Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Kulik A.: Psychogenne, neurohormonalne i immunologiczne przyczyny przewlekłego zmęczenia u nastolatków Vol. 10/2011 Nr 1(34) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Psychogenne, neurohormonalne i immunologiczne przyczyny przewlekłego zmęczenia u nastolatków Psychological Neuroendocrine and Immune Reasons of Chronic Fatigue among Teenagers Agnieszka Kulik Katedra Psychologii Klinicznej KUL Adres do korespondencji: Katolicki Uniwersytet Lubelski Jana Pawła II, Al. Racławickie 14, 20-950 Lublin Słowa kluczowe: zmęczenie przewlekłe, nastolatek, przyczyny neurohormonalne, przyczyny immunologiczne, stres Key words: chronic fatigue, teenagers, neuroendocrine reason, immunological reason, stress STRESZCZENIE/ABSTRACT Zaprezentowano modele możliwych mechanizmów przewlekłego zmęczenia u nastolatków, odwołując się od zależności psyche soma i soma psyche, a tym samym wpisując się w paradygmat biopsychospołeczny. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;1(34):67-74. The aim of this paper is to present the mechanisms responsible for chronic fatigue among teenagers, allowing for psyche/soma and soma/psyche relationships, and pointing to the biopsychosocial paradigm. Endokrynol. Ped. 10/2011;1(34):67-74. 67

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):67-74 Zmęczenie jest objawem powszechnym i każdy człowiek znajduje się gdzieś na kontinuum między krótkotrwałym i szybko ustępującym zmęczeniem a zespołem przewlekłego zmęczenia [1, 2]. Zmęczenie jest naturalną fazą fizjologiczną prawidłowo przebiegającego procesu życiowego. Pełni ono funkcję obronną, informuje, że organizm potrzebuje regeneracji, jest reakcją celową, elementem złożonego mechanizmu obronnego organizmu [3]. Doświadczenie krótkotrwałego zmęczenia, które mija po odpoczynku, jest doświadczeniem powszechnym wśród ludzi i nie budzi niepokoju. Problemem staje się sytuacja utrzymującego się zmęczenia mimo zaprzestania męczącej aktywności i dłuższego odpoczynku. Stan przewlekłego zmęczenia wiąże się z nasileniem zakłóceń procesów fizjologicznych w organizmie. Chroniczne zmęczenie u nastolatków jest rozumiane jako nasilone i przeszkadzające, trwające przynajmniej przez okres sześciu miesięcy i wpływające na funkcjonowanie psychiczne i fizyczne [4]. Zaawansowaną formą niewyjaśnionego zmęczenia przewlekłego jest zespół przewlekłego zmęczenia. Zespół znany jest też jako syndrom chronicznego zmęczenia i immunologicznej nieodporności (chronic fatige and immune dysfunktion syndrome, w skrócie CFIDS), zaburzenie neuro-endokrynno-immunologiczne (neuroendocrine immune disorder, w skrócie NEID), encefalopatia mięśniowa (ME) [5]. Rozpoznanie zespołu zmęczenia następuje, gdy spełnione są następujące warunki: 1) występuje zmęczenie o nieznanej etiologii utrzymujące się przez minimum sześć miesięcy, powodujące obniżenie poziomu aktywności, które nie ustępuje nawet po dłuższym odpoczynku; 2) zmęczeniu towarzyszy zespół różnych niespecyficznych objawów: zaburzenia snu, bóle mięśniowe i/lub stawowe, często także nietypowe bóle głowy, minimum dwa objawy neuropoznawcze oraz przynajmniej po jednym symptomie z następujących kategorii: zaburzenia układu autonomicznego, neuroendokrynnego, immunologicznego [6]. W obrazie zmęczenia dominują osłabienie, utrata energii, brak wytrzymałości, apatia, fizyczne wyczerpanie, powysiłkowe złe samopoczucie, osłabienie mięśniowe, uczucie chwiania się, zła kondycja fizyczna, mniejsza tolerancja wysiłku, nadwrażliwość na ból [7]. Zmęczenie jest częstym powodem opuszczania zajęć i absencji w szkole [8]. Niektóre dzieci biorą udział w zwykłych zajęciach, ale skarżą się później na wyczerpanie, inne mają trudności z poruszaniem się albo nie są w stanie wstać z łóżka [9 10]. Na podstawie wyników badań objawów zespołu zmęczenia występujących u dzieci i młodzieży można stwierdzić, że 53 100% z nich doświadczało wcześniej nasilenia objawów występujących w infekcjach [9, 11 15]. W okresie przed dojrzewaniem nie stwierdza się różnic w obrazie dziewcząt i chłopców z zespołem zmęczenia. Dopiero w okresie dojrzewania występują różnice w tym obrazie i zgłaszanych symptomach między chłopcami a dziewczętami [16]. Dziewczęta znacznie częściej niż chłopcy cierpią z powodu bólu głowy, bólu gardła, bólu węzłów chłonnych, podczas