INSTYTUT FARMACEUTYCZNY RYDYGIERA 8, 01-793 WARSZAWA, POLSKA RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG.01.03.01-14-068/08 Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu terapeutycznym i społecznym LOTEPREDNOL ETABONATE BROSZURA INFORMACYJNA 2013/2014 MARZEC 2016 1
1. Nomenklatura 1.1. Nazwa międzynarodowa: loteprednol etabonate 1.2. Nazwa chemiczna: chlorometylo-17α-(etoksykarbonylo)oksyl-11βhydroksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17β-karboksylan 1.3. Kody robocze: CDDD-5604, HGP-1, P-5604, IDR-90102 1.4. Nazwa handlowa: Lotemax, Lotebon: zawiesina 0,5%, Alrex: zawiesina 0,2% 1.5. CAS Registry Number: [82034-46-6] [129260-79-3 (loteprednol)] 1.6. Kod Klasyfikacji ATC: S 01 BA14 2. Wzór strukturalny: Loteprednol etabonate 3. Wzór cząsteczkowy: C 24H 31ClO 7 4. Masa cząsteczkowa: 466,952 2
5. Działanie: Etabonian loteprednolu (ang. loteprednol etabonate; preparaty firm Bausch&Lomb; Pharmos; Mann) jest aktywnym składnikiem preparatu Lotemax, syntetycznym kortykosteroidem, strukturalnym analogiem prednizolonu, stosowanym miejscowo w postaci kropli ocznych w leczeniu chorób zapalnych oka. Lotemax ma silne właściwości lipofilne, przez co doskonale przenika do rogówki. Odznacza się również wysokim powinowactwem do receptorów steroidowych (w badaniach na zwierzętach wykazano 4,3 razy większe powinowactwo do tych receptorów niż deksametazon). Hamuje powstawanie obrzęku, odkładanie się złogów włóknika, rozrzedzenie i proliferację naczyń, migrację leukocytów, proliferację fibroblastów, odkładanie się kolagenu i tworzenie się blizn towarzyszących zapaleniu. Zaletą leku jest duża aktywność i wysoki indeks terapeutyczny, bez aktywności ogólnoustrojowej i związanych z nią działań niepożądanych. Jako jedyny ester wśród miejscowych kortykosteroidów okulistycznych, etabonian loteprednolu ulega szybkiemu unieczynnieniu bezpośrednio po wywarciu swojego działania terapeutycznego. Unieczynnienie loteprednolu zachodzi jeszcze w miejscu podania, przed przedostaniem się substancji czynnej do krwioobiegu. Dzięki temu Lotemax wywiera swoje działanie z minimalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Brak grupy ketonowej w pozycji 20 zmniejsza ryzyko tworzenia się zaćmy przy długotrwałym stosowaniu. Badania wykazały, że po podaniu miejscowym stężenie loteprenolu i jego głównego nie wykazującego aktywności biologicznej metabolitu w surowicy krwi są poniżej wykrywalności. Z wymienionych powodów lek ma opinię znacznie lepszej opcji terapeutycznej niż dotychczas stosowane w tym wskazaniu kortykosteroidy. Ważną zaletą jest niewielki wpływ na ciśnienie śródgałkowe. Prowadzono obecnie przerwane prace rozwojowe formulacji do terapii alergicznego nieżytu nosa. 6. Wskazania: Preparat jest stosowany w postaci kropli ocznych w leczeniu wrażliwych na leczenie kortykosteroidami stanów zapalnych spojówek, powiek i gałki ocznej, rogówki i odcinka przedniego oka takich jak: alergiczne zapalenie spojówek, 3
trądzik różowaty, punkcikowate powierzchowne zapalenie rogówki, półpasiec rogówki, zapalenie tęczówki, zapalenie ciała rzęskowego, wybranych infekcyjnych zapaleń spojówek, kiedy naturalne ryzyko zastosowania kortysteroidów jest uzasadnione w celu zmniejszenia obrzęku i stanu zapalnego. Preparat jest również wskazany w leczeniu pooperacyjnych stanów zapalnych powstałych w wyniku zabiegów chirurgicznych. Pooperacyjne stany zapalne z typowymi objawami nadmiernego ucieplenia, zaczerwienienia, obrzęku, bólu i utraty funkcji stanowią podstawowy problem w chirurgii okulistycznej. Niezależnie od rodzaju wykonanego zabiegu, w cieczy wodnistej przez około trzy miesiące utrzymuje się podwyższone stężenie białka jako wyraz ukrytego stanu zapalnego. Główną rolę odgrywają w nim uwalniane mediatory zapalne. Ponieważ mediatory zapalne zwiększają przepuszczalność śródbłonka, powodują uszkodzenie bariery między krwią a cieczą wodnistą. W przypadku przedostania się mediatorów zapalnych do tylnej części oka może dojść do uszkodzenia bariery między krwią a siatkówką i w rezultacie do torbielowego obrzęku plamki jako wyrazu stanu zapalnego o większym nasileniu. 