21 Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą punkt widzenia diabetologa Polytherapy with lisinopril in patients with hypertension and coexisting diabetes point of view of the diabetologist Dr n. med. Wiesława Barbara Duda-Król Lek. med. Marcin Wełnicki III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz WSTĘP Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2 są schorzeniami często współistniejącymi. Aktualne wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkreślają, że celem leczenia cukrzycy jest nie tylko skuteczna kontrola parametrów gospodarki węglowodanowej, ale także skuteczna kontrola gospodarki lipidowej oraz wysokości ciśnienia tętniczego [1]. Za kryterium ogólne skutecznego leczenia hipotensyjnego uznaje się redukcję ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmhg [1]. Z kolei aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego wskazują, iż u diabetyków ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym za docelowe należy uznać wartości poniżej 140/85 STRESZCZENIE Nadciśnienie tętnicze oraz cukrzyca to schorzenia często współistniejące, w istotny sposób zwiększające ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Skuteczne leczenie cukrzycy obejmuje nie tylko wyrównanie gospodarki węglowodanowej, ale także wyrównanie gospodarki lipidowej oraz skuteczną redukcję wysokości ciśnienia tętniczego. W terapii nadciśnienia u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą zaleca się przede wszystkim stosowanie leków blokujących układ renina angiotensyna aldosteron. W wielu przypadkach korzystne jest również stosowanie od początku leczenia skojarzonego. W artykule autorzy omawiają rolę terapii skojarzonej opartej na stosowaniu lisinoprilu w połączeniu z hydrochlorotiazydem lub amlodypiną. SŁOWA KLUCZOWE nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, terapia skojarzona, lisinopril
22 Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą punkt widzenia diabetologa mmhg (zalecenie klasy I A) [2]. Warto w tym miejscu zaznaczyć, iż w kryteriach szczegółowych dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą podkreśla się, że w przypadku pacjentów ze świeżo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym w stadium bez powikłań można dążyć do wartości poniżej 130/80 mmhg [1]. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z nefropatią cukrzycową [1]. Wytyczne diabetologiczne jako granicę bezpieczeństwa wskazują próg 120/70 mmhg, z kolei wytyczne dotyczące terapii hipotensyjnej podkreślają, iż wartości ciśnienia rozkurczowego pomiędzy 80 a 85 mmhg należy uznać za bezpieczne [1, 2]. Oba cytowane dokumenty pozwalają na zastosowanie cząsteczek z pięciu głównych grup leków hipotensyjnych: inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora AT 1 dla angiotensyny II, antagonistów wapnia, diuretyków tiazydowych oraz β-adrenolityków [1, 2]. Wytyczne obydwu towarzystw są zgodne co do faktu, iż w przypadku istotnie podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego farmakoterapię należy rozpocząć od dwóch leków hipotensyjnych [1, 2]. Wśród najczęściej stosowanych znajdują się połączenia inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą wapnia oraz inhibitora konwertazy angiotensyny z diuretykiem tiazydowym. W praktyce za klasyczne uznaje się połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z amlodypiną lub hydrochlorotiazydem. W niniejszym artykule omówiono aktualną pozycję terapii skojarzonej z wykorzystaniem tych właśnie cząsteczek oraz lisinoprilu z punktu widzenia diabetologa. KONTEKST EPIDEMIOLOGICZNY Według danych Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) w roku 2013 liczba osób z cukrzycą na świecie wynosi 382 miliony, a do końca 2035 r. IDF prognozuje jej wzrost do 592 milionów. Liczba pacjentów z cukrzycą typu 2 rośnie we wszystkich krajach, największą grupę stanowią osoby pomiędzy 40. a 59. r.ż. IDF ocenia, że rocznie z powodu tej choroby umiera 4,8 miliona osób. W Polsce żyje ok. 3 milionów chorych na cukrzycę, przy czym co trzeci nie wie o swojej chorobie [3]. W badaniu PolDiab obejmującym grupę 1538 pacjentów z cukrzycą (u 90% cukrzyca typu 2, a u 10% typu 1) nadciśnienie tętnicze występowało u 73,8% badanych, choroba niedokrwienna serca u 32,8%, a przebyty zawał u 25,3% [4]. Często nadciśnienie tętnicze pojawia się, zanim zdiagnozujemy cukrzycę typu 2, stwierdza się je również u 39% chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej [1]. Choroby układu krążenia i nerek są główną przyczyną zgonów chorych na cukrzycę [1]. Współistnienie cukrzycy i nadciśnienia tętniczego