Probiotyki dla wcześniaków: stosować czy nie?

Probiotyki dla wcześniaków: stosować czy nie? Probiotics for preterm infants: to give or not to give Hanna Szajewska 1, Iwona Sadowska-Krawczenko 2,3 1 Klinika Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Oddział Kliniczny Noworodków, Wcześniaków z Intensywną Terapią Noworodka Szpitala Uniwersyteckiego nr 2 im. dr. Jana Biziela w Bydgoszczy 3 Wydział Nauk o Zdrowiu Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu STRESZCZENIE W artykule podsumowano informacje dotyczące skuteczności klinicznej probiotyków u wcześniaków, ze szczególnym uwzględnieniem danych opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat (2010-2015) oraz dotyczących probiotyków dostępnych w Polsce. W tym celu przeszukano bazę danych medycznych MEDLINE oraz Cochrane Library (do marca 2015 roku). Analizą objęto badania z randomizacją (lub ich metaanalizy). Probiotyki (jako grupa) zmniejszają ryzyko martwiczego zapalenia jelit oraz zgonu niezależnie od przyczyny, wpływają na lepszą tolerancję żywienia jelitowego, nie mają natomiast wpływu na występowanie sepsy. W sytuacji znacznego podstawowego ryzyka wystąpienia martwiczego zapalenia jelit można rozważyć podanie probiotyku (probiotyków), wybierając najlepiej przebadany szczep (lub szczepy), o potwierdzonym bezpieczeństwie i największej skuteczności. Potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania probiotyków w grupie noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (< 1500 g) oraz ze skrajnie małą urodzeniową masą ciała (< 1000 g) wymaga dalszych badań. Standardy Medyczne/Pediatria 2015 T. 12 215-224 SŁOWA KLUCZOWE: PROBIOTYKI MIKROBIOTA NOWORODKI ABSTRACT This article summarizes data on probiotics published in 2010-2015, with special emphasis on the interventions available in Poland. To identify relevant data, MEDLINE and the Cochrane Library were searched in March 2015. Only randomized controlled trials (or their systematic reviews) were considered for inclusion. Evidence consistently shows that there are significant benefits of probiotic supplementation (as a group) in reducing the risk of necrotising enterocolitis (NEC) and all-cause mortality, but not of sepsis, in preterm neonates. Probiotics also reduce time until full enteral feeding. In settings in which the incidence of NEC is high, one may consider the use of probiotic (single or in combination). However, care should be given to choose those that are the best studied, with the highest effect size, and the best safety profile. The safety and efficacy of probiotics in very low birth weight (birth weight < 1500 g) and extremely low birth weight (ELBW) infants (birth weight < 1000 g) remains unknown. Standardy Medyczne/Pediatria 2015 T. 12 215-224 KEY WORDS: PROBIOTICS MICROBIOTA NEWBORNS Wprowadzenie Stosować probiotyki u wcześniaków czy nie? Jakich korzyści można się spodziewać? Kiedy należy je podawać? Jaki (jakie) wybrać? Takie i podobne pytania coraz częściej zadają zarówno lekarze neonatolodzy, zajmujący się wcześniakami, jak i rodzice/opiekunowie tych dzieci. Wynika to z faktu, że dzieci urodzone pomiędzy 22 a 37 tygodniem ciąży, czyli wcześniaki, są szczególnie narażone na występowanie chorób zagrażających życiu, w patogenezie których istotną rolę mogą odgrywać zaburzenia mikrobioty. Dotyczy to zwłaszcza skrajnie niedojrzałych noworodków (urodzonych przed ukończeniem 28 tyg. ciąży, z masą ciała poniżej 1000 g), ale również noworodków urodzonych bliżej terminu porodu GŁÓWNE TEZY 1. Wcześniaki są szczególnie narażone na występowanie chorób zagrażających życiu, w patogenezie których istotną rolę mogą odgrywać zaburzenia mikrobioty. 2. Etiopatogeneza wielu schorzeń, w tym typowego dla wcześniaków martwiczego zapalenia jelit, związana jest z zaburzeniami mikrobioty przewodu pokarmowego. 3. Zainteresowaniem cieszą się metody modyfikacji mikrobioty m.in. poprzez podawanie probiotyków. (między 34 a 37 tyg. ciąży). Szacuje się, że w Polsce częstość urodzeń noworodków z małą masą ciała < 2500 g rośnie i aktualnie wynosi ok. 6%, a częstość urodzeń przedwczesnych ok. 7%. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224 215

