków przeciwwirusowych w prewencji zakażeń wrodzonych HCMV, lecz na chwilę obecną dowody ich skuteczności są niewystarczające. Brak też skutecznej szczepionki przeciwko cytomegalii. Wobec powyższego konieczne jest podejmowanie, jak najskuteczniejszych działań zmierzających do zwiększenia świadomości odnośnie zachowań prozdrowotnych wśród kobiet w wieku prokreacyjnym. 57

GinPolMedProject 3 (41) 2016: 052-058 PIŚMIENNICTWO 1. Dunal M, Trzcińska A, Siennicka J. Wirus cytomegalii problem zakażeń wrodzonych. Post Mikrobiol 2013; 52(1):17 28. 2. Komitet redakcyjny Głównego Urzędu Statystycznego: Zakład Wydawnictw Statystycznych, Rocznik Demograficzny 2014; Warszawa 2014. 3. Enders G, Daiminger A, Bäder U, et al. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. Journal of Clinical Virology 2011;52:244 246. 4. Evans C, Brooks A, Anumba D, et al. Dilemmas regarding the use of CMV-specific immunoglobulin in pregnancy. Journal of Clinical Virology 2013;57:95 97. 5. Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, et al. The Silent Global Burden of Congenital Cytomegalovirus. Clinical Microbiology Reviews 2013;26(1):86 102. 6. Cannon MJ, Hyde TB, Schmid DS. Review of cytomegalovirus shedding in bodily fluids and relevance to congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2011; 21(4):240 255. 7. Cannon MJ. Congenital cytomegalovirus (CMV) epidemiology and awareness. Journal of Clinical Virology 2009; 46:6 10. 8. Ross SA, Arora N, Novak Z, et al. Cytomegalovirus reinfections in healthy seroimmune women. The Journal of Infectious Diseases 2010;201:386 389. 9. Fowler KB, Stagno S, Pass RF, et al. The outcome of congenital cytomegalovirus infection in relation to maternal antibody status. N Engl J Med 1992;326:663 667. 10. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298 1310. 11. Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:862 867. 12. Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ i wsp.: Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus diseases. The Journal of Infectious Diseases 2008;197(15):836-845. 13. Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003;143(1):16-25. 14. Jiyeon J. Knowledge and awareness of congenital cytomegalovirus among women. Infect. Dis. Obstet. Gynecol 2006;2006:1 7. 15. Cordier AG, Guitton S, Vauloup-Fellous C, et al. Awareness of cytomegalovirus infection among pregnant women in France. Journal of Clinical Virology 2012;53: 332 337. 16. Picone O, Vauloup-Fellous C, Cordier AG et al. A 2-year study on cytomegalovirus infection during pregnancy in a French hospital. BJOG 2009;116 (6):818 823. 17. Vauloup-Fellou C, Picone O, Cordier A-G, et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? A 3-year experience in a French hospital. J Clin Virol 2009;46(4):49 53. 18. Johnson J, Anderson B, Pass RF. Prevention of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Clin Obstet Gynecol 2012;55(2):521 530. 19. Fowler KB, Stagno S, Pass RF. Maternal age and congenital cytomegalovirus infection: screening of two diverse newborn populations, 1980-1990. J Infect Dis 1993; 168(3):552-556. 20. Basha J, Iwasenko JM, Robertson P, et al. Congenital cytomegalovirus infection is associated with high maternal socio-economic status and corresponding low maternal cytomegalovirus seropositivity. J Paediatr Child Health 2014;50(5):368-372. 21. Wujcicka W, Gaj Z, Wilczyński J, et al. Impact of socioeconomic risk factors on the seroprevalence of cytomegalovirus infections in a cohort of pregnant Polish women between 2010 and 2011. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33(11):1951-1958. 22. Lazzarotto T, Varani S, Guerra B, et al. Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection. J Pediat 2000;137(1):90 95. 23. Lazzarotto T, Guerra B, Lanari M, et al. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. Journal of Clinical Virology 2008;41:192 197. 24. Fu T-M, An Z, Wang D. Progress on pursuit of human cytomegalovirus vaccines for prevention of congenital infection and disease. Vaccine 2014;32:2525 2533. 25. Pass RF, Zhang C, Evans A, et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2009; 360:1191 1199. 26. Nigro G, Adler SP, La Torre R, et al. Passive Immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353(13):1350-1362. 27. Nigro G, La Torre R, Pentimalli H, et al. Regression of fetal cerebral abnormalities by primary cytomegalovirus infection following hyperimmunoglobulin therapy. Prenat Diagn 2008;28:512 517. 28. Buxmann H, Stackelberg OM, Schlößer RL, et al. Use of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin for prevention of congenital cytomegalovirus disease: a retrospective analysis. J Perinat Med 2012;40(4):439-446. 29. Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age. Clin Infect Dis 2012;55(4):497-503. 30. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med 2014;370(14):1316-1326. 31. Roxby AC. Maternal valacyclovir and infant cytomegalovirus acquisition: a randomized controlled trial among HIV infected Women. PLoS One 2014;9(2):1-7. 32. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa J-M, et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology 2007;114:1113 1121. 33. Puliyanda DP, Silverman NS, Lehman D, et al. Successful use of oral ganciclovir for the treatment of intrauterine cytomegalovirus infection in a renal allograft recipient. Transpl Infect Dis 2009;46(S4):49 53. 58