Farmakoterapia mukowiscydozy

Z farmakologią na ty redaktor DZIAŁU Mgr farm. Ewa Kamińska Farmakoterapia mukowiscydozy Dorota Sands, Justyna Milczewska, Monika Mielus Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa Adres korespondencyjny: dr hab n. med. Dorota Sands, Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa, email: dorotasands@onet.eu wprowadzenie Mukowiscydozę (CF), jako chorobę wieloukładową o przewlekłym i postępującym przebiegu, charakteryzuje triada objawów, do których należą: Postępująca obturacja oskrzeli i nawracające zapalenia dróg oddechowych, prowadzące do przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej Zespół niedożywienia spowodowany upośledzeniem czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki Duże stężenie elektrolitów w pocie: Na + i Cl W populacji osób rasy kaukaskiej CF należy do najczęstszych chorób uwarunkowanych genetycznie (1:2500 urodzeń), dziedziczonych jako cecha monogenowa, autosomalna recesywna. Wstępne rozpoznanie CF, ustalane na podstawie objawów klinicznych, potwierdza się testem potowym i badaniem molekularnym. Istnieje ogromna różnorodność postaci klinicznych mukowiscydozy. U niektórych chorych występują wszystkie klasyczne objawy choroby od wczesnego dzieciństwa, natomiast u innych objawy występują później, są także mniej nasilone. Częstość występowania, ciężki i przewlekły przebieg znacząco ograniczający czas przeżycia oraz konieczność stosowania wielospecjalistycznego i kosztownego leczenia wpływają na społeczne znaczenie CF. Antybiotykoterapia u chorych na mukowiscydozę U chorych na mukowiscydozę należy stosować większe dawki antybiotyków, a czas leczenia nie powinien być krótszy niż 14 dni. Rokowanie u tych chorych zależy w dużej mierze od kolonizacji dróg oddechowych patogenną florą bakteryjną. W pierwszych latach życia najczęściej dochodzi u nich do zakażenia gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) oraz bezotoczkowymi szczepami pałeczki hemofilnej (Haemophilus influenzae). Te patogeny mogą być przyczyną zaostrzeń choroby podstawowej. Bardzo poważnym problemem jest przewlekłe zakażenie dróg oddechowych wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), a także inne pałeczki niefermentujące, do którego dochodzi najczęściej w wieku szkolnym, a wiąże się ono ze zwiększeniem chorobowości i śmiertelności. Szczepy wielooporne gronkowca złocistego i pałeczek niefermentujących stanowią ponadto istotne zagrożenie epidemiologiczne wśród chorych na mukowiscydozę. Ogólne zasady AntybiOtykOterApii U chorych na mukowiscydozę Leczenie przeciwbakteryjne u chorych na mukowiscydozę jest bardzo ważnym elementem terapii. W tej grupie znacznie częściej niż w populacji ogólnej dochodzi do zakażeń 64 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012

bakteryjnych dróg oddechowych, zaostrzeń przewlekłego zakażenia typowymi patogenami bądź bakteryjnych nadkażeń infekcji wirusowych. Z tego powodu wytyczne leczenia zakażeń oraz zaostrzeń przewlekłej choroby oskrzelowo- -płucnej znacznie różnią się od wytycznych postępowania u dzieci ogólnie zdrowych. U chorych na mukowiscydozę wskazania do antybiotykoterapii są znacznie szersze i występują w większości przypadków zakażeń dróg oddechowych, przede wszystkim w zaostrzeniach choroby podstawowej. Wybór antybiotyku i droga jego podania uzależnione są od ciężkości objawów zaostrzenia, stopnia zaawansowania choroby, wieku chorego oraz rodzaju i lekowrażliwości flory bakteryjnej, wyhodowanej z ostatniego posiewu z dróg oddechowych (patrz niżej). Zasady doboru dawki leku są także odmienne od stosowanych w ogólnej populacji. Większość antybiotyków stosuje się w dawkach większych niż standardowe (tab. 1 i 2), co wynika z odmiennych właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków u chorych na mukowiscydozę, a także szczególnych właściwości ich wydzieliny oskrzelowej. Fakt, że mukowiscydoza jest chorobą wieloukładową, powoduje, że czynność różnych narządów biorących udział w metabolizmie leków jest w większym lub