prof. Grzegorz Stachowiak Stosowanie terapii hormonalnej u kobiet po menopauzie

prof. Grzegorz Stachowiak Stosowanie terapii hormonalnej u kobiet po menopauzie http://dopobrania.pwn.pl/

Stosowanie terapii hormonalnej u kobiet po menopauzie Grzegorz Stachowiak Klinika Ginekologii i Onkologii Ginekologicznej, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi O pis przypadku: Kobieta, lat 54, zgłosiła się do lekarza z powodu występowania silnych uderzeń gorąca (> 8/dobę), zlewnych potów (w tym nocnych), z towarzyszącymi bólami mięśniowo-stawowymi, kołataniami serca (o charakterze periodycznym, nieregularnym) i ogólnym osłabieniem. Dolegliwości ze zmiennym nasileniem występowały od 1,5 roku, a nasiliły się w ciągu ostatniego miesiąca. Powyższe dolegliwości pacjentka starała się zwalczyć za pomocą różnych niehormonalnych preparatów roślinnych (w tym sojowych), z miernym skutkiem. Pacjentka leczy się z powodu nadciśnienia tętniczego. Od 4 lat stosuje inhibitory konwertazy angiotensyny trandolapryl, doustnie, 4 mg na dobę (Gopten ). Okresowo występują u niej skoki ciśnienia tętniczego do wartości 170/100 mmhg). Ostatnią miesiączkę pacjentka miała 2 lata temu, BMI = 31 kg/m 2. Pacjentka przeszła operację częściowego usunięcia prawego płata tarczycy (łagodny guzek z nadczynnością tarczycy in anamnesis), a dwa lata temu stripping żylaków kończyn dolnych. Stosuje lek flebotropowy, preparat diosminy i hesperydyny (Detralex ). Przed ewentualnym rozpoczęciem u pacjentki leczenia w postaci hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) należy (jak w przypadku każdego rodzaju terapii): ustalić, czy istnieją wskazania do HTZ, czy nie ma przeciwwskazań do HTZ, dokonać bilansu korzyść/ryzyko do wprowadzenia HTZ u tej pacjentki. WSKAZANIA DO HTZ Czasy, w których HTZ uważano za lek na wszelkie dolegliwości i eliksir młodości dla kobiet w okresie menopauzalnym, bezpowrotnie minęły. Na zawężenie wskazań i odwrót od tej terapii wpłynęły wyniki dużych badań (HERS, WHI, Million Women Study) donoszące o zwiększonym ryzyku powikłań sercowo-naczyniowych i onkologicznych podczas stosowania tej terapii. Obecnie główną grupę wskazań (powyżej 90% wszystkich przypadków) stanowią nasilone objawy zespołu klimakterycznego. Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (PTG) istnieją 4 podstawowe grupy wskazań do HTZ [1]. Poza wymienionymi już objawami zespołu klimakterycznego są to: przedwczesna menopauza, profilaktyka i leczenie osteopenii i osteoporozy oraz objawy atrofii urogenitalnej. Czasy, w których HTZ uważano za lek na wszelkie dolegliwości i eliksir młodości dla kobiet w okresie menopauzalnym, bezpowrotnie minęły. Należy pamiętać o tym, że pomimo danych na temat beneficjalnego wpływu estrogenów na naczynia HTZ nie jest stosowana jako prewencja (przede wszystkim wtórna) chorób sercowo-naczyniowych kobiet [2]. Powyższe wskazania dotyczą również estrogenowej terapii zastępczej (ETZ). Jedynym wskazaniem do stosowania progestagenów w HTZ jest protekcja endometrium (lub jego ognisk poza jamą macicy) przed procesami rozrostowymi mogącymi powstać wskutek działania egzogennych estrogenów [1]. PRZECIWWSKAZANIA DO HTZ Lista przeciwwskazań do HTZ jest znacznie krótsza niż lista przeciwwskazań do stosowania dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej (DTA). nr 3/2014: wrzesień 55

ZAGADNIENIA ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do HTZ są: czynna postać choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym udar mózgu), ciężka postać choroby niedokrwiennej serca (IHD ischemic heart disease), nowotwory estrogenozależne (rak piersi i endometrium), ciężkie uszkodzenie wątroby, otoskleroza (wskazanie praktycznie niespotykane). Jednym z tzw. względnych (i odwracalnych) przeciwwskazań do HTZ są niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych wymagające histopatologicznej oceny endometrium w postaci biopsji pipelle, D&C czy też histeroskopii. Problematyczne jest stosowanie HTZ przy chorobach współistniejących: żylakowatości kończyn dolnych (wskazane jest wcześniejsze leczenie