Aby ułatwić podejmowanie decyzji klinicznych, w artykule podsumowano dane dotyczące funkcji mikrobioty przewodu pokarmowego oraz skuteczności klinicznej probiotyków stosowanych u wcześniaków, ze szczególnym uwzględnieniem ich roli w zapobieganiu martwiczemu zapaleniu jelit (ang. necrotising enterocolitis, NEC). W tym celu przeszukano bazę danych medycznych MEDLINE oraz Cochrane Library (ze szczególnym uwzględnieniem danych opublikowanych w latach 2010-2015). Analizą objęto badania z randomizacją (lub ich metaanalizy). Mikrobiota Termin mikrobiota definiuje bakterie, eukariota oraz wirusy zasiedlające organizm człowieka 1. W piśmiennictwie naukowym całkowicie zastąpił on wcześniej stosowany termin mikroflora. W skład mikrobioty wchodzi 300-1000 gatunków, z czego najczęściej wymienia się ok. 500 gatunków, a tylko 30-40 z nich składa się na 99% wszystkich drobnoustrojów mikrobioty jelitowej. Liczba genów kodowanych przez mikrobiotę (mikrobiom) przekracza 150 razy liczbę genów człowieka 2. Drobnoustrojom zasiedlającym przewód pokarmowy człowieka przypisuje się m.in. obronę przed patogenami, udział w procesach odżywczych, procesach trawiennych, fermentacji, produkcji witamin i hormonów, stymulacji angiogenezy 1. Pod względem metabolicznym mikrobiota określana jest jako dodatkowy organ, porównywalny do wątroby 1. Mikrobiota odgrywa także istotną rolę w stymulowaniu odpowiedzi immunologicznej 3. Rozwój mikrobioty Wcześniejszy pogląd, że in utero przewód pokarmowy jest jałowy, jest obecnie kwestionowany. Obecność bakterii (lub ich składowych) stwierdzono bowiem w krwi pępowinowej, płynie owodniowym, łożysku oraz błonach płodowych 4. U noworodków donoszonych, po porodzie, pierwszymi organizmami zasiedlającymi przewód pokarmowy są bakterie tlenowe Staphylococcus, Streptococcus oraz Enterobacteria. Dopiero po spadku ilości tlenu pojawiają się bakterie beztlenowe (Bifidobacterium, Clostridium, Bacteroides, Lactobacillus) charakterystyczne dla mikrobioty dorosłych. Około 2-3 roku życia kompozycja drobnoustrojów stabilizuje się (przynajmniej do wieku podeszłego) 5. Na wzorzec kolonizacji w pierwszych tygodniach życia dziecka ma wpływ wiele czynników, wśród których najczęściej wymienia się m.in. wiek ciążowy (poród o czasie, przedwczesny), sposób żywienia niemowlęcia (pokarmem kobiecym lub sztucznie), antybiotykoterapię, kraj narodzin, edukację matki, posiadanie rodzeństwa czy zwierząt domowych 5-7. Dane dotyczące mikrobioty noworodków urodzonych przedwcześnie są ograniczone. Podobnie jak w grupie noworodków donoszonych, pierwszymi organizmami zasiedlającymi przewód pokarmowy wcześniaka są gronkowce koagulazo-ujemne, głównie Staphylococcus epidermidis. Ponadto występują bakterie z rodzaju Enterococcus, Enterobacteriaceae, Veilonella 8. Trudno jest określić fizjologiczną mikrobiotę jelitową wcześniaka, gdyż zazwyczaj poród przedwczesny wiąże się z licznymi prenatalnymi interwencjami, wpływającymi na kolonizację przewodu pokarmowego, takimi jak na przykład steroidoterapia lub antybiotykoterapia 9. Oprócz tego po urodzeniu wcześniak poddawany jest wielu procedurom medycznym oraz trafia w niefizjologiczne środowisko, jakim jest intensywna terapia noworodka, co dodatkowo zaburza proces kolonizacji. Efektem jest przewaga drobnoustrojów potencjalnie chorobotwórczych oraz brak lub niedobór pożądanych bakterii z rodzaju Bacteroides, Bifidobacterium i Lactobacillus 10. Na skład mikrobioty wpływa również droga porodu. Poród drogą naturalną prowadzi do zasiedlenia głównie przez Lactobacillus i Prevotella, charakterystyczne dla dróg rodnych matki. Poród drogą cesarskiego cięcia prowadzi do dominacji Staphylococcus oraz Propionibacterium, pochodzących ze skóry matki 11. Różnice w kompozycji mikrobioty w zależności od drogi porodu obserwowane w początkowym okresie życia zanikają wraz z wiekiem. Dysbioza Karierę robi ostatnio termin dysbioza (ang. dysbiosis), oznaczający zaburzenia w składzie drobnoustrojów 12,13. Etiopatogeneza schorzeń takich jak otyłość, cukrzyca, alergia, nieswoiste zapalenia jelit, zespół jelita drażliwego, celiakia, autyzm, jak również typowego dla wcześniaków NEC coraz częściej wiązana jest z zaburzeniami mikrobioty przewodu pokarmowego 14. Uznanie roli zaburzeń mikrobioty sprawia, że zainteresowaniem cieszą się metody jej modyfikacji m.in. poprzez podawanie probiotyków. Probiotyki Zgodnie z aktualną (2014) definicją, probiotyki to żywe drobnoustroje, które podawane w odpowiednich ilościach wywołują korzystny efekt zdrowotny u gospodarza 15. W praktyce najczęściej stosowane są bakterie wytwarzające kwas mlekowy z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii 16. Przy omawianiu probiotyków ważne jest rozróżnienie rodzaju (np. Lactobacillus, Bifidobacterium), gatunku (np. L. rhamnosus) oraz szczepu (np. L. rhamnosus ATCC 53103). Pełna charakterystyka taksonomiczna jest niezbędna w badaniach naukowych. Dla 216 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224