mniejszym stopniu upośledzona. Ze względu na istniejące zaburzenia wchłaniania jelitowego absorpcja leków jest najczęściej opóźniona, a niekiedy także zmniejszona. Z powodu zaburzeń czynności wątroby może się zwiększyć wątrobowy klirens leków (nasilona aktywność enzymów, zwiększenie eliminacji z żółcią). Zaobserwowano także zwiększone wydalanie leków z moczem w porównaniu z osobami zdrowymi. Kolejnym problemem są niejednokrotnie występujące zmiany (głównie zwiększenie) objętości dystrybucji leków, najczęściej antybiotyków. Są one wynikiem zmniejszenia udziału tkanki tłuszczowej w stosunku do całkowitej masy ciała, a także hipoalbuminemii wynikającej z niedożywienia, co jest dość częstym problemem, zwłaszcza w zaawansowanym stadium choroby. Wreszcie, co najistotniejsze, na zmniejszenie stopnia przenikania antybiotyków do wydzieliny oskrzelowej wpływa charakter śluzu w drogach oddechowych chorych na mukowiscydozę, którego gęstość i lepkość są znacznie zwiększone. Skład i właściwości fizykochemiczne wydzieliny sprzyjają namnażaniu patogenów, które jednocześnie są zdolne do wytwarzania substancji śluzowych (w tym alginianu głównie u P. aeruginosa), tworząc po pewnym czasie zwartą, trójwymiarową kolonię bakterii, tzw. biofilm. Oporność na antytabela 1. Dawkowanie i droga podania wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków aktywnych wobec Staphylococcus aureus u chorych na mukowiscydozę wg Zaleceń Polskiego towarzystwa mukowiscydozy 2009 antybiotyk/chemioterapeutyk Droga podania Dawka (mg/kg m.c./24 h) liczba dawek na dobę amikacyna 20-35 1-3 amoksycylina z kwasem klawulanowym 80-100 150 3-4 maksymalna dawka dobowa (g) azytromycyna 5-10 1 Szczepy oporne Cefadroksyl 50-100 2 4,0 Cyprofloksacyna 20-50 10-25 2,0 0,8 fotodermatozy klindamycyna kloksacylina 20-30 25-40 50-100 100-150 kotrimoksazol 10-20 (trimetoprim) linezolid 20-30 20-30 3-4 3-4 3-4 3-4 6,0 8,0 2,4 4,8 4,0 6,0 2,88 ryfampicyna 15-20 1 1,2 tylko w leczeniu skojarzonym teikoplanina 10 1 0,4 Wankomycyna 40-45 4 2,0 Chinuprystyna+dalfoprystyna 20-22 3 1,2 1,2 Uwagi Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 65

tabela 2. Dawkowanie i droga podania wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków aktywnych wobec Pseudomonas aeruginosa u chorych na mukowiscydozę wg Zaleceń Polskiego towarzystwa mukowiscydozy 2009 antybiotyk/chemioterapeutyk Droga podania Dawka (mg/kg m.c./24 h, jeśli nie podano inaczej) liczba dawek na dobę maksymalna dawka dobowa (g) amikacyna 20-35 1-3 aztreonam 150-200 3-4 8,0 Cefepim 100-150 6,0 Cefoperazon z sulbaktamem 60-80 8,0 Cyprofloksacyna 20-50 10-25 2,0 0,8 Ceftazydym 150-250 3-4 12,0 gentamycyna 10-20 1-3 imipenem Dożlnie 50-100 3-4 4,0 kolistyna 50 000-75 000 j.m. 3 6 mln j.m. meropenem 60-120 3 6,0 netylmycyna 10-20 1-3 Piperacylina 300-400 3-4 20,0 Piperacylina z tazobaktamem 300-400 3-4 18,0 tykarcylina z kwasem 300 3-4 24,0 klawulanowym tobramycyna Dożlnie 10-12 1-3 Uwagi fotodermatozy biotyki komórek bakteryjnych wchodzących w skład biofilmu jest znacznie większa (około 1000 razy) niż komórek planktonicznych, niezwiązanych z biofilmem. Poza specjalnym dawkowaniem antybiotyków u chorych na mukowiscydozę bardzo istotny jest także czas leczenia, który w przypadku zaostrzenia zawsze powinien wynosić nie mniej niż 14 dni, przy czym w niektórych sytuacjach klinicznych leczenie przeciwbakteryjne jest prowadzone długotrwale, przez wiele lat. Prawidłowa antybiotykoterapia jest możliwa tylko w przypadku regularnie wykonywanych badań bakteriologicznych wydzieliny z dróg oddechowych wraz z oznaczaniem lekowrażliwości. U chorych odkrztuszających wykonuje się posiewy plwociny, u chorych, którzy nie wykrztuszają, pobiera się głębokie wymazy z gardła. Cennym materiałem do badań mikrobiologicznych jest wydzielina z dróg oddechowych pobrana w trakcie bronchoskopii. zakażenie wywołane przez staphylococcus aureus Badania mikrobiologiczne wykazały, że ponad 30% zdrowych dzieci jest nosicielami gronkowca złocistego. Populacja ta stanowi