operacyjne, unikać należy doustnej drogi podania), przebytej VTE (jeśli nie jest związana z urazem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku trombofilii), U części kobiet pod wpływem stosowania HTZ dochodzi do wyraźnego wzrostu gęstości mammograficznej sutka. endometriozie in anamnesis (możliwość zaostrzenia dolegliwości), kamicy dróg żółciowych (w przypadku drogi doustnej), dużych mięśniakach macicy (możliwość wzrostu), padaczce (preferowana droga parenteralna HTZ, gdyż wiele leków przeciwpadaczkowych indukuje enzymy wątrobowe), cukrzycy (problem z progestagenami, szczególnie z pochodnymi 19-nortestosteronu), czerniaku złośliwym (obecność receptorów steroidowych w ok. 50% czerniaków), migrenowych bólach głowy (możliwość pogorszenia), rodzinnej hipertrójglicerydemii (powyżej 300 mg/dl). Progestagenów w HTZ nie wolno stosować w przypadku guzów OUN zawierających receptory progesteronowe [3,4]. O CZYM PACJENTKA POWINNA WIEDZIEĆ PRZED ROZPOCZĘCIEM HTZ Część pacjentek w okresie menopauzalnym, przychodząc na wizytę wstępną, zwykle dobrze wie, jakie jest podstawowe ryzyko związane ze stosowaniem HTZ ( ryzyko raka piersi, powikłania zakrzepowe w układzie krążenia), choć spora grupa z nich boi się głównie tego, że przytyje podczas terapii hormonalnej. Nie zwalnia to lekarza prowadzącego z możliwie dokładnego poinformowania pacjentki o potencjalnym ryzyku związanym z tą terapią (wskazana byłaby też pisemna, rozszerzona zgoda pacjentki na rozpoczęcie HTZ). Ryzyko związane z HTZ Wzrost ryzyka raka piersi. Estrogeny nie są zdrowe dla sutka. Uznane przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków FDA (Food and Drug Administration) za kancerogeny już ponad 10 lat temu, mogą powodować aktywację protoonkogenów oraz czynników wzrostu, co nasila aktywność mitogenną komórki, jak również proliferację i wzrost: wzrasta tym samym prawdopodobieństwo replikacyjnego uszkodzenia DNA [5]. Przyjmuje się, że estrogeny to promotory końcowej fazy rozwoju nowotworu, które przyśpieszają wzrost istniejących uprzednio, lecz klinicznie niejawnych guzów [6]. Łączny wpływ estrogenów i progestagenów na sutek to rezultat wpływu zarówno na aktywność mitotyczną, jak i na apoptozę komórek [7]. Pacjentka powinna wiedzieć, że wyniki badań prowadzone wśród dużych grup kobiet w okresie menopauzalnym (WHI, Milion Women Study) donoszą o wzroście ryzyka raka sutka spowodowanym stosowaniem HTZ [8, 9]. U części kobiet pod wpływem stosowania HTZ dochodzi do wyraźnego wzrostu gęstości mammograficznej sutka. Owocuje to spadkiem czułości badania mammograficznego i może opóźnić postawienie prawidłowej diagnozy onkologicznej. Wzrost ten obserwuje się u kobiet po 55. roku życia [10]. Należy zaznaczyć, że ryzyko raka piersi zwiększa się wraz z długością terapii: WHI wzrost ryzyka w pierwszych 3 5 latach terapii; w badaniu fińskim z 2009 roku brak wzrostu ryzyka w pierwszych 3 latach HTZ, wzrost ryzyka do RR=1,31 przy 3 5 latach terapii oraz dalszy wzrost do RR = 2,07 przy długości terapii 10 lat [11, 12]. 56 ANALIZA PRZYPADKÓW W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE

Zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe. Większość pacjentek wie, że możliwość wystąpienia zakrzepów zarówno w żyłach (VTE), jak i w tętnicach (m.in. udar mózgu) to najgroźniejsze powikłania HTZ. Pierwsze doniesienia o powikłaniach zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym podczas ETZ pochodzą sprzed 40 lat (Boston Collaborative Drug Surveillance Program, 1974 rok). Obliczono w nich, że RR dla VTE u kobiet stosujących tę terapię wynosi około 2 [13]. Powyższe obserwacje zostały potwierdzone przez wyniki badań na dużych grupach kobiet z połowy lat 90. XX wieku, w których stwierdzono jednoznacznie, że HTZ generuje zwiększoną częstość występowania VTE. Oceniono, że RR dla VTE u kobiet stosujących HTZ zwiększa się 2,1 3,6-krotnie w trakcie leczenia hormonalnego, powodując wystąpienie ok. pięciu nowych przypadków zakrzepicy na rok na 100 000 kobiet [14 16]. Obliczono również, że RR dla VTE jest największe w pierwszym