7. Postaci farmaceutyczne i dawkowanie: Lotemax, Lotebon: zawiesina 0,5%, butelka 2,5 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml; maść 0,5%, tuba 3,5 g; żel 0,5%, 5 g w butelce 10 ml. Alrex : zawiesina 0,2%, butelka 2,5 ml, 5 ml, 10 ml. Etabonian loteprednolu został wprowadzony do lecznictwa w 1998 roku w postaci preparatów Lotemax (zawiesina 0,5%; 5 mg/ml) i dostępnego jedynie na rynku amerykańskim preparatu Alrex (zawiesina 0,2%). Inne nazwy handlowe: Lenoxin, Locort Loterox. Preparat Lotemax jest przeznaczony do stosowania w stanach zapalnych oka, Alrex w alergicznym zapaleniu spojówek. Lotemax zawiesina zawiera jako środek konserwujący chlorek benzalkonium (0,01%). W chorobach wrażliwych na leczenie kortykosteroidami dorośli pacjenci stosują 1-2 krople do worka spojówkowego chorego oka 4 razy na dobę. Na początku leczenia dawka może być zwiększona do 1 kropli co 1 godzinę. W pooperacyjnych stanach zapalnych stosuje się 1-2 krople do worka spojówkowego operowanego oka 4 razy na dobę, zaczynając po 24 godzinach od operacji, przez 2 tygodnie. 4
8. Dane farmakokinetyczne: W miejscu podania Lotemax ulega hydrolizie do nieczynnej pochodnej, etabonianu kwasu 1 kortienowego (PJ-91), w wyniku czego substancja czynna nie przedostaje się do ogólnego krążenia krwi i minimalizuje się ryzyko działań niepożądanych typowych dla kortykosteroidów. Inaktywacja jest katalizowana przez esterazy obecne we wszystkich tkankach organizmu. Pochodna PJ-91 nie ma istotnego powinowactwa do receptora steroidowego i jest hydrofilna, co ułatwia jej eliminację z ustroju. Po podaniu miejscowym do oka w rogówce i tęczówce-ciele rzęskowym stwierdzono wyższe stężenie etabonianu lotoprednolu niż nieczynnej pochodnej. Z profilu farmakokinetycznego loteprednolu wynika, że po wchłonięciu do krwioobiegu jest on gwałtownie metabolizowany do nieczynnych pochodnych i usuwany z organizmu głównie z żółcią i moczem. Badania wykazały, że po podaniu miejscowym stężenie loteprenolu i jego głównego nie wykazującego aktywności biologicznej metabolitu w surowicy krwi są poniżej wykrywalności. 9. Badania kliniczne: W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wśród pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia jaskry posteroidowej oraz w randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo, Lotemax wykazywał mniejszą skłonność do zwiększania ciśnienia wewnątrzgałkowego niż 1,0% octan prednizolonu. Grupie 19 pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia jaskry posteroidowej, podzielonych na dwie grupy, podawano Lotemax lub 1,0% octan prednizolonu 4 razy dziennie przez okres 42 dni. W wyniku przeprowadzonych badań wykazano, że wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego w czasie leczenia preparatem Lotemax był istotnie mniejszy niż w czasie podawania octanu prednizolonu. U pacjentów przyjmujących Lotemax (n=10) średni wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego w czasie 42 dni leczenia wynosił 4,1 mmhg, natomiast w podgrupie pacjentów przyjmujących octan prednizolonu (n=9) wzrost ten wynosił 9,0 mmhg. Istotny wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów przyjmujących Lotemax następował znacznie wolniej niż u pacjentów przyjmujących prednizolon. W grupie pacjentów przyjmujących Lotemax nie obserwowano istotnego wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego nawet po upływie 42 dni. 5