potencjalne źródło zakażenia dla chorych na mukowiscydozę, u których częstość przewlekłego zakażenia dróg oddechowych S. aureus wynosi ponad 60%. Jak wspomniano wcześniej, do zakażenia dochodzi we wczesnym okresie życia, często już w 1 roku życia. Szczepy S. aureus oporne na metycylinę (MRSA) występują zarówno u osób zdrowych (ok. 1% dzieci), jak i w środowisku szpitalnym. Najbardziej niebezpieczne są te ostatnie, gdyż niejednokrotnie są oporne na większość stosowanych obecnie antybiotyków. profilaktyka pierwotna zakażenia wywołanego przez staphylococcus AUreUs Zagadnienie profilaktyki przeciwgronkowcowej u chorych na mukowiscydozę budzi wiele kontrowersji. Jedyną udowodnioną korzyścią ze stosowania antybiotyków działających na S. aureus (np. flukloksacyliny, kloksacyliny) w profilaktyce pierwotnej było zmniejszenie częstości izolacji gronkowca złocistego z dróg oddechowych chorych. Korzyści w postaci mniejszej chorobowości, zmniejszenia zapotrzebowania na antybiotyki i liczby hospitalizacji obserwowano tylko w pojedynczych badaniach z udziałem niewielkiej liczby chorych. Z drugiej strony dużym zagrożeniem wynikającym ze stosowania przewlekłej profilaktyki przeciwgronkowcowej jest zwiększone ryzyko zakażenia pałeczką ropy błękitnej, co z kolei wiąże się z szybszą progresją zmian oskrzelowo-płucnych i krótszym przeżyciem. 66 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012

Obecnie organizacja CF Trust zaleca w Wielkiej Brytanii profilaktyczne stosowanie flukloksacyliny od rozpoznania mukowiscydozy do ukończenia 2 roku życia. W większości krajów europejskich, w tym w Polsce, a także w Stanach Zjednoczonych, nie stosuje się rutynowo profilaktyki przeciwgronkowcowej. leczenie zaostrzeń choroby OskrzelOwO-płUcnej U chorych zakażonych staphylococcus AUreUs W większości ośrodków na świecie, w tym w Polsce, pierwsze wyhodowanie z dróg oddechowych szczepów gronkowca złocistego wrażliwego na metycylinę (MSSA), przy jednoczesnym braku objawów klinicznych zaostrzenia choroby podstawowej, nie stanowi wskazania do wdrożenia antybiotykoterapii, gdyż nie udowodniono korzyści klinicznych płynących z takiego postępowania. Jedynie nieliczne ośrodki (np. brytyjskie) zalecają 14-dniową antybiotykoterapię w przypadku pierwszego bezobjawowego zakażenia gronkowcem złocistym. Konieczne jest natomiast leczenie zaostrzeń przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej. W przypadku zakażenia dróg oddechowych wywołanego przez S. aureus (zwłaszcza MSSA), z jednoczesnymi ujemnymi posiewami w kierunku P. aeruginosa, zazwyczaj dobre wyniki daje doustne stosowanie antybiotyków aktywnych wobec S. aureus. Zasada ta dotyczy zaostrzeń o lekkim i umiarkowanym przebiegu, natomiast w przypadku nasilonych objawów zaostrzenia prowadzi się leczenie drogą dożylną. W leczeniu zaostrzeń stosuje się następujące leki: Zakażenie szczepami MSSA (najczęściej): kloksacylina, amoksycylina z kwasem klawulanowym, azytromycyna, kotrimoksazol, klindamycyna Zakażenie szczepami MRSA: wankomycyna, teikoplanina, ryfampicyna (zawsze w leczeniu skojarzonym), linezolid, kotrimoksazol (nie wszystkie szczepy są wrażliwe). eradykacja szczepów staphylococcus AUreUs OpOrnych na metycylinę (mrsa) Znane są doniesienia o niekorzystnym wpływie kolonizacji MRSA na długość życia, czynność układu oddechowego i stan ogólny chorych na mukowiscydozę. Wykazano, że natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV 1 ) jest istotnie mniejsza u chorych zakażonych szczepami MRSA niż u chorych zakażonych szczepami MSSA. Ponadto zakażenie MRSA u chorych mających stały kontakt ze służbą zdrowia może stanowić istotny problem natury epidemiologicznej. Wyhodowanie MRSA z dróg oddechowych chorego na mukowiscydozę jest zatem wskazaniem do podjęcia próby eradykacji tego patogenu. W schematach eradykacji MRSA najczęściej stosowane są: wankomycyna (podawana wziewnie, doustnie lub dożylnie), teikoplanina (dożylnie), kwas fusydowy z ryfampicyną (doustnie) oraz wspomagająco mupirocyna (miejscowo do jamy nosowej).