celów reklamowych producenci mają jednak prawo używać dowolnych nazw (np. LGG, Lactobacillus casei Defensis, Lactobacillus reuteri Protectis). Mechanizm działania probiotyków Nie ma jednego, wspólnego dla wszystkich, sposobu działania probiotyków. Eksperci International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) uważają, że zasadniczo można jednak wyróżnić trzy główne mechanizmy 15 : Powszechnie występujące, wspólne dla wielu rodzajów probiotyków. Należą do nich: ochrona przed kolonizacją, wytwarzanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, wpływ na pasaż jelitowy, stabilizacja/normalizacja mikrobioty, wpływ na zwiększoną wymianę enterocytów, konkurencja z patogenami. Częste mechanizmy, wspólne dla poszczególnych gatunków. Obejmują one: wytwarzanie witamin, bezpośredni antagonizm, stabilizację bariery jelitowej, metabolizm soli kwasów żółciowych, aktywność enzymatyczną, neutralizację karcinogenów. Rzadkie mechanizmy, swoiste dla poszczególnych szczepów. Należą do nich: modulacja odpowiedzi immunologicznej, wytwarzanie specyficznych substancji bioaktywnych, działanie endokrynne i neurogenne. W chwili obecnej przeważa opinia, że działania probiotyków są szczepozależne. Eksperci ISAPP są jednak zdania, iż dostępne dane stwarzają podstawy do stwierdzenia, że istnieją pewne korzystne efekty wspólne dla wielu gatunków probiotyków; niektóre zaś są typowe tylko dla wybranych szczepów probiotycznych. Czas pokaże, czy stanowisko ISAPP zostanie powszechnie zaakceptowane przez środowiska naukowe i decyzyjne (np. przez European Food Safety Authority). Skuteczność kliniczna probiotyków u wcześniaków Jednym z cięższych powikłań wcześniactwa, obarczonym dużym ryzykiem zgonu, jest NEC. W Polsce, w badaniu przeprowadzonym w 2009 roku, obejmującym 910 noworodków urodzonych z bardzo małą masą ciała, częstość występowania NEC wynosiła 8,7%, a śmiertelność 19% 17. Dla porównania częstość występowania NEC w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie szacuje się na ok. 7% w grupie niemowląt z urodzeniową masą ciała 500-1500 g, a śmiertelność wynosi ok. 20-30% (największa jest w grupie wymagającej zabiegu chirurgicznego) 18. Wyniki kilku metaanaliz zgodnie dowodzą, że w zapobieganiu NEC pomocne może być stosowanie probiotyków 19-21. Autorzy najbardziej aktualnej metaanalizy Cochrane 22, która objęła 24 badania z randomizacją (data przeszukiwania medycznych baz danych październik 2013), uważają, że dostępne dane naukowe uzasadniają zmianę praktyki klinicznej. W grupie otrzymującej probiotyki, w porównaniu z grupą kontrolną, podsumowane wyniki badań wykazały: mniejsze o 57% ryzyko wystąpienia NEC 2 stopnia (20 badań, n = 5529; ryzyko względne (ang. relative risk, RR) 0,43; 95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI) 0,33-0,56), mniejsze o 35% ryzyko zgonu bez względu na przyczynę (17 badań, n = 5112, RR 0,65; 95% CI 0,52-0,81), podobne ryzyko sepsy (19 badań, n = 5338, RR 0,01; 95% CI 0,8-1,03). U wcześniaków często stosowane jest żywienie pozajelitowe, które może powodować wiele powikłań związanych zarówno z dożylnym dojściem centralnym, jak i samym żywieniem. Stąd dążenie, aby jak najszybciej doprowadzić do całkowitego żywienia enteralnego. Celem przeglądu systematycznego 25 badań z randomizacją opublikowanych do kwietnia 2014 roku była ocena wpływu probiotyków na tolerancję żywienia enteralnego u wcześniaków urodzonych przed 37 tygodniem ciąży lub z masą ciała < 2500 g 23. Metaanaliza 19 z 25 badań (n = 4527) wykazała w grupie otrzymującej probiotyki, w porównaniu z grupą kontrolną, skrócenie czasu do pełnego żywienia enteralnego średnio o 1,54 dnia (95% CI 0,32 do 2,75). Wcześniej skrócenie czasu do pełnej tolerancji żywienia enteralnego średnio o 1,32 dnia (95% CI 1,17 do 1,48) raportowano we wspomnianym powyżej przeglądzie Cochrane 22. Kontrowersje