roku stosowania HTZ. Ryzyko to osiąga w pierwszych sześciu miesiącach wartość 6,7, by następnie spadać w kolejnych latach do wartości nieco powyżej 1. W kilku badaniach odnotowano ponowny wzrost ryzyka w przypadku kontynuowania HTZ powyżej 5 lat. Mniejsze ryzyko VTE jest obserwowane przy stosowaniu samych estrogenów (ETZ stosowana u kobiet po histerektomii) niż w przypadku złożonej, estrogenowo-progestagenowej HTZ, z wyraźną zależnością pomiędzy ryzykiem VTE a dawką hormonów: RR wzrasta szybko wraz ze zwiększaniem dawki estrogenu, z 2,1 3,7 przy stosowaniu niskich dawek, do 6,6 6,9 przy dawkach wysokich [14 17]. Uważa się, że zwiększone ryzyko VTE jest pochodną głównie dilatacyjnego działania hormonów na ścianę naczynia żylnego oraz wywoływanej przez nie inhibicji endogennych inhibitorów krzepnięcia antytrombiny III (AT III) i białka S (PS) [18]. Istotną informacją jest również to, że ryzyko VTE jest mniejsze, gdy stosuje się przezskórną HTZ. We francuskim badaniu ESTHER obliczono, że OR (ang. odds ratio) dla VTE u kobiet po menopauzie aktualnie stosujących i niestosujących HTZ wynosi odpowiednio 4,9 i 1,2, natomiast gdy bierze się pod uwagę tylko kobiety z przezskórną HTZ, OR dla stosujących i niestosujących hormony jest znacząco niższe, wynosi odpowiednio 0,9 i 1,0 [19]. Mniej jednoznaczna jest historia dotycząca badań nad wpływem HTZ na układ tętniczy. Początkowo badania donosiły wyłącznie o korzystnym, beneficjalnym wpływie tej terapii na tętnice, w tym na ryzyko IHD np. Nurses Health Study, PEPI [20, 21]. Pierwszym badaniem świadczącym o czymś odwrotnym było HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), gdzie odnotowano m.in. 52% wzrost częstości ostrych incydentów wieńcowych w pierwszym roku stosowania HTZ. Choć w kolejnych latach ryzyko to malało (w 4. roku HR wynosiło 0,67), to po kolejnych 2,7 roku obserwacji (już w ramach HERS II) nie stwierdzono korzystnego wpływu HTZ na serce, gdyż HR był zbliżony do jedności [22, 23]. Niekorzystne dla HTZ były też rezultaty kolejnych badań: ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis; brak wpływu na ocenianą angiograficznie progresję miażdżycy i częstość ostrych epizodów wieńcowych) [24], Papworth Hormone Replacement Therapy Atherosclerosis Study (wzrost incydentów sercowych, z największą ich liczbą w pierwszych 2 latach terapii) [25], WEST (Women s Estrogen for Stroke Trial; m.in. wzrost ryzyka udaru mózgu niezakończonego zgonem po 6 miesiącach HTZ) [26], ESPRIT (Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial; brak wpływu na wtórną prewencję zawału mięśnia sercowego) [27], WELL- -HART (Women s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial; brak wpływu niskodawkowej HTZ na progresję zmian miażdżycowych tętnic wieńcowych ocenianych w koronarografii u pacjentek ze zwężeniem przynajmniej jednej tętnicy wieńcowej) [28] oraz WAVE (Women s Angiographic Vitamin and Estrogen; zwiększone ryzyko postępu zmian aterogennych w tętnicach wieńcowych) [29]. Jednak to nie powyżej wymienione badania pogrążyły HTZ, lecz wyniki pochodzące z przedwczesnego zamknięcia ramienia estrogenowo-progestagenowego (E-P) wieloośrodkowego, amerykańskiego badania, jakim było Women s Health Initiative. Powodem zamknięcia badania był zaobserwowany po 52. roku statystycznie istotny wzrost incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet stosujących HTZ (CEE + MPA), w tym zwiększone ryzyko zawału serca (HR = 1,29) oraz zwiększone ryzyko udaru mózgu (HR = 1,41) [8]. Następnie w lutym 2004 roku, po 68. roku badań, anulowano ramię estrogenowe WHI. Spowodowane było to przede wszystkim wzrostem ryzyka udaru mózgu (podobnym jak w ramieniu E-P), brakiem wpływu ETZ na częstość występowania IHD oraz tendencją wzrosto- nr 3/2014: wrzesień 57