sprawia, że śmiertelność w przebiegu chorób serca i naczyń wzrasta 2,5 7,5 razy w porównaniu z populacją ogólną, ABSTRACT Arterial hypertension and diabetes, often coexisting, are one of the most common and crucial risk factors of cardiovascular death. As far as diabetes is concerned, it is essential to reach appropriate glycaemic control, but also to reduce lipid concentration and to appropriate reduce blood pressure. As a drugs of choice in patients with diabetes and hypertension standards prefer angiotensin converting enzyme inhibitors. In many cases there is however need for polypharmacotherapy of hypertension. In the article authors describe the role of lisinopril with hydrochlorothiazide or amlodipine in patients with arterial hypertension and coexisting diabetes. KEY WORDS arterial hypertension, diabetes, polypharmacotherapy, lisinopril
23 a ryzyko udaru mózgu i choroby wieńcowej zwiększa się 2 3- krotnie w porównaniu z tym samym ryzykiem u osób bez cukrzycy, ponadto przyspieszony jest rozwój cukrzycowej choroby nerek, wymagającej w konsekwencji leczenia nerkozastępczego, i wzrasta ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej [5, 6]. Z kolei w badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) zaobserwowano, że śmiertelność roczna wynosi 1,4% u chorych bez cech nefropatii, 3% w przypadku mikroalbuminurii, 4,6% u osób z białkomoczem i aż 19,2% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek wymagającą leczenia nerkozastępczego [7]. W badaniu UKPDS wykazano również, że właściwa kontrola ciśnienia tętniczego jest tak samo istotna jak właściwe wyrównanie metaboliczne [7]. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym uzyskano zmniejszenie ryzyka punktów końcowych związanych z cukrzycą (o 24%), zgonów związanych z cukrzycą (o 32%), udarów (o 44%) i punktów końcowych dotyczących zmian mikronaczyniowych (o 37%) [7]. W wielu innych badaniach (np. Systolic Hypertension In Elderly Program, Hypertension Optimal Treatment Study, Heart Outcomes Prevention Evaluation) potwierdzono, że redukcja nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą przynosi olbrzymie korzyści. WYBÓR LEKÓW HIPOTENSYJNYCH W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i cukrzycy szczególną uwagę zwraca się na indywidualizację w wyborze terapii. Wybór konkretnych połączeń lekowych powinien umożliwić redukcję ryzyka rozwoju lub regresję istniejących powikłań narządowych oraz opierać się na wynikach dużych badań klinicznych. Leczenie hipotensyjne może być prowadzone przy użyciu leków blokujących układ renina angiotensyna aldosteron (RAA): inhibitorów enzymu konwertującego, antagonistów receptora angiotensynowego, diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, blokerów kanału wapniowego oraz β-adrenolityków (przy braku szczególnych wskazań preferowane są β-adrenolityki wazodylatacyjne) [2]. W omawianej grupie chorych szczególne znaczenie mają leki blokujące układ renina angiotensyna aldosteron, które wpływają na zmniejszenie wydalania albumin z moczem i zapewniają długotrwałą ochronę czynności nerek [2]. Jednym z inhibitorów konwertazy angiotensyny jest lisinopril, którego profil chcielibyśmy przybliżyć w kontekście bazy dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą. LISINOPRIL W NADCIŚNIENIU TĘTNICZYM I CUKRZYCY Lisinopril zarejestrowany jest do leczenia pierwotnego i naczyniowo-nerkowego nadciśnienia tętniczego, zarówno w mo- noterapii, jak i w terapii skojarzonej. W kontekście wskazań diabetologicznych rejestracja lisinoprilu obejmuje również zapobieganie progresji uszkodzenia nerek u pacjentów z cukrzycą typu 1 i mikroalbuminurią lub cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową. Uzasadnieniem dla stosowania lisinoprilu w tak zdefiniowanych grupach pacjentów są wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań klinicznych. Wśród wielu z nich na szczególną uwagę zasługują kolejne ramiona badania ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [8]. Pierwotnie do tego wieloośrodkowego, randomizowanego i podwójnie zaślepionego badania zakwalifikowano ponad 33 tysiące pacjentów w wieku 55 lat z nadciśnieniem tętniczym oraz przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wśród tych czynników wymieniono również cukrzycę typu 2 [8]. W trzech grupach terapeutycznych stosowano lisinopril, amlodypinę lub chlortalidon. Za docelowe uznano wartości ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mmhg. W blisko 5-letniej obserwacji nie wykazano, aby stosowanie któregokolwiek z leków hipotensyjnych wiązało się z redukcją ryzyka występowania złożonego, pierwszorzędowego