Spektakularne zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkiego schorzenia, jakim jest NEC, jak również istotne obniżenie ryzyka zgonu nie pozostawiają wątpliwości, że probiotyki (jako grupa) są opcją wartą rozważenia u wcześniaków. Przedmiotem dyskusji, czasami bardzo burzliwych, pozostaje, który probiotyk (probiotyki), w jakiej dawce i jakim schemacie podawania jest najskuteczniejszy, kiedy rozpocząć suplementację, jak długo ją kontynuować. Niejasna jest też rola i bezpieczeństwo stosowania probiotyków w grupie skrajnie niedojrzałych noworodków. Stąd wynika ostrożne stanowisko wielu towarzystw naukowych, w tym Komitetu Żywienia Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci 24, które uważają, że dostępne dane naukowe nie dają podstaw do rutynowego stosowania probiotyków u wcześniaków. Nieco inaczej może wyglądać sytuacja w warunkach znacznego podstawowego ryzyka wystąpienia NEC. Zgodnie ze stanowiskiem wielu ekspertów, można wtedy rozważyć zasadność stosowania probiotyków, wybierając najlepiej przebadany szczep (szczepy), STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224 217

Tabela 1. Propozycja praktycznego protokołu podawania probiotyków w zapobieganiu NEC wg badaczy australijskich 26 Wybór szczepu SZCZEGÓŁOWE REKOMENDACJE Preferowana jest kombinacja zawierająca Lactobacillus i przynajmniej jeden szczep Bifidobacterium; Lactobacillus GG podawany jako jedyny szczep może nie dać efektu. STOPIEŃ WIARYGODNOŚCI DANYCH I-III Dawka 3x10 9 CFU na dobę, preferowana jest pojedyncza dawka. I-II Kiedy zacząć? Gdy noworodek jest gotowy do żywienia enteralnego, najlepiej w pierwszych 7 dobach życia. I-III Jak długo kontynuować? Przynajmniej do 35 tygodnia wieku skorygowanego lub do dnia wypisu. II Suplementacja podczas ostrej choroby Zaprzestanie suplementacji podczas ciężkich chorób, takich jak sepsa, NEC, niedotlenienie okołoporodowe, wydaje się bezpieczniejsze. IV o potwierdzonym bezpieczeństwie i największej skuteczności 25. Autorski, praktyczny protokół podawania probiotyków w zapobieganiu NEC przedstawiła grupa badaczy australijskich (Tabela 1) 26. Badania z probiotykami dostępnymi w Polsce W Polsce dostępnych jest kilkadziesiąt preparatów probiotycznych zarejestrowanych m.in. jako leki, suplementy diety lub preparaty odżywcze dla niemowląt (Tabela 2). Poniżej podsumowane zostały dane Tabela 2. Wybrane preparaty dostępne w Polsce NAZWA HANDLOWA POSTAĆ SKŁAD PRODUCENT Acidolac Kapsułki Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus Polpharma Acidolac Baby Proszek Bifidobacterium BB-12, fruktooligosacharydy Medana (Polpharma) Acidolac LGG Liofilizat Lactobacillus GG, fruktooligosacharydy Polpharma BioGaia Krople Lactobacillus reuteri DSM 17938 Ewopharma Dicoflor Proszek, krople Lactobacillus rhamnosus GG Bayer Dierol Proszek Saccharomyces boulardii Sequoia Entero Acidolac Kapsułki, proszek Saccharomyces boulardii, fruktooligosacharydy Polpharma Enterol Kapsułki, proszek Saccharomyces boulardii Biocodex FFbaby Proszek Lactobacillus rhamnosus KL53A i Bifidobacterium breve PB04 IBSS BIOMED SA Floractin Krople, kapsułki Lactobacillus rhamnosus GG Novascon LacidoBaby Proszek Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, fruktooligosacharydy Merck LacidoKrople Zawiesina Lactobacillus rhamnosus R-11, Lactobacillus helveticus R-5 Merck Linex Babies Proszek Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium lactis, Streptococcus thermophilus, błonnik akacjowy, fruktooligosacharydy Sandoz/Lek Polska Neonatus LCR Kapsułki Lactobacillus rhamnosus Lcr 35, fruktooligosacharydy Sequoia Krople Bifidobacterium breve S-biotic Kapsułki Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbrueskii subsp. Bulgaricus, Streptococcus termophilus, Lactococcus lactis subsp. Cremoris, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve S-LAB Uwaga: Część z dostępnych preparatów to preparaty jednoskładnikowe; inne wieloskładnikowe, zawierające dodatkowo inne probiotyki lub prebiotyki (np. fruktooligosacharydy). Efekty kliniczne stosowania wybranych probiotyków omówiono w artykule. Nie wiadomo natomiast, jakie są efekty kliniczne stosowania preparatów wieloskładnikowych. Mogą być zarówno synergistyczne, jak i antagonistyczne. Z tego względu, aby w praktyce klinicznej uzyskać efekt taki jak w badaniu klinicznym, zaleca się stosowanie tego samego drobnoustroju i w takiej samej dawce, jak w badaniu dokumentującym jego skuteczność. 218 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224