ZAGADNIENIA ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ wą ryzyka demencji i/lub łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych [30]. Kolejne doniesienia badaczy z WHI rozszerzyły w ciągu ostatnich 10 lat wiedzę o wpływie HTZ na tętnice kobiet w okresie menopauzalnym: doniesienie z 2007 roku, będące powtórną analizą wyników tego badania, dotyczyło zależności ryzyka sercowo-naczyniowego w trakcie HTZ od wieku menopauzalnego kobiet. Stwierdzono w nim, że kobiety, które rozpoczęły HTZ w terminie bliskim menopauzy, miały tendencję do mniejszego ryzyka IHD w porównaniu ze zwiększonym ryzykiem tej choroby u kobiet z HTZ będących dawno po menopauzie: u kobiet w wieku menopauzalnym poniżej 10 lat HR dla IHD wyniósł 0,76, w grupie 10 19 lat po menopauzie 1,10, a dla wieku menopauzalnego 20 lat 1,28 (p dla trendu = 0,02). Obliczony absolutny wzrost ryzyka IHD dla kobiet do 10 lat po menopauzie był ujemny (spadek ryzyka!) i wyniósł 6 na 10 000 osób na rok, dla pozostałych grup kobiet był już dodatni, wynosząc odpowiednio 4/10 000 osób Pacjentkę należy poinformować również o możliwości wystąpienia nieprawidłowych krwawień i plamień z dróg rodnych w trakcie HTZ, mających wpływ na jakość życia kobiet w okresie menopauzalnym. na rok i 17/10 000 osób na rok. W przedziale wiekowym 50 59 lat HR dla IHD wyniósł 0,93, a absolutny wzrost ryzyka (ujemny!) obliczono na 2/10 000 osób na rok; w przedziale 60 69 lat HR i absolutny wzrost ryzyka wynosiły odpowiednio 0,98 i 1/10,000 osób na rok, a w przedziale 70 79 lat odpowiednio 1,26 i 19/10 000 osób na rok (p dla trendu = 0,16). HTZ zwiększyła ogólne ryzyko udaru mózgu (HR = 1,32), które nie zależało ani od wieku, ani od czasu ostatniej miesiączki. Zaobserwowano też nieznamienną statystycznie tendencję dla wpływu HTZ na całkowitą śmiertelność kobiet, przy HR najkorzystniejszym (= 0,70) w grupie kobiet w wieku 50 59 lat, a w grupach 60 69 i 70 79 lat wynoszącym odpowiednio 1,05 i 1,14 (p dla trendu = 0,06) [31]. w doniesieniu z 2010 roku oceniano wpływ HTZ na ryzyko IHD w czasie i w zależności od wieku menopauzalnego. Stwierdzono, że dla całej grupy kobiet ryzyko IHD było zwiększone, a HR wyniósł 2,36 dla pierwszych 2 lat i 1,69 dla pierwszych 8 lat terapii. Gdy badano grupę kobiet młodszych, HR dla kobiet do 10 lat po menopauzie uległ zmniejszeniu, wynosząc odpowiednio 1,29 dla pierwszych 2 lat i 0,64 dla pierwszych 8 lat stosowania HTZ. Co więcej, krzywe przeżycia wolnego od IHD dla stosowania nieciągłej HTZ przecinały się po ok. 6 latach leczenia hormonalnego. W badaniu tym nie zaobserwowano zmniejszenia ryzyka IHD przez pierwsze 2 lata stosowania HTZ, co dotyczyło również kobiet rozpoczynających tę terapię w pierwszych 10 latach po menopauzie. Potencjalny efekt kardioprotekcyjny w tej grupie stawał się widoczny dopiero po 6 latach stosowania HTZ [32]. Inne objawy uboczne. Podczas stosowania doustnej HTZ obserwowany jest wzrost wysycenia żółci cholesterolem, co negatywnie wpływa na rozwój i naturalny przebieg kamicy dróg żółciowych [33]. W badaniu HERS doustna HTZ powodowała wzrost ogólnego ryzyka operacji dróg żółciowych o 48% (6 przypadków operacji więcej na 1000 kobiet stosujących HTZ na rok) [22]. Pacjentkę należy poinformować również o możliwości wystąpienia nieprawidłowych krwawień i plamień z dróg rodnych w trakcie HTZ, mających wpływ na jakość życia kobiet w okresie menopauzalnym. Należy również wspomnieć o tzw. objawach startowych, występujących w pierwszych miesiącach leczenia, mogących zniechęcić ją do tej terapii i powodować przedwczesne jej odstawienie. Typowym objawem startowym HTZ jest bolesność piersi, największa w pierwszych dwóch miesiącach leczenia hormonalnego, ulegająca od 3. cyklu znaczącej redukcji. Innym objawem startowym może być niewielki wzrost masy ciała w ciągu pierwszego miesiąca terapii, ulegający zazwyczaj cofnięciu w kolejnych cyklach leczenia hormonalnego [34]. WYBÓR DROGI PODANIA HTZ Pacjentka powinna być poinformowana o różnych rodzajach preparatów stosowanych w HTZ. Choć w terapii dostępne są preparaty wykorzystujące różne drogi podania (m.in. spreje donosowe, żele 58 ANALIZA PRZYPADKÓW W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE

przezskórne, iniekcje domięśniowe, tabletki dopochwowe), to tylko dwa rodzaje preparatów tabletki doustne i plastry przezskórne pozostają ciągle najpopularniejszymi formami HTZ. Obydwie drogi podania HTZ przezskórna i doustna w różny sposób oddziałują na organizm kobiety menopauzalnej. Podany doustnie lek hormonalny zanim dostanie się do krążenia ogólnego i osiągnie narząd docelowy, musi być wchłonięty w przewodzie pokarmowym, dostać się do krążenia wrotnego, a następnie do wątroby, by tam z jednej strony samemu ulec częściowo przemianom metabolicznym (do krążenia ogólnego przechodzi tylko niewielka część podanej dawki), z drugiej zaś wpłynąć na zmiany metabolizmu komórek wątrobowych. Ten tzw. efekt pierwszego przejścia powoduje m.in. wzrost stężenia angiotensynogenu, wzrost stężenia estronu (E 1 ), wzrost stężenia SHBG, wzrost stężenia CBG, spadek stężenia cholesterolu całkowitego, spadek stężenia LDL, wzrost stężenia HDL, wzrost stężenia trójglicerydów, wzrost stężeń wielu czynników krzepnięcia (m.in. czynnika VII, IX), wzrost stężenia CRP. Po zmetabolizowaniu w przewodzie pokarmowym i wątrobie estradiol (E 2 ) dostaje się do krążenia ogólnego głównie jako E 1 i jego siarczan. Wzrost SHBG po doustnym podaniu HTZ to kolejne ograniczenie biodostępności krążącego E 2. Jest to szczególnie widoczne podczas doustnej terapii za pomocą CEE, znacznie silniej, niż E 2, indukującej wzrost stężeń tego białka wiążącego [35, 36]. Przezskórna droga podawania estrogenów w postaci plastrów powoduje, że E 2 osiąga określony narząd docelowy z pominięciem krążenia wrotnego. Pozwala to uniknąć efektu pierwszego przejścia hormonu przez wątrobę. Dzięki temu dobowa dawka leku zostaje wyraźnie zredukowana (ok. 40 razy!), a metabolizm hepatocytów ulega minimalnym zmianom w porównaniu z doustną HTZ. Jest to przyczyną wielu różnic w działaniu pomiędzy przezskórną a doustną drogą podania HTZ. W przypadku doustnej HTZ znacząca część E 2 zostaje zmetabolizowana w wątrobie do mało aktywnego E 1, co powoduje, że stosunek E 1 /E 2 przy tej terapii wzrasta do 5:1, podczas gdy przezskórna HTZ utrzymuje go na poziomie 1:1, co jest wartością charakterystyczną dla kobiet przed menopauzą [37]. Oto najważniejsze sytuacje kliniczne, w których stosowanie przezskórnej i doustnej HTZ daje różne efekty końcowe. Schorzenia układu tętniczego. Doustna HTZ może nasilać syntezę angiotensynogenu w wątrobie, co w konsekwencji zwiększa aktywność układu renina angiotensyna aldosteron (RAAS). Natomiast Przezskórna HTZ może być więc optymalną opcją leczenia hormonalnego dla kobiet w okresie menopauzalnym z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. estradiol podawany przezskórnie nie zwiększa aktywności RAAS, a poprzez działanie wazodilatacyjne może nawet obniżać ciśnienie tętnicze [38]. Ciśnienie tętnicze obniżyło się w czasie przezskórnej HTZ w 11 na 13 badań, podczas gdy przy stosowaniu doustnej HTZ obniżenie ciśnienia uzyskano tylko w 4 na 11 przeprowadzonych badań [39]. Przezskórna HTZ może być więc optymalną opcją leczenia hormonalnego dla kobiet w okresie menopauzalnym z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Istnieją również dane, że przezskórna HTZ korzystniej niż doustna HTZ może wpływać na ryzyko rozwoju miażdżycy naczyń: podczas stosowania przezskórnej HTZ obserwowany jest m.in. spadek aktywności czynnika VII krzepnięcia, zmniejszone stężenie PAI-1, fragmentów 1+2 protrombiny, TXB 2, poziomów E-selektyny, MCP-1 i ACE; nie wpływa ona na CRP, a korzystnej niż tabletki oddziałuje na gospodarkę węglowodanową (co omówiono poniżej), doustna HTZ może natomiast podwyższać surowicze poziomy czynnika VII i IX krzepnięcia oraz stężenie CRP i amyloidu A (wpływając, podobnie jak przezskórna HTZ, na PAI-1 i molekuły adhezyjne) [40 43]. Schorzenia układu żylnego. Przezskórna HTZ korzystniej niż doustna HTZ wpływa na hemostazę żylną, co predysponuje plastry do bycia terapią z wyboru dla kobiet w okresie menopauzalnym z czynnikami ryzyka VTE (żylaki kończyn dolnych, przewlekła niewydolność żylna, przebyta zakrzepica żył głębokich, otyłość, wrodzone trombofilie) [44]. Stwierdzono m.in., że niekorzystne zmiany w koagulogramie, w tym wzrost stężenia czynnika VII, wzrost stężenia F 1 + 2 i D-dimerów czy spadek stężenia t-pa, występują tylko w przypadku doustnej HTZ. Nie odnotowano żadnych zmian w badanych parametrach u kobiet z przezskórną HTZ [45]. Doustna HTZ powoduje wystąpienie oporności na aktywowane białko C APCR (activated protein C resistance), czego nie obserwuje się w przypadku przezskórnej HTZ [46]. Natomiast nr 3/2014: wrzesień 59