gdy chłopcy częściej doświadczają osłabienia pamięci i koncentracji, powysiłkowego złego samopoczucia i problemów związanych ze szkołą [17]. Młodsze dzieci (5 12 lat) częściej cierpią z powodu bólów głowy, bólów stawów, bólów mięśni niż nastolatki. U nastolatków występuje większa niż u dzieci liczba symptomów fizjologicznych oraz większe natężenie problemów z nauką szkolną, pamięcią, zmęczeniem [16]. Ocena zmęczenia u nastolatków napotyka na trudności ze względu na specyfikę i dynamikę tego okresu, związaną z czynnikami fizjologicznymi (zmiany hormonalne okresu dorastania), czynnikami emocjonalnymi (np. niezależność), czynnikami społecznymi (np. relacje społeczne). Ponadto rozpoznanie zespołu przewlekłego zmęczenia (chronic fatigue syndrome, CFS) u młodzieży przez lekarzy często nie jest precyzyjne, stanowi raczej punkt wyjścia do dalszych badań [18]. W zależności od przyjętych kryteriów definicyjnych, zastosowanych metod szacunkowych, przyjmuje się, że zespół przewlekłego zmęczenia występuje u nastolatków w 2,7 230 przypadków na 100000 [19 21, 24]. Zmęczenie przewlekłe szacowane jest, przy uwzględnieniu wcześniej wymienionych okoliczności, na 8,7 71,9 przypadków na 100000 [12, 20 22]. Zespół zmęczenia częściej występuje wśród dziewcząt niż chłopców [4], ale według Beverley [15] dopiero w grupie wiekowej powyżej 10 r.ż. Zmęczenie jest objawem, który powszechnie towarzyszy człowiekowi w codziennym życiu. Spełnia w nim ważną rolę sygnalizującą o wyczerpywaniu się rezerw energetycznych i zbliżającym się przeciążeniu organizmu. W sytuacji długotrwałego i kumulującego się zmęczenia, nawet tego codziennego, dochodzi do wielu zaburzeń natury psychicznej i fizycznej. W powszechnej opinii badaczy zmiany określane za pomocą badań laboratoryjnych są w zespole przewlekłego zmęczenia mało widoczne albo 68

Kulik A.: Psychogenne, neurohormonalne i immunologiczne przyczyny przewlekłego zmęczenia u nastolatków izolowane. Utrudnia to postawienie właściwej diagnozy, a tym samym podjęcie działań i procedur. Infekcje wirusowe jako przyczyna przewlekłego zmęczenia Analiza doniesień z badań wskazuje, że nie ma jednej określonej etiologii zespołu zmęczenia. Początkowe naukowe wyjaśnienia przyczyn zespołu zmęczenia skupiły się na etiologii wirusowej (następstwo infekcji), bowiem zarówno zespół przewlekłego zmęczenia, jak i infekcje wirusowe wykazują podobieństwo symptomów. W 61,5% wywiadów klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży z zespołem przewlekłego zmęczenia ujawniono występowanie epizodów infekcyjnych [23]. Zakażenie wirusem Epsteina-Barra jest jedną z najwcześniej podanych i najbardziej szeroko omawianych przypuszczalnych przyczyn występowania zespołu przewlekłego zmęczenia. Spektrum objawów i powikłań zakażeniem EBV jest bardzo podobne do symptomów zespołu przewlekłego zmęczenia. Obecność antygenów EBV wykryto u 50% dzieci z zespołem zmęczenia [24], a według Marshalla i wsp. [25] u 75% dzieci z przewlekłym zmęczeniem; natomiast u 25% dzieci z rozpoznaniem zespołu przewlekłego zmęczenia nie stwierdzono przeciwciał. Zauważono, że osoby z zespołem przewlekłego zmęczenia mają podwyższone poziomy przeciwciał także przeciw innym czynnikom wirusowym, jak: wirus opryszczki ludzkiej, wirus Coxsackie, wirus pollio, cytomegalowirus, wirus odry, wirus różyczki, spumawirus, wirus choroby Borna, wirus żółtaczki, arbowirus i in. [26 33]. Badania prowadzone przez Nasralla i wsp. [32] pokazują, że u połowy badanych osób dorosłych z zespołem zmęczenia infekcje występują wielokrotnie i są różnorodne. Badania zespołu Landaya [27] nie potwierdzają różnic w poziomie przeciwciał tych wirusów u osób z zespołem zmęczenia w porównaniu ze zdrowymi. Z dotychczas prowadzonych badań nie można wyciągnąć spójnych wniosków potwierdzających związki czynników zakaźnych z zespołem przewlekłego zmęczenia. Z jednej strony obserwacja kliniczna wykazuje, że ostre zakażenie może prowadzić do zespołu przewlekłego zmęczenia, a zespół powirusowy, podobny do zespołu przewlekłego zmęczenia, często jest powikłaniem ciężkich zakażeń wirusowych; ponadto większość badań potwierdza wcześniejsze zachorowania wirusowe przed pojawieniem się zespołu zmęczenia. W licznie prowadzonych badaniach nie znaleziono jednego konkretnego wirusa odpowiedzialnego bezpośrednio za zespół zmęczenia. U