tabela 3. Dawkowanie antybiotyków podawanych wziewnie antybiotyk Dawka jednorazowa liczba dawek na dobę kolistyna 500 000-2 000 000 j.m. tobramycyna 300 mg 2 aztreonam 75 mg Antybiotykiem, który także znajduje zastosowanie w leczeniu zakażenia MRSA u chorych na mukowiscydozę, jest linezolid. Jego zaletą jest bardzo dobra biodostępność po podaniu doustnym. Niestety, dużym ograniczeniem jest fakt zarejestrowania tego leku dla chorych powyżej 18 roku życia. Stosunkowo nowym lekiem aktywnym wobec MRSA jest tygecyklina (antybiotyk glicylocyklinowy) stosowana wyłącznie dożylnie, u chorych powyżej 12 roku życia. zakażenie pseudomonas aeruginosa Mikrośrodowisko dróg oddechowych chorych na mukowiscydozę w sposób szczególny predysponuje do przewlekłego zakażenia P. aeruginosa. Przyczyny tego zjawiska są bardzo złożone i składają się na nie przede wszystkim odmienność składu chemicznego i właściwości fizycznych wydzieliny obecnej w drogach oddechowych, upośledzenie klirensu śluzowo-rzęskowego, a także fakt, że zmutowane białko CFTR może pełnić funkcję receptorową dla P. aeruginosa, ułatwiając jego internalizację. Charakterystycznym zjawiskiem jest opisany wcześniej proces ewolucji zakażenia, wywołanego przez komórki planktoniczne tego patogenu, w kierunku wytwarzania wielokomórkowej struktury biofilmu (patrz Ogólne zasady antybiotykoterapii u chorych na mukowiscydozę ). Ryzyko zakażenia P. aeruginosa u chorych na mukowiscydozę zwiększa się z wiekiem i dotyczy 60% nastoletnich i 80% dorosłych chorych. Udowodniono, że wiąże się ono z szybszą progresją zmian oskrzelowo-płucnych, zwiększeniem częstości oraz ciężkości zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej, obniżeniem parametrów rozwoju fizycznego i w rezultacie krótszym przeżyciem. pierwotna profilaktyka zakażenia pseudomonas aeruginosa Obecnie jedyną metodą zapobiegania zakażeniu jest przestrzeganie zasad higieny oraz izolacja chorych zakażonych od niezakażonych. Skuteczność szczepionek zawierających różne antygeny P. aeruginosa jest oceniana w badaniach klinicznych prowadzonych od wielu lat z udziałem chorych na mukowiscydozę, jednak dotąd nie udało się wykazać ewidentnych korzyści z ich stosowania i obecnie nie są rekomendowane. leczenie pierwszego zakażenia pseudomonas aeruginosa Eksperci na całym świecie są zgodni, że pierwsze stwierdzenie wzrostu Pseudomonas aeruginosa w materiale z dróg oddechowych chorego na mukowiscydozę jest bezwzględnym wskazaniem do jak najszybszego zastosowania agresywnej antybiotykoterapii mającej na celu eradykację tego patogenu. Takie postępowanie cechuje się dużą, kilkudziesięcioprocentową skutecznością (definiowaną jako okres wolny od zakażenia od 6 miesięcy do 3,5 roku w zależności od badania). Konieczność wczesnego, agresywnego leczenia pierwszego zakażenia wynika z obserwacji naturalnego przebiegu zakażenia P. aeruginosa u chorych na mukowiscydozę. W jej początkowej fazie dochodzi do kolonizacji dróg oddechowych komórkami planktonicznymi bakterii, które nie wytwarzają substancji śluzowych. Niejednokrotnie obserwuje się wówczas tylko okresowo występujące dodatnie posiewy w kierunku P. aeruginosa. O ile na tym etapie możliwa jest jeszcze eradykacja patogenu, o tyle w kolejnych etapach, gdy dochodzi do powstania biofilmu bakteryjnego (a więc mamy już do czynienia z zakażeniem utrwalonym), jest to praktycznie niemożliwe. Najczęściej zalecane schematy leczenia pierwszego zakażenia: cyprofloksacyna doustnie przez 3 tygodnie w skojarzeniu z kolistyną lub tobramycyną stosowaną wziewnie przez 3 miesiące ceftazydym lub piperacylina dożylnie w skojarzeniu z aminoglikozydem stosowanym dożylnie przez 2 tygodnie, w przypadku braku eradykacji kontynuacja antybiotykoterapii drogą wziewną tobramycyna wziewnie przez 28-56 dni. długotrwała antybiotykoterapia wziewna u chorych na mukowiscydozę Ciągłe bądź sekwencyjne podawanie antybiotyku drogą wziewną wskazane jest u chorych z utrwalonym zakażeniem P. aeruginosa. Ma ono na celu redukcję masy biofilmu bakteryjnego oraz długofalowe ograniczenie namnażania komórek bakteryjnych. Przewagą tej drogi podania leku jest osiągnięcie dużych stężeń w drogach oddechowych i dzięki temu łatwiejsze przenikanie do trudno dostępnej dla antybiotyków, gęstej i lepkiej wydzieliny 68 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012