ZAGADNIENIA ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ przezskórna HTZ w postaci plastrów u kobiet po menopauzie nie powoduje zmian w aktywności endogennych inhibitorów krzepnięcia, takich jak PS czy ATIII, co jest obserwowane często w trakcie doustnej HTZ [47]. Również NETA, główny progestagen przezskórnej HTZ, wykazuje korzystny profil ryzyka zakrzepowo-zatorowego przy braku aktywności glikokortykoidowej nie powoduje bowiem indukcji biosyntezy receptorów trombiny PAR-1 [48]. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Wykazano, że estrogeny stosowane u kobiet z cukrzycą typu 2 (DM-2) obniżają stężenie wolnego testosteronu oraz powodują wzrost stężeń SHBG, co poprawia homeostazę glukozy [49]. HTZ, szczególnie przezskórna, jest uważana za efektywny środek zapobiegania DM-2. Obliczono np., że Zarówno doustna, jak i przezskórna ETZ zmniejszają insulinooporność poprzez supresję produkcji glukozy w wątrobie [53]. stosowanie przezskórnego E2 u zdrowych, nieotyłych kobiet po menopauzie powoduje znaczącą redukcję (aż o 60%) częstości tego typu cukrzycy [50]. Również w badaniach HERS i WHI, gdzie stosowano doustną ETZ, zaobserwowano (znamienną, choć mniejszą niż w przypadku terapii przezskórnej) redukcję częstości występowania DM-2, odpowiednio o 35% i 21% [51, 52]. Zarówno doustna, jak i przezskórna ETZ zmniejszają insulinooporność poprzez supresję produkcji glukozy w wątrobie [53]. Podczas gdy przezskórna ETZ korzystnie wpływa na wydzielanie insuliny przez trzustkę w początkowej fazie oraz na eliminację insuliny (czego efektem jest zmniejszenie jej stężenia oraz pozytywny wpływ na insulinooporność), doustna ETZ może pogarszać tolerancję glukozy związane jest to z nasiloną wątrobową eliminacją insuliny oraz równoczesnym brakiem wyrównawczego wzrostu jej wydzielania przez trzustkę w fazie początkowej. Warto również dodać, że różne progestageny w odmienny sposób wpływają na insulinooporność i tak np. progesteron i lewonorgestrel mają nań wpływ niekorzystny, natomiast NETA nie wykazuje tu ujemnego działania [54]. Dyslipidemia. Stosowanie HTZ odwraca wiele z ww. zmian, powodując m.in. wzrost HDL (zwłaszcza HDL 2 ), obniżenie LDL i Lp(a). Niekorzystny jest natomiast wzrost stężenia trójglicerydów obserwowany w trakcie doustnej HTZ [55]. Przezskórna HTZ obniża poziom trójglicerydów oraz korzystnie wpływa na wielkość cząsteczki LDL, co predestynuje ją do stosowania u kobiet zarówno z izolowaną hipertrójglicerydemią, jak i hipertrójglicerydemią połączoną z hipercholesterolemią [56, 57]. Schorzenia układu pokarmowego. Stosowanie doustnej HTZ z oczywistych względów wiąże się z większą, niż ma to miejsce w przypadku przezskórnej HTZ, ilością niepożądanych objawów żołądkowo-jelitowych (m.in. wzdęcia, nudności, wymioty, bóle brzucha), a schorzenia przewodu pokarmowego związane z upośledzonym wchłanianiem (np. stany zapalne trzustki, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy) wymagają innych, parenteralnych dróg podania hormonów. Dodatkowo przezskórna HTZ (o czy była już mowa przy omawianiu objawów ubocznych HTZ), w przeciwieństwie do doustnej HTZ, nie ma też wpływu na wzrost wysycenia żółci cholesterolem i rozwój kamicy żółciowej. Omijając krążenie wrotne, przezskórna HTZ w znacznie mniejszym stopniu niż doustna HTZ wpływa na metabolizm hepatocytów jest więc z oczywistych względów terapią z wyboru dla pacjentek z umiarkowanie zaburzoną funkcją komórki wątrobowej (np. stany po wirusowym, toksycznym lub jatrogennym uszkodzeniu wątroby), a pozytywne efekty działania estrogenów są zachowane również u kobiet palących [33, 58]. Otyłość brzuszna, zespół metaboliczny. Zastosowanie doustnej ETZ w grupie kobiet menopauzalnych z zespołem