punktu końcowego badania [8]. Zaobserwowano jednak wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u osób stosujących lisinopril w porównaniu z osobami stosującymi chlortalidon [8, 9]. Dalsze analizy wykazały jednak, że efekty te obserwowane są niemal wyłącznie u pacjentów rasy czarnej (przedstawiciele rasy czarnej stanowili 35% ponad 33-tysięcznej populacji pacjentów w wieku 55 lat). Ryzyko względne wystąpienia udarów mózgu oraz incydentów wieńcowych u osób stosujących lisinopril w porównaniu z osobami stosującymi chlortalidon wynosiło odpowiednio 1,4 oraz 1,19 (p < 0,001 dla obydwu) [9]. W kolejnej subanalizie wyników badania ALLHAT oceniano wpływ stosowanego schematu leczenia na parametry gospodarki węglowodanowej (analiza wyników ponad 18 tysięcy pacjentów). Wykazano, iż stosowanie lisinoprilu wiązało się z niższym o 45% ryzykiem wystąpienia nowych przypadków cukrzycy typu 2 niż w grupie chlortalidonu (OR = 0,55; 95% CI: 0,43 0,70; p < 0,001) oraz o 27% niższym niż w grupie stosującej amlodypinę (OR = 0,73; 95% CI: 0,58 0,91; p < 0,006) [10]. Korzystne działanie lisinoprilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą i/lub powikłaniami nerkowymi potwierdzono w kilku badaniach [11]. Warto między innymi wspomnieć o wynikach badania Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM), w którym brało udział 199 pacjentów z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym i mikroalbuminurią [12]. Przez 4 tygodnie otrzymywali oni placebo, a następnie byli randomizowani do 3 grup: otrzymującej kandesartan, lisinopril lub leczenie skojarzone obydwoma lekami. Po 24 tygodniach leczenia wyciągnięto następujące wnioski: terapia skojarzona przyniosła lepsze efekty większe
24 Terapia skojarzona nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem lisinoprilu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą punkt widzenia diabetologa zmniejszenie średnich wartości ciśnienia tętniczego skurczowego, większy zakres zmniejszenia wartości wskaźnika albumina/kreatynina w moczu, bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych [12]. Z kolei w podwójnie ślepym badaniu EUrodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes (EUCLID) u 530 pacjentów z cukrzycą typu 1, zarówno bez mikroalbuminurii, jak i z mikroalbuminurią, stosowany przez 24 miesiące lisinopril spowalniał postęp choroby nerek oraz miał pozytywny wpływ na hamowanie zmian w siatkówce i retinopatii proliferacyjnej [13, 14]. Wreszcie, w badaniu Hypertension therapy AMlodypine and Lisinopril Evaluation Trial (HAMLET) potwierdzono wysoką skuteczność i dobrą tolerancję stosowania lisinoprilu i amlodypiny w grupie otrzymującej terapię skojarzoną normotensję uzyskano u ponad 90% pacjentów [15]. LISINOPRIL W POLITERAPII NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO Poldermans i wsp. porównywali efekty stosowania walsartanu i amlodypiny oraz lisinoprilu i hydrochlorotiazydu [16]. Grupa badana liczyła 130 pacjentów. Do badania zakwalifikowano osoby ze średnim ciśnieniem skurczowym w przedziale 160 179 mmhg i rozkurczowym w przedziale 110 120 mmhg [16]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena tolerancji leczenia, która w obydwu grupach była porównywalna. Nie wykazano również istotnych statystycznie różnic w skuteczności między oboma połączeniami [16]. Z kolei Gerc i wsp. w swoim badaniu wykazali, iż preparat skojarzony zawierający lisinopril i hydrochlorotiazyd pozwala uzyskać istotną redukcję masy lewej komory serca u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [17]. Kwestia politerapii nadciśnienia tętniczego wymaga dodatkowego komentarza. W zaleceniach ESH/ESC z 2013 r., podobnie jak we wcześniejszych dokumentach, opowiedziano się za stosowaniem 2 leków hipotensyjnych w stałej proporcji dawek w 1 tabletce. Według autorów stosowanie leków złożonych zapewnia lepszą realizację zaleceń terapeutycznych (lek podawany raz na dobę), szybszą reakcję na leczenie (możliwość wykorzystania synergicznego działania leków), skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego, ograniczenie działań niepożądanych, a w wielu przypadkach także obniżenie kosztów leczenia [2]. Wykazano również, że pacjenci stosujący leczenie skojarzone rzadziej je przerywają niż stosujący monoterapię [18 20]. Na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Walda i wsp., obejmującej 42 badania na grupie ok. 11 tysięcy chorych, stwierdzono, że terapia dwiema grupami leków hipotensyjnych jest 5-krotnie bardziej skuteczna i bezpieczna niż monoterapia podwojoną dawką leku [21]. PODSUMOWANIE W przypadku