osób, które mają zwiększone poziomy przeciwciał, stwierdzono obecność różnych wirusów. Z drugiej strony część osób z zespołem zmęczenia nie ma podwyższonych przeciwciał, a leczenie przeciwwirusowe często okazuje się nieskuteczne. Stąd obecnie przyjmuje się rolę wirusów nie tyle jako przyczyny (czynnika wirusowego bezpośrednio odpowiedzialnego za chorobę), ale raczej współczynnika (czynnika potrzebnego do powstania określonego obrazu choroby) względnie oportunisty (czynnika odpowiedzialnego za pogorszenie stanu) zespołu przewlekłego zmęczenia [32, 34]. Zaburzenia immunologiczne jako uwarunkowanie przewlekłego zmęczenia Rozumienie czynników wirusowych jako oportunisty sugeruje, że zakażenia wirusowe mogą wywoływać zespół przewlekłego zmęczenia raczej w wyniku przewlekłego pobudzenia lub rozregulowania układu odpornościowego niż w wyniku długotrwałego zakażenia. Patarca i wsp. [35] wyróżniają dwie kategorie nieprawidłowości immunologicznych wśród osób z zespołem przewlekłego zmęczenia: 1) na poziomie wytwarzania komórek NK oraz 2) na poziomie aktywności komórek układu immunologicznego. Patarca-Montero [36] uważa, że u osób z zespołem przewlekłego zmęczenia następuje aktywacja układu odpornościowego, ale komórki typu T i NK słabo spełniają swoje funkcje. Zauważa on, że u osób z przewlekłym zmęczeniem spada zdolność komórek T do podziału i namnażania się, a komórki typu NK tracą swoją cytotoksyczną funkcję. U osób z zespołem zmęczenia więcej jest też interleukin (wydzielanych przez Th2), powodujących stany gorączkowe (bakterie słabo się rozmnażają w wysokiej temperaturze) i senność (koncentracja energii do starcia z mikrobami), a mniej interferonu (wydzielanego przez Th1) powodującego hamowanie replikacji wirusów. Badania Whiteside i Friberg [37] dotyczące braku komórek NK lub niskiego poziomu ich aktywności pozwoliły im na zbudowanie modelu patogenetycznego. Wydarzenie krytyczne (np. wirus) prowadzi do ostrej aktywacji immunologicznych efektorów komórek. W sytuacji chronicznej aktywacja może przybierać formę stałej uporczywej aktywacji immunologicznej, która ułatwia napływ 69

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):67-74 aktywowanych komórek odpornościowych do tkanek, w tym aktywowanych komórek NK. Aktywowane komórki odpornościowe wytwarzają cytokiny zmieniające przenikalność naczyniową. Niektóre aktywowane komórki NK przenikając do tkanki nerwowej mogą powodować lokalne uszkodzenia, które objawiają się nieprawidłowym funkcjonowaniem neuroendokrynnym. Ciągła aktywacja immunologiczna prowadzi do rozregulowania funkcji odpornościowych. Również badania Kurowskiego i Kuny [33] wskazują na zakłócenie równowagi między czynnikami wspomagania i tłumienia odpowiedzi immunologicznej jako przyczyny nasilania zmęczenia. Objawami zaburzeń odpornościowych u osób z zespołem przewlekłego zmęczenia są m.in.: słabsza aktywność limfocytów, dysfunkcje komórek NK, przeciwciała, nieprawidłowości w enzymie uczestniczącym w powstawaniu interferonu, uszkodzenia przepływu komórek [38]. Patarca-Montero [34] proponuje odwołanie się do czynników genetycznych, które są odpowiedzialne za niespecyficzną reakcję odpornościową organizmu, celem wytłumaczenia, dlaczego zakażenie wirusem u niektórych osób powoduje zachorowanie, a inne pozostają zdrowie. Autor proponuje zwłaszcza zwrócenie uwagi na rolę genu odpowiedzialnego za wczesną aktywację limfocytów T osteopontynę (Eta-1). Klimas [38] wskazuje natomiast, że badania prowadzone na Florydzie wśród pacjentów z zespołem przewlekłego zmęczenia ujawniają ryzyko cztero- do sześciokrotnego wzrostu antygenu DR4, DR3, DQ3 w porównaniu ze zdrowymi i sugeruje genetyczne predyspozycje do wystąpienia zespołu zmęczenia. Wymienione antygeny związane są z genami zgodności tkankowej (układ HLA) i odpowiadają za stan wrażliwości na choroby. Antygeny te są związane z chorobami autoimmunologicznymi (np. fibromialgią, reumatoidalnym zapaleniem i cukrzycą typu 1). Dane z badań klinicznych nie są spójne. Wykazują pobudzenie układu immunologicznego u osób z przewlekłym zmęczeniem, ale nie pozwalają na jednoznaczne wskazanie zaburzeń odporności. Niektórzy uważają więc, że zmiany obserwowane w układzie odpornościowym mogą być traktowane raczej jako następstwa przewlekłego zmęczenia, a nie jego przyczyna. Takie rozumienie proponują Wright i