W maju 2012 roku na konferencji ARVO przedstawiono wyniki wieloośrodkowych badań klinicznych etabonianu loteprenolu w leczeniu bólu i zapalenia po operacji zaćmy, w których lek wykazał bardzo dobrą skuteczność i doskonałą tolerancję. W sierpniu 2013 roku zaczęto rekrutację pacjentów do badania fazy III loterprednolu w odniesieniu do prednizolonu w zapobieganiu stanom zapalnym oka u dzieci poddawanych operacyjnemu usunięciu zaćmy. Firma IVAX (aktualnie Teva) przerwała prace rozwojowe postaci donosowej leku do terapii alergicznego nieżytu nosa oraz postaci do miejscowego stosowania w alergicznym zapaleniu skóry. Amerykańska firma Kala Pharmaceuticals prowadzi prace rozwojowe leku w postaci nano-zawiesiny 1% we wskazaniach stanu zapalnego i bólu po operacyjnym usunięciu zaćmy. W styczniu 2014 roku rozpoczęto w Stanach Zjednoczonych fazę III badań klinicznych. Nowa postać leku wykorzystuje technologię MPP (Mucosal Penetrating Product), przez co posiada zdolność przenikania przez barierę śluzówki. Nowa forma leku w postaci nano-zawiesiny 0,25% jest rozwijana (badania fazy II) we wskazaniach zespołu suchego oka, zapalenia powiek i chorób siatkówki. We wrześniu 2014 roku firma Baush & Lomb, aktualnie oddział firmy Valeant, poinformowała o korzystnych wynikach badań klinicznych fazy III swej nowej formulacji loteprednolu, żelu 0,38% zawierającego sub-mikronowe cząstki leku. Produkt charakteryzuje się zwiększoną penetracją do tkanek oka w odniesieniu do preparatów Lotemax (zawiesiny ocznej 0,5% i do żelu ocznego 0,5%). 10. Sytuacja rynkowa: Na polskim rynku dostępny jest od 2008 roku preparat Lotemax (loteprednol etabonate) firmy Bauch&Lomb (Dr Gerhard Mann Pharma) krople do oczu 0,5% (5 mg/ml; but. 2,5 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml), w postaci zawiesiny, we wskazaniu leczenia zapalenia pooperacyjnego po zabiegach w chirurgii okulistycznej. Dopuszczony do obrotu był także analogiczny preparat o nazwie Lotebon, tego samego podmiotu odpowiedzialnego (Dr Mann Pharma). Cena 1 opakowania kropli Lotemax kształtuje się na poziomie ok. 35,24 PLN za butelkę 6
5 ml. Lek nie jest refundowany. [Wykaz Leków Refundowanych obowiązujący od 1 stycznia 2016 roku] 11. Zaawansowanie projektu etabonian loteprednolu w Instytucie Farmaceutycznym: W ramach realizacji projektu UDA-POIG 01.03.01-14-068/08-11 pn.: Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym znaczeniu terapeutycznym i społecznym Zadanie 1 T. I. Opracowanie technologii substancji farmaceutycznej etabonian loteprednolu oraz postaci farmaceutycznej preparatu - zawiesina do oczu 0,5%, 5 mg/ml, do stosowania w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia spojówek: 1. Przeprowadzono analizę stanu ochrony prawno-patentowej substancji czynnej etabonian loteprednolu w zakresie: metody syntezy, polimorfizmu i formy leku. 2. Opracowano diagnostykę form polimorficznych za pomocą XRPD, IR, DSC i TG. Zbadano wytworzone próbki polimorficzne. Zaprojektowano trzy warianty drogi syntezy, w których związkiem kluczowym był odpowiedni hydroksykwas, pochodna prednizolonu. Zoptymalizowano parametry syntezy i ostatecznie opracowano metodę syntezy loteprednolu w skali laboratoryjnej. Otrzymano potencjalne wzorce zanieczyszczeń API, w tym najtrudniejsze do usunięcia zanieczyszczenie loteprednolu, tj. jego 1,2- dihydropochodną (z hydrokortyzonu). Opracowano metody analityczne, przygotowano odpowiednie dokumenty (specyfikacje, instrukcje), przeprowadzono certyfikację surowców do prac laboratoryjnych i substancji końcowej. 3. Na podstawie wyników uzyskanych w skali laboratoryjnej opracowano technologię otrzymywania etabonianu loteprednolu w skali wielkolaboratoryjnej oraz pilotowej i wytworzono trzy szarże walidacyjne spełniające kryteria specyfikacji. Przeprowadzono walidacje metod analitycznych dla surowców i substancji końcowej oraz badania stresowe substancji końcowej. Szarże walidacyjne poddano 6-miesięcznym badaniom stabilności. 4. Opracowano technologię produktu leczniczego w skali laboratoryjnej. Za pomocą przeprowadzonych prób i analiz wykazano, że dobór jakościowy i 7