wielu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zwłaszcza z wyjściowo wysokimi wartościami ciśnienia oraz u osób ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, rozpoczęcie leczenia od terapii złożonej jest w pełni uzasadnione. Z preparatów złożonych w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób ze współistniejącą cukrzycą zalecane jest łączenie leków blokujących RAA z diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym lub łączenie leków blokujących RAA z antagonistą kanału wapniowego. Lisinopril stanowi korzystną bazę dla obydwu tych schematów politerapii. Jest chętnie stosowany w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z cukrzycą, zespołem metabolicznym, chorobą nerek, powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Z punktu widzenia diabetologa szczególnie korzystne wydaje się połączenie lisinoprilu z antagonistą kanału wapniowego, skuteczne nie tylko w redukcji ciśnienia tętniczego, ale również pozytywnie wpływające na funkcję komórek śródbłonka, zmniejszające ryzyko przerostu mięśnia lewej komory serca, redukujące białkomocz i zwalniające postęp uszkodzenia nerek, a przede wszystkim metabolicznie neutralne. Adres do korespondencji dr n. med. Wiesława Barbara Duda-Król III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 00-382 Warszawa, ul. Solec 93 e-mail: wbdudakrol@esculap.pl
25 Piśmiennictwo 1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Klin. 2013; 2(supl. A): A1-A66. 2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-2219. 3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 6th ed. Belgium, Brussels 2013 [online: http://www.idf.org/diabetesatlas]. 4. Sieradzki J., Grzeszczak W., Karnafel W. et al.: Badanie PolDiab. Część I. Analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diabetologia Praktyczna 2006; 7(1): 8-15. 5. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001; 37: 1053-1059. 6. Wong N.D., Lopez V.A., L Italien G. et al.: Inadequate control of hypertension in US adults with cardiovascular disease comorbidities in 2003-2004. Arch. Intern. Med. 2007; 167: 2431-2436. 7. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 703-713. 8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288(23): 2981-2997. 9. Wright J.T. Jr, Dunn J.K., Cutler J.A. et al.; ALLHAT Collaborative Research Group: Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril. JAMA 2005; 293(13): 1595-1608. 10. Barzilay J.I., Davis B.R., Cutler J.A. et al.: Fasting Glucose Levels and Incident Diabetes Mellitus in Older Nondiabetic Adults Randomized to Receive 3 Different Classes of Antihypertensive Treatment: A Report From the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch. Intern. Med. 2006; 166(20): 2191-2201. 11. Barylski M., Bielecka-Dąbrowa A., Ciebiada M.: Lizinopril w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego-skuteczność potwierdzona w badaniach. Geriatria 2011; 5: 55-64. 12. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al.: Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321: 1440-1444. 13. The EUCLID Study Group: Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997; 2: 1787-1792. 14. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al.: Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes Lancet 1998; 351: 28-31. 15. Farsang C.; HAMLET Trial Investigation: Advantages of lisinopril amlodypine fixed combination therapy in hypertension. A comparative study of the efficacy and tolerability of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg administered separately and in combination in hypertension. Hypertonia es Nephrologia 2004; 8: 72-78. 16. Poldermans D., Glazes R., Kargiannis S. et al.: Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin. Ther. 2007; 29(2): 279-289. 17. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al.: Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic. Med. Sci. 2008; 8(3): 214-9. 18. Corrao G., Parodi A., Zambon A. et al.: Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. J. Hypertens. 2010; 28: 1584-1590. 19. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R.: Compliance, safety and effectiveness of fixe dose combinations of antihypertensive agents; a meta-analysis. Hypertension 2010; 55: 399-407. 20. Claxton A.J., Kramer J., Pierce C.: A systematic review of the association between dose regiment and medication compliance. Clin. Ther. 2001; 23: 1296-1310. 21. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al.: Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: metaanalysis on 11.000 participants from 42 trials. Am. J. Med. 2009; 122: 290-300.