Cottrell [39]. Opisany przez nich mechanizm przewlekłego zmęczenia odwołuje się do przedłużającej się bezczynności wymuszonej przez sytuację chorowania, w następstwie czego pojawiają się niespecyficzne dolegliwości, do których zaliczają przewlekłe zmęczenie. Rozbieżne wyniki co do roli układu immunologicznego w etiologii przewlekłego zmęczenia mogą wynikać ze stosowania różnej metodologii. Lyall, Peakman i Wessely [40] po przeanalizowaniu raportów z badań klinicznych nie znaleźli spójnego modelu nieprawidłowości immunologicznych u osób z zespołem zmęczenia. Rola czynników neuroendokrynnych w genezie przewlekłego zmęczenia W analizowaniu przyczyn przewlekłego zmęczenia dostrzeżono także nieprawidłowości w osi podwzgórze przysadka kora nadnerczy (HPA). Oś HPA zwróciła uwagę badaczy z kilku powodów: 1) aktywacja osi wiąże się ze stresem i wysiłkiem, 2) zaburzenia osi HPA łączą się często z zaburzeniami depresyjnymi, które wydają się podobne do tych w zespole zmęczenia, 3) profil podobny do zespołu zmęczenia występuje w niewydolności glukokortykoidowej [41 42]. Rozregulowanie osi podwzgórze przysadka kora nadnerczy polega na osłabieniu stopnia reagowania przez podwzgórze oraz obniżeniu metabolizmu w obszarze podwzgórza. Niektórzy autorzy wskazują na niedoczynność osi jako przyczynę symptomów zespołu zmęczenia. Badanie funkcji noradrenaliny w powstawaniu zespołu chronicznego zmęczenia prowadzili Morriss i wsp. [43]. Pacjentom z zespołem zmęczenia i zdrowym podawano placebo albo wysoką dawkę clonidine (2,5 mg/kg), która miała odwrócić deficyty powodujące trudności w koncentracji i pamięci. Stwierdzono, że w sytuacji wysokiego wzbudzenia, osoby z zespołem zmęczenia mogą ujawniać nadwrażliwość funkcji centralnych postsynaptycznych alpha-2 adrenoreceptorów związanych z uwalnianiem noradrenaliny i wzrostem hormonów. Badania dysfunkcji osi HPA w kontekście poszukiwania przyczyn objawów zespołu zmęczenia, wykazują obniżenie kortyzolu zawartego w dobowej zbiórce moczu, obniżenie poziomu kortyzolu w surowicy i w ślinie [44]. Zauważono w badaniach osób dorosłych, że poziom kortyzolu zawartego w moczu jest istotnie niższy u osób z zespołem zmęczenia. Niski poziom kortyzolu nie miał związku z używaniem środków medycznych czy zaburzeniami snu. Stąd Cleare i wsp. postulują traktowanie niedoczynności kory nadnerczy jako jedego z czynników przyczyniających się do powstawania symptomów syndromu chronicznego zmęczenia. Badania 70

Kulik A.: Psychogenne, neurohormonalne i immunologiczne przyczyny przewlekłego zmęczenia u nastolatków Wooda i wsp. [42] przeczą tej tezie, bowiem średni poziom kortyzolu w ślinie, badany przez nich, był znacząco wyższy u osób zmęczonych niż u osób z grupy kontrolnej. Częstsze występowanie zespołu zmęczenia wśród kobiet nasunęło przypuszczenie o udziale zaburzeń owulacji w rozwoju zmęczenia [45]. Stwierdzono częstsze występowanie u kobiet z zespołem zmęczenia zespołu policystycznych jajników i hiperprolaktynemii. Podobnie Murphy i wsp. [46] zauważyli, że zaburzenia cyklu miesięcznego mają cechy chronicznego braku owulacji. Inny kierunek badań zaproponowali Racciatti i wsp. [57] zajęli się oni analizą nieprawidłowości w funkcjonowaniu podwzgórza u osób z przewlekłym zmęczeniem. Wyodrębnili następujące grupy: 1) grupę osób, u których zmęczenie poprzedzone było infekcją, 2) grupę osób z zaburzeniami depresyjnymi, 3) grupę osób po intoksykacji oraz 4) grupę osób, u których nie zidentyfikowano jednoznacznie czynnika poprzedzającego. Wykonali szereg badań, m.in. ocenę subpopulacji limfocytów (LTh, LTc, NK, LB), ocenę rytmu dobowego prolaktyny, TSH, kortyzolu, DHEA-S, ACTH, ocenę funkcjonowania receptorów podwzgórza 5HT1A. U większości pacjentów z określoną sytuacją poprzedzającą zmęczenie zaobserwowali niski poziom DHEA-S, prawidłowy poziom innych neurohormonów, nieprawidłowy wzrost poziomu prolaktyny po zastosowaniu buspironu, świadczący o nadmiernej aktywności receptorów podwzgórza 5HT1A. Ponadto u osób po intoksykacji wystąpił nieprawidłowy stosunek LT CD4+ do CD8+. Wyniki, jakie uzyskali, wskazywały według nich na podobieństwo zaburzeń w funkcjonowaniu podwzgórza w grupach o określonej sytuacji poprzedzającej wystąpienie zmęczenia. Badania osi HPA sugerują następujące możliwe teorie wyjaśniające symptomy przewlekłego zmęczenia: 1) zmęczenie