RR relative risk, ryzyko względne definiuje, jaka część ryzyka podstawowego pozostała po interwencji (albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji). CI confidence interval, przedział ufności określa precyzję wyników badania. 95% CI pokazuje zakres wartości, pomiędzy którymi z 95% pewnością mieści się rzeczywista wartość. Linie poziome pokazują pojedyncze badania (środek odpowiada RR, a szerokość 95% CI). Linia pionowa wyznacza brak różnicy pomiędzy grupami (tutaj wyrażona jako RR). Różnicy nie ma, jeżeli RR wynosi 1. Przecięcie się liny poziomej z pionową linią braku różnicy oznacza brak istotności statystycznej wyniku badania. Romb przedstawia wynik metaanalizy. Interpretacja jest taka sama. RYC. 1 Lactobacillus GG a ryzyko wystąpienia NEC, posocznicy i zgonu (dla wszystkich punktów końcowych brak efektu) dotyczące wybranych probiotyków, których skuteczność oceniano u wcześniaków. Jeżeli było to możliwe, przedstawiono wyniki metaanalizy opublikowanych badań z randomizacją. Lactobacillus GG Zidentyfikowano cztery badania z randomizacją (n = 712) dotyczące stosowania Lactobacillus GG u wcześniaków 27-30. W grupie otrzymującej Lactobacillus GG, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono podobne ryzyko NEC, sepsy lub zgonu (Rycina 1). L. reuteri DSM 17938 Zidentyfikowano dwa badania z randomizacją (n = 1150) dotyczące stosowania L. reuteri DSM 17938 (w dawce 10 8 CFU) 31,32. Podsumowane wyniki tych badań wskazują, że L. reuteri, w porównaniu z podawaniem placebo, nie wpływa na ryzyko NEC, sepsy oraz zgonu (Rycina 2). Podawanie L. reuteri może poprawiać tolerancję żywienia enteralnego oraz skrócić czas hospitalizacji 32. Saccharomyces boulardii Zidentyfikowano trzy badania z randomizacją (n = 566) dotyczące stosowania S. boulardii u wcześniaków 36-38. W grupie otrzymującej S. boulardii, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono podobne ryzyko NEC, sepsy lub zgonu (Rycina 3). Bifidobacterium lactis Bb12 Zidentyfikowano trzy badania z randomizacją (n = 293) dotyczące stosowania B. lactis Bb12 u wcześniaków 22-24,36-38. W grupie otrzymującej B. lactis Bb12, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono podobne ryzyko NEC, sepsy lub zgonu (Rycina 4). Lactobacillus rhamnosus KL53A, Bifidobacterium breve PB04 Zidentyfikowano jedno badanie z randomizacją, wykonane metodą podwójnie ślepej próby (n = 182), oceniające skuteczność preparatu zawierającego L. rhamnosus KL53A oraz B. breve PB04 (www.clinicaltrials.gov NCT02073214). W chwili pisania artykułu (marzec 2015) wyniki dostępne były wyłącznie STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224 219

Interpretacja patrz wyjaśnienie pod Ryciną 1. RYC. 2 Lactobacillus reuteri DSM 17938 a ryzyko wystąpienia NEC, posocznicy i zgonu (dla wszystkich punktów końcowych brak efektu) Interpretacja patrz wyjaśnienie pod Ryciną 1. RYC. 3 Saccharomyces boulardii a ryzyko wystąpienia NEC, posocznicy i zgonu (dla wszystkich punktów końcowych brak efektu) 220 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224

Interpretacja patrz wyjaśnienie pod Ryciną 1. RYC. 4 Bifidobacterium lactis BB12 a ryzyko wystąpienia NEC, posocznicy i zgonu (dla wszystkich punktów końcowych brak efektu) w postaci ulotki producenta. W grupie otrzymującej probiotyk, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono większy odsetek dzieci z mikrobiotą przewodu pokarmowego określaną jako prawidłowa. Ponadto w grupie dzieci z kolonizacją B. breve PB04, w porównaniu z grupą bez kolonizacji, stwierdzono ponad 4-krotnie mniejsze ryzyko wystąpienia sepsy. W chwili obecnej nie są dostępne dane dotyczące sepsy w grupie otrzymującej L. rhamnosus KL53A i B. breve PB04 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Brak takiego porównania nie daje podstaw do oceny skuteczności L. rhamnosus KL53A i B. breve PB04 w zapobieganiu sepsie (lub innym istotnym klinicznie punktom końcowym). Bifidobacterium breve Zidentyfikowano dwa małe badania z randomizacją oceniające skuteczność B. breve 39,40. W jednym z nich (n = 90) w grupie otrzymującej B. breve, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono podobne ryzyko