metabolicznym powoduje zwiększenie poziomu leptyny i rezystyny oraz spadek poziomu greliny. W przypadku przezskórnej ETZ dochodzi natomiast do wzrostu stężenia adiponektyny i spadku stężenia greliny (przy braku wpływu na leptynę i BMI), co świadczy o jej korzystniejszym oddziaływaniu na parametry zespołu metabolicznego kobiet po menopauzie [59, 60]. Odmienności metabolicznego działania przezskórnej i doustnej HTZ przedstawiono w tabeli 1. JAKIE BADANIA NALEŻY WYKONAĆ PRZED ROZPOCZĘCIEM HTZ Bezpiecznie włączenie HTZ u kobiet w okresie menopauzalnym wymaga wykonania wielu badań 60 ANALIZA PRZYPADKÓW W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE

Tabela 1. Główne różnice w działaniu przezskórnej i doustnej HTZ Wysycenie żółci cholesterolem Przezskórna HTZ Doustna HTZ Częstość DM-2 E 1 /E 2 1:1 5:1 Aktywacja RAAS Angiotensynogen Czynnik VII krzepnięcia PS AT III APCR PAI-1 F 1+2 D-dimery CRP - IGT / HDL Trójglicerydy Leptyna 2) oznaczenia glikemii na czczo, 3) oznaczenia lipidogramu (+ HDL, LDL, TG), 4) oznaczenia AlAT, AspAT, bilirubiny, 5) wykonanie densytometrii odcinka L 1 L 4 kręgosłupa. Opcjonalne badania do wykonania: TSH (+ft 3, ft 4 ), koagulogram (+D-dimery), USG jamy brzusznej, USG żył kończyn dolnych. HTZ należałoby więc włączyć dopiero na drugiej wizycie, po analizie wszystkich koniecznych badań dodatkowych. OD JAKICH DAWEK NALEŻY ROZPOCZYNAĆ HTZ Zaleca się, by leczenie rozpoczynać od możliwie małej, ale skutecznej dawki hormonów. Redukcja dawek estrogenów obniża bowiem ryzyko wystąpienia wielu niepożądanych objawów mogących towarzyszyć HTZ o standardowych dawkach. Zaliczamy do nich: zatrzymywanie płynów, obrzęki, przyrost masy ciała, bolesne napięcie piersi, nieprawidłowe krwawienia w trakcie HTZ, rozrosty i rak endometrium, rak piersi. SHBG IGF-I Zaleca się, by leczenie rozpoczynać precyzujących wskazania, wykluczających przeciwwskazania czy drogę podania HTZ. Podczas pierwszej wizyty należy: 1) zebrać dokładny wywiad chorobowy, 2) ocenić nasilenia objawów klimakterycznych skala Kuppermana (tab. 2), 3) wykonać badanie ginekologiczne (+ cytologia, jeśli brak aktualnej), 4) wykonać sonograficzną ocenę narządów płciowych drogą pochwową TVU, 5) wykonać badanie palpacyjne piersi, 6) obliczyć BMI, ewentualnie także WHR, 7) dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego krwi (przy braku danych o HA). Poza wymienionymi badaniami zaleca się również: (w przypadku braku aktualnych badań): 1) wykonanie mammografii (ew. USG piersi), od możliwie małej, ale skutecznej dawki hormonów. Głównymi wskazaniami do HTZ z niską dawką estrogenów są: starszy wiek pacjentek, leczenie objawów wypadowych u kobiet po menopauzie bez cech osteoporozy, zmiany zanikowe w narządach moczowo-płciowych, występowanie bolesnego napięcia piersi przy zastosowaniu standardowych dawek, współistnienie mięśniaków macicy, endometriozy, zmiany łagodne w gruczołach piersiowych, występowanie objawów ubocznych przy stosowaniu konwencjonalnych dawek. nr 3/2014: wrzesień 61

ZAGADNIENIA ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ Tabela 2. Skala Kuppermana z punktacją pacjentki oceniającą u niej nasilenie objawów zespołu klimakterycznego (suma punktów 25) Objaw Nie występuje Lekko nasilony Średnio nasilony Bardzo nasilony 1. Uderzenia krwi do głowy 0 4 8 12 2. Pocenie się 0 2 4 6 3. Bezsenność 0 2 4 6 4. Nerwowość 0 2 4 6 5. Przygnębienie, depresja 0 1 2 3 6. Zawroty głowy 0 1 2 3 7. Bóle głowy 0 1 2 3 8. Bóle mięśniowo-stawowe 0 1 2 3 9. Bicie/kołatanie serca 0 1 2 3 10. Parestezje 0 1 2 3 11. Ogólne osłabienie 0 1 2 3 W zaleceniach PTG dotyczących stosowania HTZ stwierdza się, że leczenie hormonalne należy rozpoczynać od małych dawek estrogenów (1 mg E 2 p.o., 25 mcg E 2 przezskórnie) i progestagenów, z daleko idącą indywidualizacją dotyczącą drogi podania, dawki i rodzaju stosowanych hormonów [61]. Zalecenia te są zbieżne ze stanowiskiem The North American Menopause Society (NAMS) dotyczącym dawek w HTZ. Stosujemy najmniejszą skuteczną dawkę estrogenu, która powinna być dostosowana do celów