jest bezpośrednio zależne od niskiego poziomu kortyzolu, 2) zmęczenie jest wynikiem trudności w funkcjonowaniu głównych neurotransmiterów wpływających na oś HPA, 3) symptomy są wynikiem zakłóceń między funkcjami kortyzolu i neurotransmiterów, 4) uszkodzenie jąder podwzgórza jest czynnikiem zakłócającym zdolność wydzielania hormonów uwalniających kortykotropinę. Stres jako przyczyna przewlekłego zmęczenia Zakłócenie funkcjonowania osi HPA występuje także w warunkach stresu. Stres to niespecyficzna reakcja organizmu, powstająca w odpowiedzi na działanie szkodliwych bodźców [50]. Reakcja ta nazwana została ogólnym zespołem adaptacyjnym, w którym wyróżniono trzy etapy. Początkowo obserwuje się wystąpienie nawykowej reakcji, aktywizację przystosowawczych dotychczas form reagowania uruchamianych przez napięcie. W sytuacji braku usunięcia źródła zaburzenia i utrzymywania się działania negatywnego bodźca następuje mobilizacja wszystkich działań, zasobów, przeorganizowanie wzoru reakcji i wzrost aktywności, tak by powstała nowa forma zachowania, adekwatna do zmienionych wymagań. W kolejnym etapie wyróżnić można kilka typów aktywności przystosowawczej: emocjonalno-behawioralny, wegetatywny, kognitywny, społeczno-psychologiczny. W warunkach długotrwałego stresu taka aktywność wiąże się z przeciążeniem organizmu [50 51] i wyczerpywaniem się układu współczulnego [60]. Jednym ze sposobów rozumienia stresu na gruncie psychologicznym jest pojęcie stresu jako bodźca/sytuacji o określonych właściwościach (sytuacja trudna, stresor) [52 53]. Mówiąc o elementach bodźca/sytuacji, które uruchamiają mechanizmy adaptacyjne, wskazuje się m.in. na zakłócenie, zagrożenie, uniemożliwienie, deprywację, konflikt, przeciążenie. Wspólną cechą sytuacji stresowych jest to, że są nowe, niepożądane, nagłe, nieprzewidywalne, trudne, niekontrolowane, a przez to stawiają/zmieniają wymagania. Wiele osób z zespołem przewlekłego zmęczenia miało wcześniej negatywne doświadczenia życiowe: choroba psychiczna członka rodziny, uzależnienie i przemoc w rodzinie, inne przewlekłe choroby, poważne zranienie, utrata pracy, śmierć członka rodziny, infekcje, doświadczenie zagrożenia życia naturalnymi zjawiskami, np. huragan [54 57]. Negatywne wydarzenia życiowe traktowane są jako możliwy czynnik wyzwalający łańcuch reakcji fizjologicznych u osób z przewlekłym zmęczeniem [38, 49]. Wśród osób z zespołem przewlekłego zmęczenia są zarówno osoby, dla których istotnym czynnikiem wyzwalającym zespół objawów było konkretne jednorazowe zdarzenie, jak i osoby, które wskazały na chroniczną negatywną sytuację (rola tzw. chronicznych stresorów społecznych). Ocena stresu może być modyfikowana przez cechy temperamentu, zwłaszcza emocjonalność, które powodują narastanie stresu bądź jego osłabienie [58]. Na istotną rolę wysokiej pobudliwości i negatywnej emocjonalności temperamentalnej w powstawaniu i lub podtrzymywaniu stanów chronicznego stresu 71

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):67-74 i zmęczenia wskazują badania Kulik i Szewczyka [59]. Wśród wielu charakterystyk nastolatków z przewlekłym zmęczeniem wskazują m.in. na agresywność jako jeden z czynników nasilania zmęczenia. Badania Szewczyka prowadzone na grupie nastolatków dowodzą, że największe uwalnianie adrenaliny występuje u dzieci z reakcjami agresywnymi i sugerują wzrost stymulacji kory nadnerczy [60]. System immunologiczny i endokrynny a stres Rola wzajemnych powiązań między systemami fizjologicznymi a stresem znajduje swój wyraz w próbach modelowego ujęcia zależności. Payne i wsp. [48] zaproponowali model wskazujący na brak energii. Zakłada on, że działanie systemu nerwowego i hormonalnego jest skoordynowane. Podwzgórze, przysadka i kora nadnerczy stanowią oś wrażliwą na zmiany w homeostazie. Istotną rolę w utrzymaniu homeostazy odgrywa rytm okołodobowy. Reguluje on komunikację między neuroendokrynnymi transmiterami a funkcjonowaniem organizmu i jest regulowany przez podwzgórze (zegar biologiczny). Rytm biologiczny wszystkich układów zamyka się w granicy 24 godzin, w tym także rytm wydzielania ACTH, melatoniny, cykle snu czuwania, temperatury. Czynnikiem zakłócającym tę homeostazę może być stres. Stresor stymuluje podwzgórze do reakcji przez uruchomienie reakcji alarmowej oraz odpornościowej. Stres wywołuje zmiany endokrynne i