sepsy (RR 3,07; 95% CI 0,13-73) oraz podobne ryzyko zgonu (RR 0,20; 95% 0,01-4,1). W żadnej grupie nie obserwowano NEC 40. L. rhamnosus Lcr35 Nie zidentyfikowano badania z randomizacją. W badaniu obserwacyjnym (n = 1130) po wprowadzeniu rutynowego stosowania L. rhamnosus Lcr35 u wszystkich wcześniaków urodzonych pomiędzy 24 a 31 tygodniem ciąży stwierdzono, w porównaniu z historyczną grupą kontrolną, mniejsze ryzyko NEC (iloraz szans, ang. odds ratio, OR 0,20; 95% CI 0,07- -0,58) oraz późnej sepsy (OR 0,6; 95% CI 0,4-0,89), jak również zgonów (OR 0,46; 95% CI 0,21-1,00), ale w tym ostatnim przypadku różnica była na granicy istotności statystycznej 41. Inne probiotyki U noworodków stosowane są też inne probiotyki (np. Lactobacillus rhamnosus R-11/Lactobacillus helveticus R-5; L. acidophilus/b. infantis/b. bifidum), ale nie dysponujemy wynikami badań z randomizacją, aby ocenić ich skuteczność kliniczną. W niektórych przypadkach ocenę utrudnia brak szczegółowej charakterystyki szczepów probiotycznych zawartych w produkcie (np. L. acidophilus/b. infantis/b. bifidum). Podsumowując, żaden z omówionych powyżej, dostępnych w Polsce, probiotyków nie ma udokumentowanej skuteczności, która pozwalałaby na jego rutynowe stosowanie u wcześniaków. Przyczyną braku efektu w badaniach z randomizacją może być faktyczny brak skuteczności badanego probiotyku, zbyt mała wielkość badanej populacji, aby zapewnić szansę wykrycia założonej przez badaczy różnicy pomiędzy badanymi grupami, lub oba czynniki razem. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224 221

Bezpieczeństwo probiotyków Probiotyki powszechnie uważane są za bezpieczne. Dowodem może być fakt przyznania niektórym szczepom przez Food and Drug Administration (FDA) statusu GRAS (Generally Recognized As Safe powszechnie uznawane za bezpieczne). Dostępne dane wskazują, iż ryzyko zakażenia bakteriami probiotycznymi istnieje, ale jest znikome, oraz że spożycie preparatów zawierających probiotyki u osób bez obciążeń jest bezpieczne. Odstąpienie od stosowania probiotyków, ewentualnie ostrożność przy ich stosowaniu, są uzasadnione u pacjentów z niedoborem odporności, ciężko chorych w stanie krytycznym, leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej, z cewnikiem wprowadzonym do dużych żył. Czynnikiem ryzyka może być również podawanie probiotyków przez jejunostomię oraz stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, na które oporne są podawane probiotyki 42. Szereg ww. sytuacji uznawanych jest za przeciwwskazanie przez producentów probiotyków. Nierozstrzygniętą kwestią pozostaje bezpieczeństwo stosowania probiotyków u wcześniaków, zwłaszcza w grupie noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (< 1500 g) oraz ze skrajnie małą urodzeniową masą ciała (< 1000 g). Wprawdzie w badaniach z randomizacją obejmujących wcześniaki zwykle nie obserwowano różnic w częstości występowania działań niepożądanych w grupie interwencyjnej i grupie kontrolnej, ale potencjalnie probiotyki mogą być odpowiedzialne za występowanie posocznicy związanej ze stosowaniem probiotyków, jak również niekorzystnych działań immunologicznych (wpływ na ryzyko schorzeń autoimmunologicznych?). Do wyjaśnienia pozostaje też oddziaływanie probiotyków na rozwój psychoneurologiczny. Należy jednak podkreślić, że w chwili obecnej nie ma podstaw, aby uważać, że takie zagrożenie istnieje. Jakość probiotyków Jednym z elementów racjonalnego podawania probiotyków jest stosowanie szczepu (szczepów) dobrze scharakteryzowanego pod względem genetycznym, o znanej liczebności. Niestety jakość produktów probiotycznych bywa niedoskonała 43-47. Informacje na etykietach są często mylące lub wręcz nieprawdziwe zarówno co do obecności deklarowanych przez producentów szczepów bakterii, jak i liczby bakterii. W niektórych preparatach wykazywano nawet obecność flory patogennej. Aktualnie preparaty probiotyków są zazwyczaj rejestrowane jako suplementy diety, w związku z czym podlegają innym procedurom rejestracyjnym niż DO ZAPAMIĘTANIA Probiotyki (jako grupa) zmniejszają ryzyko NEC oraz zgonu niezależnie od przyczyny, wpływają na lepszą tolerancję żywienia jelitowego, nie mają natomiast wpływu na występowanie sepsy. W sytuacji znacznego podstawowego ryzyka wystąpienia NEC można rozważyć podanie probiotyku (probiotyków), wybierając najlepiej