oskrzelowej. Jednocześnie po wziewnym podaniu leku jego stężenie w surowicy jest śladowe, co zmniejsza do minimum ryzyko wystąpienia ogólnych działań niepożądanych. W celu poprawy biodostępności antybiotyku zaleca się przed inhalacją podanie leku rozszerzającego oskrzela (najczęściej szybko działającego β 2 -mimetyku) oraz przeprowadzenie drenażu drzewa oskrzelowego. Dawkowanie antybiotyków podawanych drogą wziewną zamieszczono w tabeli 3. Obecnie najlepiej przebadanym antybiotykiem wziewnym do stosowania w przewlekłym zakażeniu P. aeruginosa jest tobramycyna, zalecana przez światowe towarzystwa mukowiscydozy. Jest stosowana w postaci preparatów przeznaczonych wyłącznie do leczenia wziewnego, w trybie sekwencyjnym (najczęściej 28 dni podawania leku, następnie 28 dni przerwy, itd.). Nebulizacje wykonuje się za pomocą inhalatorów specjalnie przystosowanych do podawania antybiotyku. U chorych otrzymujących długotrwale tobramycynę drogą wziewną stwierdzono istotną poprawę czynności płuc (wyrażoną jako zwiększenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV 1 ), zmniejszenie gęstości komórek bakteryjnych P. aeruginosa, zmniejszenie częstości zaostrzeń przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej oraz hospitalizacji, a także poprawę jakości życia. Niestety, w Polsce tobramycyna w postaci wziewnej nadal jest trudno dostępna z uwagi na bardzo duży koszt kuracji, a jednocześnie bardzo restrykcyjne kryteria refundacji przyjęte przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Z tego powodu u chorych z przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa znacznie częściej stosowana jest kolistyna podawana drogą wziewną. Do inhalacji wykorzystuje się postać leku przeznaczoną także do podania dożylnego. Leczenie prowadzi się w trybie ciągłym, jedynie z przerwami na stosowanie antybiotykoterapii dożylnej. Udowodniono korzystne działanie stosowanej wziewnie kolistyny w postaci istotnej poprawy czynności płuc i parametrów klinicznych. W badaniach porównujących skuteczność kolistyny z tobramycyną wykazano jednak wyraźną przewagę tej drugiej. Jednym z najnowszych antybiotyków stosowanych wziewnie u chorych na mukowiscydozę jest aztreonam. Wyniki badań klinicznych, w których wykazano jego skuteczność w zakresie poprawy czynności płuc, jakości życia oraz zmniejszenia częstości zaostrzeń, są bardzo obiecujące. Przedmiotem badań przedrejestracyjnych są obecnie także inne antybiotyki stosowane wziewnie, takie jak liposomalna postać amikacyny, lewofloksacyna, cyprofloksacyna, fosfomycyna z tobramycyną. leczenie zaostrzeń choroby OskrzelOwO-płUcnej U chorych z przewlekłym zakażeniem pseudomonas aeruginosa U chorych z przewlekłym zakażeniem dróg oddechowych wywołanym przez P. aeruginosa leczenie zaostrzeń prowadzi się najczęściej drogą dożylną i jest to zawsze antybiotykoterapia skojarzona, złożona z dwóch leków.

Chociaż w przypadku utrwalonego zakażenia eradykacja P. aeruginosa jest praktycznie niemożliwa, stosując agresywną antybiotykoterapię w przebiegu zaostrzeń można osiągnąć istotną redukcję masy biofilmu, co przekłada się na złagodzenie objawów klinicznych. W tym celu stosuje się leki aktywne wobec P. aeruginosa, najczęściej kojarząc antybiotyk β-laktamowy (cefalosporyny III lub IV generacji, karbapenemy, monobaktamy, penicyliny półsyntetyczne działające na P. aeruginosa) z aminoglikozydem lub kolistyną. W doborze antybiotyków należy kierować się wynikiem lekowrażliwości wyhodowanych szczepów bakteryjnych. Jest to bardzo istotne z uwagi na powszechne u chorych na mukowiscydozę zjawisko występowania szczepów wieloopornych. Jeśli brakuje wyniku badań bakteriologicznych, zaleca się leczenie empiryczne, stosując ceftazydym z aminoglikozydem. Dawkowanie leków stosowanych w zaostrzeniu zakażenia P. aeruginosa zamieszczono w tabeli 2. Jak wspomniano wcześniej, zalecane dawki są większe niż stosowane w ogólnej populacji, natomiast czas leczenia nigdy nie powinien być krótszy niż 14 dni (w przypadku ciężkiego zaostrzenia antybiotyk stosuje się do 21 dni). Warto tu wspomnieć, że w przypadku niektórych leków (np. aminoglikozydów) dawkowanie można dobierać indywidualnie, dzięki oznaczaniu ich stężenia w surowicy. Podczas leczenia dożylnego czasowo przerywa się stosowanie długotrwałej antybiotykoterapii wziewnej. tabela 4. Dopasowanie enzymów trzustkowych w przeliczeniu na 1 g tłuszczu na przykładzie preparatu kreon 10 000 Produkt gramatura Zawartość tłuszczu (w podanej gramaturze) Zupki gotowe jarzynowe z mięsem z 1 łyżeczką oliwy z oliwek minimalna dawka (500 j. kreon 10 000 maksymalna dawka (4000 j. Średnia dawka (2000 j. 140 g 9 g ½ kapsułki Dawki ustalane indywidualnie wg masy ciała milupa Cystilac 120 ml 5 g ¼ kapsułki Dawki ustalane indywidualnie wg masy ciała milupa Cystilac z kaszką mleczno- -zbożową masło olej/oliwa 120 ml mleka + 1 łyżka kaszki 1 łyżeczka płaska/5 g 1 łyżeczka płaska/5 g 7 g 1/ 3 kapsułki Dawki