neuronalne. Reakcje te powodują zmiany biochemiczne, które prowadzą do zmian w metabolizmie. W procesie metabolicznym ciało odbudowuje strukturę i wykonuje swoje funkcje wykorzystując energię kinetyczną, podczas gdy w procesie katabolizmu energia uwalniana jest stopniowo. Czynniki fizjologiczne i psychologiczne są określane jako prawdopodobne warunki poprzedzające zmęczenie. Serotonina, melatonina, kortyzol, endorfiny, katecholaminy, hormony są według zespołu Payne a biomarkerami zmęczenia. Skutkami obserwowalnymi są symptomy występujące w zaburzeniach snu, trudności w koncentracji, depresja i zmęczenie. Jeszcze inną propozycję przedstawiła Hyland [49].? Według niej objawy fizjologiczne pojawiają się jako wynik różnorodnych powiązań, tworzących w organizmie ścieżki (system psychoneuronalny, system immunologiczny i system endokrynny) i sieć. Zmiana w jednej ze ścieżek powoduje zmiany w pozostałych i angażuje całą sieć. W tym modelu czynniki psychologiczne wchodzą w interakcje z czynnikami fizjologicznymi poprzez umysł, który jest właściwością sieci ścieżek systemowych. Również system kontroli ciała jest osadzony w sieci. Zmiany immunologiczne lub fizyczne wpływające na uwalnianie cytokin powodują zmiany w działaniu receptorów podwzgórza. Jest to interpretowane jako zmęczenie i prowadzi do redukcji aktywności. Powiązanie między czynnikami psychicznymi a fizjologicznymi dokonuje się w dwóch miejscach: mózgu i systemie immunologicznym. Powtarzanie i/lub kumulowanie się negatywnych doświadczeń nasila poczucie zmęczenia i redukuje wysiłek. Tym samym zmniejsza się pobudzenie kory nadnerczy, dając objawy chorobowe. Negatywne wydarzenia aktywują także układ współczulny, dając zmiany w reakcji immunologicznej i ścieżce powiązań z układem endokrynnym i nerwowymi przyczyniając się do powstania szerokiego spektrum objawów, w tym zmęczenia. Podsumowanie Omówione modele powstawania przewlekłego zmęczenia odwołują się do związków między czynnikami psychicznymi (stres) a funkcjonowaniem organizmu oraz do roli stresu w aktywowaniu systemów fizjologicznych organizmu. Stresory, jakimi są negatywne wydarzenia życiowe, w tym zakażenia wirusowe, ocenione jako zagrażające, powodują rozwój reakcji stresowej przez aktywację osi HPA. To z kolei prowadzi do rozregulowania emocjonalnego, które oddziałuje na proces radzenia sobie ze stresem, koncentrując wysiłki na uspokojeniu emocji (trudna sytuacja). Długotrwałe pozostawanie w takim stanie powoduje wzajemną stymulację sytuacji trudnej i fizjologicznej reakcji na nią i przypomina spiralę. Na jej końcu jest wyczerpanie zasobów zarówno psychicznych jak i fizjologicznych. Prezentowane modelowe rozumienie mechanizmów przewlekłego zmęczenia u nastolatków odwołuje się do zależności psyche soma i soma psyche, a tym samym wpisuje się w paradygmat biopsychospołeczny. Wyniki badań prezentowane w literaturze świadczą o tym, że myślenie o przyczynach przewlekłego zmęczenia jako uwarunkowaniach jednoczynnikowych jest niewystarczające. Wydaje się, że określone czynniki odpowiadają za konkretne objawy i narastające zmęczenie, co w konsekwencji tworzy obraz zespołu dolegliwości, włączany do definicji przewlekłego zmęczenia. 72

Kulik A.: Psychogenne, neurohormonalne i immunologiczne przyczyny przewlekłego zmęczenia u nastolatków PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Masuda A. et al.: Psychobehavioral and immunological characteristics of adult people with chronic fatigue and patients with chronic fatigue syndrome. Psychosom Med, 1994:56, 512-518. [2] Salit I.E.: The chronic fatigue syndrome. An update on important issues, [w:] Chronic fatigue syndrome. Yehuda S., Mostofsky D.I., Plenum Press, NY-London 1997, 51-72. [3] Eidelman D.: Chronic fatigue syndrome medical fact or artifact. Med Hypotheses, 2003:60(6), 840-842. [4] Carter B.D. et al.: Case Control Study of Chronic Fatigue in Pediatric Patients. Pediatrics, 1995:95(2), 179-186. [5] Jason L.A., Eisele H., Taylor R.R.: Assessing attitudes toward new names for chronic fatigue syndrome. EHP, 2001:24(4), 424-435. [6] Jason L.A. et al.: Chronic Fatigue Syndrome: The Need for Subtypes. Neuropsychol. Rev, 2005:15(1), 29-58. [7] King C., Jason L.A.: Improving the diagnostic criteria and procedures for chronic fatigue syndrome. Biol. Psychol., 2005:68, 87-106. [8] Richards J., Turk