przebadany szczep (szczepy), o potwierdzonym bezpieczeństwie i największej skuteczności, pochodzący od producenta gwarantującego wysoką jakość produktu. Tylko nieliczne z dostępnych w Polsce probiotyków poddane zostały ocenie w wiarygodnych metodologicznie badaniach z randomizacją. leki, a nadzór nad tymi produktami jest ograniczony. Konieczne są działania, które będą gwarantowały odpowiednią jakość produktów probiotycznych, zwłaszcza przeznaczonych dla wcześniaków. Podsumowanie Probiotyki (jako grupa) zmniejszają ryzyko NEC oraz zgonu niezależnie od przyczyny, wpływają na lepszą tolerancję żywienia jelitowego, nie mają natomiast wpływu na występowanie sepsy. W sytuacji znacznego podstawowego ryzyka wystąpienia NEC można rozważyć podanie probiotyku (probiotyków), wybierając najlepiej przebadany szczep (szczepy), o potwierdzonym bezpieczeństwie i największej skuteczności, pochodzący od producenta gwarantującego wysoką jakość produktu. Tylko nieliczne z dostępnych w Polsce probiotyków poddane zostały ocenie w wiarygodnych metodologicznie badaniach z randomizacją. Spośród dostępnych w Polsce, dobrze scharakteryzowanych probiotyków najlepiej przebadane zostały Lactobacillus GG, L. reuteri DSM 17938, B. lactis Bb12 oraz Saccharomyces boulardii. Dostępne wyniki nie dają jednak podstaw do ich rutynowego stosowania, aby zmniejszyć ryzyko NEC, sepsy lub zgonu u wcześniaków. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania probiotyków w grupie noworodków ze skrajnie małą urodzeniową masą ciała pozostają nieustalone. Aby probiotyki mogły być rutynowo stosowane u wcześniaków, konieczne są dalsze badania z najbardziej obiecującymi szczepami probiotycznymi. Jakość stosowanych u wcześniaków preparatów probiotycznych nie może budzić zastrzeżeń. Konieczne są działania, które będą gwarantowały odpowiednią jakość produktów probiotycznych, zwłaszcza przeznaczonych dla wcześniaków. 222 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224

prof. dr hab. n. med. Hanna Szajewska Klinika Pediatrii Warszawski Uniwersytet Medyczny 01-184 Warszawa, ul. Działdowska 1 hanna.szajewska@wum.edu.pl Autorstwo manuskryptu Hanna Szajewska - opracowanie koncepcji badania/pracy naukowej, zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, analiza statystyczna, napisanie artykułu, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu, Iwona Sadowska-Krawczenko - zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, napisanie artykułu, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu. PIŚMIENNICTWO 1 Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI i wsp. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012;489:220-230. 2 Arumugam M, Raes J, Pelletier E i wsp. MetaHIT Consortium. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174-180. 3 Castro-Sanchez P, Martin-Villa JM. Gut immune system and oral tolerance. Br J Nutr 2013;109(Suppl 2):3-11. 4 Rautava S, Luoto R, Salminen S i wsp. Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:565-576. 5 Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ i wsp. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012;486:222-227. 6 Azad MB, Konya T, Maughan H i wsp. CHILD Study Investigators. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. CMAJ 2013;185:385-394. 7 Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC i wsp. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 2014;63:559-566. 8 Aujoulat F, Roudière L, Picaud JC i wsp. Temporal dynamics of the very premature infant gut dominant microbiota. BMC Microbiology 2014;14:325. 9 Hendricks-Muñoz KD, Perez-Perez G, Xu J i wsp. Maternal Antenatal Treatments Influence Initial Oral Microbial Acquisition in Preterm Infants. Am J Perinatol 2013;30:47-52. 10 Drell T, Lutsar I, Stšepetova J i wsp. The development of gutmicrobiota in critically ill extremely low birth weight infants assessed with 16S rrna gene based sequencing. Gut Microbes 2014;5:304-312. 11 Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M i wsp. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:11971-11975. 12 Jalanka-Tuovinen J, Salojärvi J, Salonen A i wsp. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. Gut 2013 Dec 5.doi:10.1136/gutjnl-2013-305994. 13 Duboc H, Rajca S, Rainteau D i wsp. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut 2013;62:531-539.