terapii oraz Zwraca się uwagę na fakt, że wciąż brakuje wyników badań długofalowych dotyczących stosowania terapii niskodawkowych [62]. wynikających z nich ryzyka i korzyści dla danej kobiety. Nie zapominamy o odpowiedniej dawce progestagenu w celu przeciwdziałania objawom ubocznym związanym z oddziaływaniem systemowej ETZ na macicę. Dobranie odpowiedniej dawki dla danej kobiety jest właściwą strategią postępowania w HTZ tailored therapy. Niższe dawki hormonów dają lepszy efekt korzyści w stosunku do ryzyka niż dawki standardowe, przy czym do uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego potrzebny jest często dłuższy okres stosowania. Zwraca się uwagę na fakt, że wciąż brakuje wyników badań długofalowych dotyczących stosowania terapii niskodawkowych [62]. JAK MONITOROWAĆ PACJENTKĘ STOSUJĄCĄ HTZ Zaleca się regularne wizyty kontrolne i monitorowanie przebiegu stosowania HTZ u pacjentki z coroczną weryfikacją wskazań i dawek (tab. 3). OPIS PRZYPADKU CZĘŚĆ II Wyniki badań Ocena nasilenia objawów wypadowych pacjentki potwierdziła występowanie u niej nasilonych objawów zespołu klimakterycznego (25 punktów w skali Kuppermana; norma < 20 pkt). Badanie ginekologiczne, mammografia i USG przezpochwowe (niepowiększona macica, brak mięśniaków, cienkie endometrium 3,5 mm, małe jajniki bez pęcherzyków) były w granicach normy. Cytologia wykonana 8 miesięcy temu była prawidłowa. Wyniki pozostałych zleconych badań dodatkowych: eutyreoza (TSH, ft 3, ft 4 norma), nieprawidłowy lipidogram (cholesterol nieznacznie podwyższony, HDL i TG w normie), zaburzona tolerancja glukozy (115 mg/dl na czczo), AlAT, AspAT i bilirubina w normie. Nie wykonano FSH (brak celowości badania u pacjentki będącej kilka lat po menopauzie FSH będzie u niej podwyższone). 62 ANALIZA PRZYPADKÓW W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE

Tabela 3. Monitoring pacjentki z HTZ Badanie Ocena nasilenia objawów klimakterycznych Ocena czynników ryzyka powikłań HTZ* Badanie ginekologiczne Cytologia USG narządów płciowych drogą pochwową TVU Badanie palpacyjne piersi Pomiar BMI, ewentualnie także WHR Pomiar ciśnienia tętniczego krwi Mammografia (ew. USG piersi) Glikemia na czczo Lipidogram (+ HDL, LDL, TG) AlAT, AspAT, bilirubina Densytometria kręgosłupa L 1 L 4 Częstość wykonywania przy każdej wizycie co 6 12 miesięcy co 1 3 lata co 6 12 miesięcy co pół roku co 1 2 lata co 2 5 lat * Dotyczy głównie chorób zakrzepowo-zatorowych (np. wzrost ciśnienia tętniczego) i raka piersi (np. wzrost gęstości mammograficznej piersi). Ponieważ pacjentka zgłaszała ogólne osłabienie, zlecono dodatkowo morfologię krwi, której wyniki mieściły się również w granicach normy (brak niedokrwistości, brak cech zapalenia). Stan po operacji żylaków kończyn dolnych (bez wywiadu w kierunki VTE) i dolegliwości zgłaszane przez pacjentkę (okresowe bóle, ciężkość nóg i obrzęki głównie w drugiej połowie dnia) skłoniły do wykonania u pacjentki USG żył kończyn dolnych. Po wykonaniu badania wykluczono zarówno aktywny proces zakrzepowo-zatorowy, jak i obecność zmian pozapalnych. RR w dniu drugiej wizyty (odbytej tydzień po pierwszej) wynosiło 140/90 mmhg. Wykluczono stany (nadczynność tarczycy, cukrzyca) mogące manifestować się w sposób klinicznie podobny do objawów zespołu klimakterycznego. ZAPROPONOWANE LECZENIE U pacjentki należy włączyć przezskórną HTZ (E 2 +NETA), rozpoczynając od tzw. niskich dawek Systen conti, dwa razy ½ plastra w tygodniu (= 25 mcg E 2 + 85 μg NETA na dobę), a przy braku wystarczającej skuteczności zwiększyć dawkę (po kilku tygodniach) do dawek standardowych dwa razy 1 plaster w tygodniu (= 50 mcg E 2 + 170 μg NETA na dobę). Zalecono monitoring ww. terapii wg wskazań wymienionych uprzednio, z corocznym bilansem korzyść/ryzyko i weryfikacją wskazań oraz dawek dla HTZ. Wskazana również normalizacja BMI i glikemii. Piśmiennictwo dostępne w redakcji. nr 3/2014: wrzesień 63

Artykuł pochodzi z numeru 3/2014 kwartalnika Analiza Przypadków w Ginekologii i Położnictwie Więcej informacji o czasopiśmie dostępne na stronie: http://i.pzwl.pl/analiza/