J., White S.: Children and adolescents with Chronic Fatigue Syndrome in non-specialist settings. Beliefs, functional impairment and psychiatric disturbance. Eur. Child Adolesc. Psychiatry, 2005:14(6), 310-318. [9] Sankey A. et al.: A Follow-up Study of Chronic Fatigue Syndrome in Children and Adolescents: Symptom Persistence and School Absenteeism. Clin. Child Psychol. Psychiatr., 2006:11(1), 126-138. [10] Walford G.A., McC Nelson W., McCluskey D.R.: Fatigue, depression, and social adjustment in chronic fatigue syndrome. Arch. Dis. Child, 1993:68, 384-388. [11] Carter B.D., Marshall G.S.: New Developments: Diagnosis and Management of Chronic Fatigue in Children and Adolescents. Curr. Probl. Pediatr., 1995:25(9), 281-293. [12] Jordan K.M. et al.: Chronic Fatigue Syndrome in Children and Adolescents: A Review. J. Adolesc. Health, 1998:22, 4-18. [13] Bell D.A., Bell K.M.: The post-infectious chronic fatigue syndrome: Diagnosis in Childhood. [w:] Epstein-Barr Virus and Human Disease. Red. D.V. Ablashi et al., Humana Press, Clifton, NJ 1989, 412-417. [14] Smith M.S. et al.: Chronic fatigue in adolescents. Pediatrics, 1991:88(2), 195-202. [15] Beverley D.W.: Chronic fatigue syndrome in children. Current Paediatrics, 2005:15, 246-252. [16] Jordan K.M. et al.: Prevalence of Fatigue and Chronic Fatigue Syndrome-like Illness in Children and Adolescents. J. Chronic Fatigue. Syndr., 2000:6(1), 3-21. [17] Jordan K.M. et al.: Prevalence and Characteristics of pediatric chronic fatigue syndrome. J. Chronic Fatigue. Syndr., 1999:5(3/4), 83-84. [18] Richards J.A., Smith F.: Chronic fatigue syndrome in children and adolescents: General practitioners experience of the problem and their views about its treatment. Psychiatric Bulletin, 1998:22, 203-206. [19] Lloyd A.R. et al.: Prevalence of chronic fatigue syndrome in an Australian population. Med. J. Aust., 1990:153, 522-528. [20] Gunn W.J., Connell D.B., Randall B.: Epidemiology of chronic fatigue syndrome: the Center for Disease Control study. [w:] Chronic fatigue syndrome. Ciba Foundation Symposium, Chichester, Wiley: 1993, 83-93. [21] Jordan K., Kolak A.M., Jason L.A.: Research with Children and Adolescents with Chronic Fatigue Syndrome: Methodologies, Designs, and Special Considerations. J. Chronic Fatigue. Syndr., 1997:3(2), 3-13. [22] Jones J.F. et al.: Chronic Fatigue Syndrome and Other Fatiguing Illness in Adolescents: A Population-based Study. J. Adolesc. Health, 2004:35, 34-40. [23] Bell D.S.: Illness Onset Characteristics in Children with Chronic Fatigue Syndrome and Idiopathic Chronic Fatigue. J. Chronic Fatigue. Syndr., 1997:3(2), 43-51. [24] Bell K.M. et al.: Risk factors associated with chronic fatigue syndrome in a cluster of pediatric cases. Rev. Infect. Dis., 1991:13(S1), 32S-38S. [25] Marshall G.S. et al.: Chronic fatigue in children: clinical features, Epstein-Barr virus and human herpesvirus 6 serology and long term follow-up. Pediatr. Infect. Dis. J., 1991:10, 287-290. [26] Bond P.A., Dinan T.G.: Antibodies to Herpes Simplex Types 1 and 2 in Chronic Fatigue Syndrome. J. Chronic Fatigue. Syndr., 2006: 13(1), 35-40. [27] Landay A.L. et al.: Chronic fatigue syndrome: clinical condition associated with immune activation. Lancet, 1991:338, 707-712. [28] DeFreitas E. et al.: Retroviral sequences related to HTLVII in patients with chronic fatigue immune dysfunction syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci., 1991:88, 2922-2926. [29] Kurowski M., Kuna P.: Zespół przewlekłego zmęczenia. Alergia Astma Immunologia, 1997:2(4), 223-228. [30] Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K.: Stress-Associated Immune Modulation: Relevance to Viral Infections and Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med., 1998:105(3A), 35S-42S. [31] Marshall G.S.: Report of a workshop on the epidemiology, natural history, and pathogenesis of chronic fatigue syndrome in adolescents. J. Pediatr., 1999:134(4), 395-405. [32] Nasralla M., Haier J., Nicolson G.L.: Multiple Mycoplasmal Infections Detected in Blood of Patients with Chronic Fatigue Syndrome and/or Fibromyalgia Syndrome. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1999:18, 859-865. 73