ustalane indywidualnie wg masy ciała 4 g ½ kapsułki 1½ kapsułki 1 kapsułka 4,6 g ½ kapsułki 1¾ kapsułki 1 kapsułka kajzerka 1 szt. 1,5 g - ¾ kapsułki 1/ 3 kapsułki kotlet schabowy z ziemniakami 25 g 1¼ kapsułki 10 kapsułek 5 kapsułek z masłem kajzerka z masłem (10 g) i pasztetem 15 g ¾ kapsułki 6 kapsułek 3 kapsułki Parówka 1 szt. 50 g 10 g ½ kapsułki 4 kapsułki 2 kapsułki Płatki kukurydziane z mlekiem 3,2% 2/ 3 szkl. płatków 9 g ½ kapsułki 3½ kapsułki 2 kapsułki + 1 szkl. mleka Zupa jarzynowa ze śmietaną 18% 250 ml 8 g ½ kapsułki 3 kapsułki 2 kapsułki Wieśmac 31 g 1¾ kapsułka 12 kapsułek 6 kapsułek frytki duże 18,8 g 1 kapsułka 7½ kapsułki 4 kapsułki mcnuggets (6 szt.) jak 17 g 1 kapsułka 6½ kapsułki 3-4 kapsułki Cheesburger w mcdonald s 12 g ¾ kapsułki 4½ kapsułki 3 kapsułki Ciastko francuskie z jabłkiem 11 g ¾ kapsułki 4 kapsułki 2½ kapsułki Hamburger 8 g ½ kapsułki 3 kapsułki 1,5-2 kapsułki informacje o zawartości tłuszczu dla wszystkich ww. produktów pochodzą z mcdonald s 70 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012

tabela 4. Dopasowanie enzymów trzustkowych w przeliczeniu na 1 g tłuszczu na przykładzie preparatu kreon 10 000 (ciąg dalszy) Produkt gramatura Zawartość tłuszczu (w podanej gramaturze) minimalna dawka (500 j. kreon 10 000 maksymalna dawka (4000 j. Średnia dawka (2000 j. Czipsy lays mała paczka 28 g 11g ½ kapsułki 4 kapsułki 2 kapsułki Serek ziarnisty Piątnica 200 g 10 g ½ kapsułki 4 kapsułki 2 kapsułki Jogurt fantazja 122 g 6,5 g 1/ 3 kapsułki 2 1 / 2 kapsułki 1 1 / 2 kapsułki Serek Danio 1 opakowanie 5 g 1/ 3 kapsułki 2 1 / 2 kapsułki 1 kapsułka Jogurt naturalny Bakoma 150 g 4,5 g 1 1 / 4 kapsułki 1 1 / 2 kapsułki 1 kapsułka Batony: mars, Snickers, Bounty, 1 szt. 15 g ¾ kapsułki 6 kapsułek 3 kapsułki twix, lion Chałwa 50 g 16 g ¾ kapsułki 6 kapsułek 3 kapsułki Wafelek grzesiek 1 szt. 13,5 g ¾ kapsułki 5 kapsułek 2 1 / 2 kapsułki Baton kinder czekolada 1 szt. 12,5 g 4 g 1/ 5 kapsułki 1 1 / 2 kapsułki 1 kapsułka Czekolada mleczna 1 kostka 6 g 2 g 1/ 10 kapsułki ¾ kapsułki ½ kapsułki Leczenie zaostrzeń o lekkim przebiegu można prowadzić drogą doustną. Jedyną grupą leków stosowanych doustnie, które obejmują swoim zakresem działania pałeczkę ropy błękitnej, są fluorochinolony. AzytrOmycynA w leczeniu przewlekłego zakażenia pseudomonas aeruginosa Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, którego zakres działania obejmuje głównie bakterie Gram-dodatnie i atypowe. Chociaż lek nie działa bakteriobójczo na P. aeruginosa, charakteryzuje się dodatkowymi właściwościami, takimi jak działanie przeciwzapalne i antyadhezyjne. Wykazano, że azytromycyna uszkadza błonę i organella komórkowe bakterii P. aeruginosa znajdujących się wyłącznie w fazie stacjonarnej, czyli nieulegających podziałom komórkowym. Takie komórki bakteryjne występują głównie w głębokich warstwach biofilmu, a upośledzenie ich funkcji adhezyjnych prowadzi do uszkodzenia struktury biofilmu i hamowania adhezji do nabłonka dróg oddechowych. Wykazano także, że azytromycyna jest inhibitorem substancji, dzięki którym bakterie komunikują się między sobą (tzw. zjawisko quorum sensing). Wreszcie, przez ograniczenie migracji granulocytów obojętnochłonnych oraz wytwarzania cytokin antybiotyk ten działa przeciwzapalnie i immunomodulująco. Azytromycynę stosuje się w leczeniu długotrwałym utrwalonego zakażenia P. aeruginosa (stale lub kilka miesięcy w roku w sezonie jesienno-zimowym), podając antybiotyk co drugi dzień w dawce 10 mg/kg u dzieci z masą ciała do 25 kg, 250 mg przy masie ciała tabela 5. Skład preparatu milupa Cystilac Składnik/100 ml Wartość energetyczna (kcal) 105 Białko (g) 2,8 Węglowodany (g) 12,1 tłuszcz (g) w tym mct (g) 4,9 1,23 Błonnik (g) 0,8 Witamina E (mg α-te) 4,6 Witamina k (µg) 10 Sód (mg) 80 25-40 kg i 500 mg u chorych z masą ciała powyżej 40 kg. Niektóre ośrodki zalecają włączenie azytromycyny także w przypadku pierwszego wyhodowania P. aeruginosa z dróg oddechowych. U chorych otrzymujących długotrwale azytromycynę wykazano istotną poprawę czynności płuc, zmniejszenie częstości zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej oraz poprawę jakości życia. podsumowanie U chorych na mukowiscydozę wskazania do antybiotykoterapii w zakażeniu dróg oddechowych są znacznie szersze niż w populacji ogólnej. Należy stosować większe dawki antybiotyków i podawać je przez co najmniej 14 dni. Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 71