ilościowy składników pomocniczych doprowadził do uzyskania formulacji charakteryzującej się zawartością etabonianu loteprednolu 5 mg/ml o parametrach fizykochemicznych podobnych do preparatu referencyjnego. Technologia została zweryfikowana podczas wytworzenia serii wielkolaboratoryjnych. 5. W ramach przygotowania do badania klinicznego wykonano badanie tolerancji miejscowej, porównawcze badania in vitro przenikalności i farmakodynamiki. 6. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej etabonian loteprednolu (API) w formacie CTD oraz Moduł 3.2.P dokumentacji dla produktu leczniczego. 12. Odnośniki literaturowe: 1. Lyseng-Williamso, K.A. Loteprednol etabonate ophthalmic gel 0.5 %: A review of its use in post-operative inflammation and pain following ocular burgery. Drugs 2013, 73(9): 949 2. Gong L., Sun X., Qu J. et al. Loteprednol etabonate suspension 0.2% administered QID compared with olopatadine solution 0.1% administered BID in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis: A multicenter, randomized, investigator-masked, parallel group study in Chinese patients. Clin Ther 2012, 34(6): 1259 3. Rajpal,R.K., Siou-Mermet R., Erb, T., Comstock T.L. Clinical efficacy of loteprednol etabonate gel 0.5% in the treatment of ocular inflammation and pain after cataract burgery. Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (ARVO) (May 6-10, Fort Lauderdale) 2012, Abst 6690 4. Elion-Mboussa A., Gong L., Roy L., Zhu B., DeCory H., DeCory H., Chu E. Loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.2% is as safe as olopatadine hydrochloride ophthalmic solution, 0.1% with superior relief of signs and symptoms in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis. 68th Annu Meet Am Acad Allergy Asthma Immunol (AAAAI) (March 2-6, Orlando) 2012, Abst 723 5. Clinical outcomes and evaluation of lotemax 0.5% in treatment of ocular inflammation associated with cataract surgery (NCT01344226) ClinicalTrials.gov Web Site 2011, June 14 8
6. Comstock T.L., Paterno M.R., Singh A., Erb T.A., Davis E.A. Safety and efficacy of loteprednol etabonate ophthalmic ointment, 0.5% in a human postoperative inflammation model. Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (ARVO) (May 2-6, Fort Lauderdale) 2010, Abst 1979-D1016 7. Pavesio C.E., Decory H.H. Treatment of ocular inflammatory conditions with loteprednol etabonate. Br J Ophthalmol 2008, 92(4): 455 8. Pflugfelder S.C. et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5%, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance. Am J Ophthalmol 2004, 138(3): 444 9. Berdy G.J., Stoppel J.O., Epstein A.B. Comparison of the clinical efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and loteprednol etabonate 0.2% ophthalmic suspension in the conjunctival allergen challenge model. Clin Ther 2002, 24(6): 918 10.Howes J.F. Loteprednol etabonate: A review of ophthalmic clinical studiem. Pharmazie 2000, 55(3): 178 11.Hingorani M.: Drug therapy for ocular allergy. Exp. Opinion on Inv. Drugs 1998, 7, 1, 27 12.Bodor N.: A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits. Curr. Eye res. 1992, 11, 6, 525 13.Graul A., Martin L., Castaner J. Loteprednol Etabonate. Drugs Fut 1997, 22(10): 1086 Inne źródła: EMA http://www.ema.europa.eu FDA Drugs@FDA www.accessdata.fda.gov Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej http://bip.urpl.gov.pl/produkty-lecznicze Wykaz Leków Refundowanych Narodowy Fundusz Zdrowia Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji ww.aotm.gov.pl 9
Opracowanie: Teresa Paszkowska-Reymer Jolanta Dąbrowska Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., październik 2011 r., wrzesień 2012 r., marzec 2013 r., lipiec 2013, grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r., marzec/kwiecień 2015 r. Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r. 10