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):67-74 [33] Duncan R.B.: Latency Immunity and Therapy: A Clinical Study of Latent Epstein Barr Virus Incidence in 297 Idiopathic Chronic Fatigue Patients with Plausible Hypotheses. J. Chronic Fatigue. Syndr., 1999:5(2), 77-95. [34] Patarca-Montero R.: Chronic Fatigue Syndrome, Genes, and Infection. The Haworth Medical Press, New York-London-Oxford: 2003. [35] Patarca R. et al.: Dysregulated Expression of Soluble Immune Mediator Receptors in s Subset of Patients with Chronic Fatigue Syndrome Cross-Sectional Categorization of Patients by Immune Status. J. Chronic Fatigue. Syndr., 1995:1(1), 81-96. [36] Patarca-Montero R.: Chronic Fatigue Syndrome and the Body Immune Defense System. The Haworth Medical Press, New York-London-Oxford: 2002. [37] Whiteside T.L., Friberg D.: Natural Killer Cells and Natural Killer Cell Activity in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med., 1998: 105(3A), 27S-34S. [38] Klimas N.: Pathogenesis of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Growth Hormone & IGF Research, 1998:8 suppl. B, 123-126. [39] Wright J.B.D., Cottrell D.: Chronic fatigue syndrome in adolescents and children, [w:] Baillière s Clinical Psychiatry. International Practice and Research. Psychosocial Aspects of Chronic Fatigue Syndrome. Red. S. Lynch, 1997:3(3), 449-471. [40] Lyall M., Peakman M., Wessely S.: A Systematic review and critical evaluation of the immunology of chronic fatigue syndrome. J. Psychosom. Res., 2003:55(2), 79-90. [41] Cleare A.J., Wessely S.C.: Chronic fatigue syndrome: A stress disorder? Br. J. Hosp. Med., 1996:55, 571-57. [42] Wood B. et al.: Salivary Cortisol Profiles in Chronic Fatigue syndrome. Neuropsychobiology, 1998:37, 1-4. [43] Morriss R.K., Robson M.J., Deakin J.F.W.: Neuropsychological performance and noradrenaline function in chronic fatigue syndrome under conditions of high arousal. Psychopharmacology, 2002:163, 166-173. [44] Cleare A.J. et al.: Urinary Free Cortisol in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Psychiatr., 2001:158, 641-643. [45] Harlow B.L. et al.: Reproductive Correlates of Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med., 1998:105(3A), 94S-99S. [46] Murphy B.E. et al.: Elevated levels of some neuroactive progesterone metabolites, particularly isopregnanolone, in women with chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology, 2004:29(2), 245-268. [47] Racciatti D. et al.: Chronic fatigue syndrome following a toxic exposure. Sci. Total Environ, 2001:270, 27-31. [48] Payne J.K.: A Neuroendocrine-Based Regulatory Fatigue Model. Biol. Res. Nurs., 2004:6(2), 141-150. [49] Hyland M.E.: The Intelligent Body and Its Discontents. J. Health. Psychol., 2002:7(1), 21-32. [50] Selye H.: Stres okiełznany. PWN, Warszawa 1977. [51] Kitajew-Smyk L.A.: Psychologia stresu. Ossolineum, Wrocław 1989. [52] Heszen I., Sęk H.: Psychologia zdrowia. PWN, Warszawa 2007. [53] Terelak J.F.: Psychologia stresu. Oficyna Wydawnicza Branta, Bydgoszcz 2001. [54] Ware N.C.: An Anthropological Approach to Understanding Chronic Fatigue Syndrome, [w:] Chronic Fatigue Syndrome. Red. St.E. Straus, Marcel Dekker, NY-Basel-Hong Kong 1994, 85-97. [55] Torres-Harding S.R., Jason L.A., Turkoglu O.D.: Family Medical History of Persons with Chronic Fatigue Syndrome. J. Chronic Fatigue. Syndr., 2004:12(4), 25-35. [56] Theorell T. et al.: Critical Life Events, Infections, and Symptoms During the Year Preceding Chronic Fatigue Syndrome (CFS): An Examination of CFS Patients and Subjects with a Nonspecific Life Crisis. Psychosom. Med., 1999:61, 304-310. [57] Lutgendorf S.K. et al.: Physical symptoms of chronic fatigue syndrome are exacerbated by the stress of Hurricane Andrew. Psychosom. Med., 1995:57(4), 310-323. [58] Strelau J.: Temperament a stres: Temperament jako czynnik moderujący stresory, stan i skutki stresu oraz radzenie sobie ze stresem, [w:] Człowiek w sytuacji stresu. Problemy teoretyczne i metodologiczne. Red. I. Heszen-Niejodek, Z. Ratajczak, Wyd. UŚ, Katowice 2000, 90-131. [59] Kulik A., Szewczyk L.: Przewlekłe zmęczenie a temperament u nastolatków, [w:] Problemy psychosomatyki okresu dorastania i dorosłości. Red. L. Szewczyk, A. Kulik, Wyd. Proqurat, Lublin 2008, 27-39. [60] Szewczyk L.: Aktywność katecholaminergiczna a reakcje emocjonalne u dzieci w warunkach przewlekłego stresu, [w:] Psychosomatic aspects of therapy and recovery. PTL, Warszawa 2010, 66. 74