(bez tłuszczu) i objawów ze strony układu pokarmowego (wzdęcia, bóle brzucha) oraz uzyskanie należnych przyrostów masy ciała. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy dotyczącymi podaży enzymatycznej dawki początkowe wynoszą: Niemowlęta: 2000-4000 j. FIP lipazy na 120 ml mieszanki mlecznej lub 1 karmienie piersią Dzieci <4 roku życia: 1000 j. FIP lipazy na kg m.c. na posiłek Dzieci >4 roku życia: 500 j. FIP lipazy na kg m.c. na posiłek Nie należy przekraczać dawek maksymalnych, tj. 10 000 j. lipazy na kg masy ciała na DOBĘ oraz 2500 j. lipazy na kg masy ciała na POSIŁEK. W celu optymalnego i indywidualnego dopasowania dawek preparatów enzymów trzustkowych należy przeliczać podaż enzymów na ilość spożywanego tłuszczu, co dla niemowląt może wynosić: 400-800 j. FIP lipazy na 1 g tłuszczu, a dla pozostałych grup wiekowych: od 500 do maksymalnie 4000 j. FIP lipazy na 1 g spożytego tłuszczu na dobę (średnio 2000 j. FIP lipazy). Dawkowanie enzymów trzustkowych na spożywaną ilość tłuszczu należy rozpocząć od najmniejszej ilości i zwiększać ją stopniowo do uzyskania poprawy objawów złego wchłaniania. Przykładowe dopasowanie enzymów trzustkowych w przeliczeniu na 1 g tłuszczu podano w tabeli 4 w odniesieniu do preparatu Kreon 10 000. Dawki preparatów enzymów trzustkowych powinny być dopasowywane indywidualnie dla każdego chorego. Niezbędny też jest odpowiedni sposób podawania enzymów (na potabela 6. Wartość energetyczna i zawartość wybranych składników odżywczych w 700 ml* gotowej mieszanki milupa Cystilac w zestawieniu z zapotrzebowaniem u niemowlęcia chorego na mukowiscydozę w wieku miesięcy Składniki odżywcze Wartość energetyczna i składniki odżywcze Zapotrzebowanie w mukowiscydozie w 700 ml* gotowej mieszanki preparatu milupa Cystilac Energia (kcal) 735 720 Białko (g) 19,6 22 tłuszcz (g) 34 32 Węglowodany (g) 84 80 Witamina a (µg re) 987 450** Witamina E (mg α-te) 32,2 5** Witamina D 3 (µg) 11,2 20** Witamina k (µg) 70 5** Sód (mg) 560 1 ml 10% roztworu nacl/kg m.c.*** *Średnia dobowa objętość mieszanki spożywana przez -miesięczne niemowlę. **U chorych na mukowiscydozę nie ustalono zapotrzebowania na witaminy pochodzące z pożywienia, podane normy dotyczą zdrowych niemowląt w pierwszym półroczu życia. należy pamiętać, że w mukowiscydozie wymagana jest dodatkowa suplementacja preparatami witaminowymi według wskazań lekarza. ***Podane zapotrzebowanie może wymagać zwiększenia podczas upałów lub gorączki. Ogólne zasady żywienia i suplementacji enzymatycznej w mukowiscydozie Prawidłowe żywienie chorych na mukowiscydozę jest składową terapii tej choroby oraz czynnikiem warunkującym nie tylko odpowiedni rozwój somatyczny, ale także wpływającym na stan kliniczny i przebieg choroby. Celem postępowania żywieniowego jest utrzymanie prawidłowego stanu odżywienia, dopasowanie suplementacji enzymatycznej (u chorych z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki) w celu normalizacji objawów złego wchłaniania (m.in. biegunka tłuszczowa, wzdęcia, bóle brzucha), kontrolowanie podaży niezbędnych witamin (m.in. A, D, E i K) oraz suplementacja chlorkiem sodu (10% roztwór NaCl). Dla uzyskania prawidłowego rozwoju niezbędna jest dieta o zwiększonej podaży energii od 110 do nawet 200% w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Zapotrzebowanie na makroskładniki należy ustalać indywidualnie dla każdego chorego, aby zapewnić optymalny rozwój. Korzystny wpływ ma utrzymanie proporcji masy ciała do wzrostu na poziomie 50 centyla, jednak przy określaniu należnego rozwoju powinno się uwzględniać rodzinne predyspozycje genetyczne, wzrost rodzeństwa i lokalne uwarunkowania demograficzne. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki występuje u około 90% chorych na mukowiscydozę i jest ona w głównej mierze przyczyną zaburzeń trawienia i wchłaniania, co prowadzi także do niedożywienia. W celu poprawy stanu odżywienia, wchłaniania białek i tłuszczów (co wpływa na poprawę stanu klinicznego chorego), niezbędna jest podaż preparatów enzymów trzustkowych. Jednym z wyzwań w podaży tych preparatów jest odpowiednie ich dopasowanie, mające na celu normalizację wypróżnień 72 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012