14 devos WM, de Vos EA. Role of the intestinal microbiome in health and disease: from correlation to causation. Nutr Rev 2012;70(Suppl 1):45-56. 15 Hill C, Guarner F, Reid G i wsp. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014 Jun 10.doi:10.1038/nrgastro.2014.66. 16 Holzapfel W, Geisen P, Bjorkroth J i wsp. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition. Am J Clin Nutr 2001;73(suppl):365-373. 17 Wójkowska-Mach J, Różańska A, Borszewska-Kornacka M i wsp. Necrotising Enterocolitis in Preterm Infants: Epidemiology and Antibiotic Consumption in the Polish Neonatology Network Neonatal Intensive Care Units in 2009. Plos One 2014; 9:92865. 18 Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med 2011;364:255-264. 19 Alfaleh K, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD005496. 20 Barclay AR, Stenson B, Simpson JH i wsp. Probiotics for necrotizing enterocolitis: a systematic review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:569-576. 21 Deshpande G, Rao S, Patole S i wsp. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics 2010;125:921-930. 22 AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014 Apr 10;4:CD005496. 23 Athalye-Jape G, Deshpande G, Rao S i wsp. Benefits of probiotics on enteral nutrition in preterm neonates: a systematic review. Am J Clin Nutr 2014;100:1508 1519. 24 ESPGHAN Committee on Nutrition. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:85-91. 25 Van Goudoever JB, Koletzko B, Rigo J i wsp., on behalf of the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:694; author reply 694-5. Re: ESPGHAN commentary and education that probiotics substantially reduce all-cause mortality and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Tarnow-Mordi W, Wilkinson D, Trivedi A i wsp. Comment on: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:85-91. 26 Deshpande GC, Rao SC, Keil AD i wsp. Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Med 2011;9:92. 27 Dani C, Biadaioli R, Bertini G i wsp. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. A prospective double-blind study. Biol Neonate 2002;82:103-108. 28 Manzoni P, Mostert M, Leonessa ML i wsp. Oral supplementation with Lactobacillus casei subspecies rhamnosus prevents enteric colonization by Candida species in preterm neonates: a randomized study. Clin Infect Dis 2006;42:1735-1742. 29 Millar MR, Bacon C, Smith SL i wsp. Enteral feeding of premature infants with Lactobacillus GG. Arch Dis Child 1993;69:483-487. 30 Chrzanowska-Liszewska D, Seliga-Siwecka J, Kornacka MK. The effect of Lactobacillus rhamnosus GG supplemented enteral feeding on the microbiotic flora of preterm infants-double blinded randomized control trial. Early Hum Dev 2012;88:57-60. 31 Rojas MA, Lozano J, Rojas MX i wsp. Prophylactic probiotics to prevent death and nosocomial infection in preterm infants. Pediatrics 2012;130:1113-1120. 32 Oncel MY, Sari FN, Arayici S i wsp. Lactobacillus reuteri for the prevention of necrotising enterocolitis in very low birthweight infants: a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99:110-115. 33 Costalos C, Skouteri V, Gounaris A i wsp. Enteral feeding of premature infants with Saccharomyces boulardii. Early Hum Dev 2003;74:89-96. 34 Serce O, Benzer D, Gursoy T i wsp. Efficacy of Saccharomyces boulardii on necrotizing enterocolitis or sepsis in very low birth weight infants: a randomised controlled trial. Early Hum Dev 2013;89:1033-1036. 35 Demirel G, Erdeve O, Celik IH i wsp. Saccharomyces boulardii for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a randomized, controlled study. Acta Paediatr 2013;102:560-565. 36 Mihatsch WA, Vossbeck S, Eikmanns B i wsp. Effect of Bifidobacterium lactis on the incidence of nosocomial infections in very-low-birth weight infants: a randomized controlled trial. Neonatology 2010;98:156-163. 37 Mohan R, Koebnick C, Schildt J i wsp. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on intestinal microbiota of preterm infants: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Clin Microbiol 2006;44:4025-4031. 38 Stratiki Z, Costalos C, Sevastiadou S i wsp. The effect of a bifidobacter supplemented bovine milk on intestinal permeability of preterm infants. Early Hum Dev 2007;83:575-579. 39 Li Y, Shimizu T, Hosaka A i wsp. Effects of bifidobacterium breve supplementation on intestinal flora of low birth weight infants. Pediatrics International 2004;46:509-515. 40 Kitajima H, Sumida Y, Tanaka R i wsp. Early administration of Bifidobacterium breve to preterm infants: randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonat Ed 1997;76:101107. 41 Bonsante F, Iacobelli S, Gouyon JB. Routine probiotic use in very preterm infants: retrospective comparison of two cohorts. Am J Perinatol 2013;30:41-46. 42 Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang MLK. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J ClinNutr 2006;83:1256-1264. 43 Szajewska H, Fordymacka A, Badrowski J i wsp. Microbiological and genetic analysis of probiotic products licensed for medicinal purposes. Med Sci Monit 2004;10:346-350. 44 Hamilton-Miller JM, Shah S, Smith CT. Probiotic remedies are no what they seem. Br Med J 1996;312:55-56. 45 Gilliland SE, Speck ML. Enumeration and identity of lactobacilli in dietary products. Journal of Food Protection 1977;40:760-762. 46 Hoa NT, Baccigalupi L, Huxham A i wsp. Characterization of Bacillus species used for oral bacteriotherapy and bacterioprophylaxis of gastrointestinal disorders. Appl Envir Microbiol 2000;66:5241-5247. 47 Marcobal A, Underwood MA, Mills DA. Rapid determination of the bacterial composition of commercial probiotic products by terminal restriction fragment length polymorphism analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:608-611. 224 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2015 T. 12 215-224