czątku i/lub w trakcie posiłku w zależności od czasu jego trwania). Niemowlętom i małym dzieciom ze względu na brak umiejętności połykania kapsułek podaje się granulki po ich wysypaniu z kapsułki i zmieszaniu z produktem o kwaśnym ph (mus, sok jabłkowy). Granulek nie należy rozgniatać ani w inny sposób deformować, gdyż powoduje to ich dezaktywację. Nieodpowiednia suplementacja enzymatyczna jest przyczyną braku przyrostów masy ciała lub chudnięcia. Dawkowanie enzymów trzustkowych musi być zawsze ustalone z DIETETYKIEM lub LEKARZEM! Enzymów nie podaje się do produktów beztłuszczowych (wody, soków, warzyw, owoców, itp.) Przykładowe dopasowanie enzymów trzustkowych w przeliczeniu na 1 g tłuszczu w odniesieniu do preparatu Kreon 10 000: Sposób liczenia: odczytać na etykiecie zawartość tłuszczu, pomnożyć przez ilość faktycznie zjedzonego produktu i potrawy, co pozwoli obliczyć ilość spożytego tłuszczu. Tę liczbę należy pomnożyć przez: 500 jeśli zaczynamy od dawki minimalnej, przez 2000 dla ustalenia średniej dawki i przez 4000 dla ustalenia dawki maksymalnej. Obliczoną dawkę należy podzielić przez zawartość lipazy w danym preparacie (np. Kreon 10 000: podzielić przez 10 000, Lipancrea 16 000: podzielić przez 16 000, Kreon 25 000: podzielić przez 25 000). Otrzymany wynik oznacza liczbę kapsułek preparatu. W tabelach przedstawiono przykłady dawkowania enzymów trzustkowych w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku. Dla każdego chorego dawkowanie dla tych samych produktów i posiłków może być różne! żywienie niemowląt W związku z wprowadzeniem badań przesiewowych u noworodków znacznie skrócił się czas do rozpoznania choroby, co obecnie następuje ok. 6 tygodnia życia. Możliwa jest więc wczesna interwencja żywieniowa, która zapewnia optymalny rozwój somatyczny i wpływa na poprawę jakości i długości życia. Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy wskazana jest podaż hiperkalorycznego preparatu Milupa Cystilac (skład w tab. 5) w dostosowanej do potrzeb chorego ilości, która może pomóc w utrzymaniu prawidłowych przyrostów masy ciała i zapewnić prawidłowy rozwój. Jeżeli pacjent jest żywiony wyłącznie mieszanką, zapotrzebowanie na makroskładniki zgodnie ze składem preparatu Milupa Cystilac u niemowlęcia w wieku miesiące może zostać pokryte według zaleceń dla chorych na mukowiscydozę (tab. 6). Podaż chlorku sodu oraz suplementacja witaminowa dla chorych na mukowiscydozę są szczegółowo omówione w zaleceniach m.in. Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy. podsumowanie Kompleksowe podejście żywieniowe uwzględniające ustalenie indywidualnych zaleceń dietetycznych, dopasowanie optymalnych dawek enzymów trzustkowych dla każdego chorego, kontrolowanie podaży chlorku sodu i witamin oraz monitorowanie ich stężeń we krwi zapewnia odpowiedni rozwój chorych na mukowiscydozę i tym samym wpływa na poprawę jakości i długości życia. Wielodyscyplinarne leczenie mukowiscydozy przyczyniło się do znacznego wydłużenia życia chorych i poprawy jego jakości. Wciąż jednak trwają poszukiwania nowych, działających przyczynowo leków. zalecane piśmiennictwo Bendiak GN, Ratjen F. The approach to Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30:587-595. Chuchalin A, Amelina E, Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improvements. Pulm Pharmacol Ther. 2009;22: 526-532. Döring G. Prevention of Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients. Int J Med Microbiol. 2010;300:573-577. Høiby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis. BMC Medicine. 2011;9:32. Solis A, Brown D, Hughes J i wsp. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with cystic fibrosis: an eradication protocol. Pediatr Pulmonol. 2003; 36:189-195. Stone A, Saiman L. Update on the epidemiology and management of Staphylococcus aureus, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus, in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2007;13:515-521. Szałek E, Kamińska A, Jandy M i wsp. Wpływ mukowiscydozy na farmakokinetykę leków. Farmacja Współczesna. 2010;3:129-134. Walkowiak J, Pogorzelski A, Sands D i wsp. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009, Poznań-Warszawa-Rzeszów. Standardy Medyczne. 2009;6:3578. Yousef AA, Jaffe A. The role of azithromycin in patients with cystic fibrosis. Pediatr Respir Rev. 2010;11:108-114. Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW. European Cystic Finrosis Society (ECFS), Neonatal Screening Working Group. Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibros. 2010;9(5): 323-329. Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Clinical Practice Guidelines on Growth and Nutrition Subcommittee; Ad Hoc Working Group. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc. 2008;108(5):832-839. Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;35(3):246-259. Baker SS, Borowitz D, Baker RD. Pancreatic exocrine function in patients with cystic fibrosis. Curr Gastroenterol Rep. 2005;7(3): 227-233. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, Robberecht E, Döring G. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2002; 1(2):51-75. Mielus M, Sands D. Nowy skład preparatu Milupa Cystilac Matio. 2011:2 Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 73