Kiła ośrodkowego układu nerwowego trudności diagnostyczne

Kiła ośrodkowego układu nerwowego trudności diagnostyczne Joanna Zajkowska, Wiesław Drozdowski, Sambor Grygorczuk Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Joanna M. Zajkowska Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. Żurawia 14 blok E 15-540 Białystok Neurologia po Dyplomie 2014; 9 (1):??? Wprowadzenie Kiła rozprzestrzeniła się w Europie w XV wieku. Powszechnie przyjmuje się, że została sprowadzona przez marynarzy Krzysztofa Kolumba, chociaż nie brakuje głosów, że istniała wcześniej i tylko została rozniesiona przez żołnierzy króla francuskiego Karola VII podczas wypraw wojennych po naszym kontynencie. Występowała pod wieloma różnymi nazwami. Lokalne nazwy tej przenoszonej drogą seksualną choroby (m.in. choroba francuska, angielska, hiszpańska, polska itd.) wskazują na okoliczności rozprzestrzeniania się związane z wojnami. Masowe badania przesiewowe, skuteczne działanie antybiotyków oraz działania wielu programów zdrowotnych spowodowały, że kiłę rozpoznaje się obecnie sporadycznie, głównie we wczesnych jej fazach i wśród osób z określonych grup ryzyka. Jednak pojawiające się ciągle przypadki nakazują uwzględniać tę chorobę w diagnostyce różnicowej chorób neurologicznych oraz pamiętać o nietypowym jej przebiegu u zakażonych jednocześnie wirusem HIV. 1,2 Kiła (syphilis, lues) jest przewlekłą wieloukładową chorobą zakaźną wywoływaną przez krętka bladego Treponema pallidum. Cechuje ją bogata symptomatologia i wielofazowy przebieg, oddzielony okresami bezobjawowego utajenia. Określenie neurosyphilis odnosi się do zakażenia układu nerwowego, do którego może dojść w każdym momencie po zakażeniu, chociaż dotyczy to przede wszystkim kiły drugo- i trzeciorzędowej. Konsekwentnie realizowane programy zdrowotne spowodowały, że zapadalność na kiłę zdecydowanie zmniejszyła się, ale jednocześnie sporadyczne przypadki kiły OUN stanowią często problem diagnostyczny. 3,4,5 Epidemiologia Kiła układu nerwowego jest rozpoznawana od ponad 100 lat i w czasach przed stosowaniem antybiotyków była powszechną chorobą, dotykającą nawet 25-35% chorych z kiłą. Obecnie występuje bardzo rzadko, częściej jako kiła wczesna ośrodkowego układu nerwowego i u chorych zakażonych jednocześnie HIV, zwłaszcza z niską liczbą limfocytów T CD4 +. Postacie późne, takie jak wiąd rdzenia czy porażenie postępujące obecnie nie są spotykane ze względu na skuteczne leczenie we wczesnych fazach choroby oraz częste stosowanie antybiotyków, również z innych niezwiązanych z kiłą przyczyn. Kiła jest jednak nadal bardzo powszechną chorobą zakaźną o dużym zróżnicowaniu zapadalności w różnych krajach i na świecie, która pozostaje znaczącym problemem zdrowotnym. Szacuje się, że na kiłę zapada rocznie ok. 12 mln ludzi. Wprowadzenie w 1945 r. penicyliny do leczenia kiły znacznie zmniejszyło liczbę zachorowań w krajach o wysokim statusie socjoekonomicznym. Obecnie obszarami o najwyższej zapadalności są centralna i południowa Afryka Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 1

TABELA 1. OKRES TRWANIA POSZCZEGÓLNYCH ETAPÓW KIŁY NABYTEJ Kiła nabyta Czas trwania Objawy Wczesna Okres inkubacji 9-90 dni, średnio: 21 dni Brak I okres Surowiczoujemna 3-6 tygodni Zmiana pierwotna Surowiczododatnia 6-9 tygodni II okres Wczesna 9-16 tygodni Osutka kiłowa Nawrotowa 16 tygodni 2 lata Osutki nawracające, grudki, kłykciny Utajona <2 lat Zmiany zapalne w PMR Późna III okres Utajona >2 lat Zmiany zapalne w PMR Objawowa >5 lat Uszkodzenie układu nerwowego, krążenia, kilaki oraz południowo-wschodnia Azja. Regionami o szczególnie dużym zagrożeniu są biedne dzielnice w wielkich aglomeracjach miejskich. Ponadto obecnie zwraca uwagę znaczny wzrost zachorowań w grupach ryzyka, do których należą mężczyźni homoseksualni, zakażeni HIV, narkomani oraz osoby świadczące usługi seksualne i podejmujące zachowania ryzykowne (liczni partnerzy, przypadkowy seks). Kiła może sprzyjać transmisji wirusa HIV i obniżać odporność zakażonego. 6,7 Drogi przenoszenia Kiła jest wywoływana przez jeden z pięciu podgatunków krętka bladego (Treponema pallidum, subsp. pallidum), którego jedynym naturalnym gospodarzem jest człowiek. Źródłem zakażenia jest osoba zakażona, u której występują zmiany chorobowe na skórze lub błonach śluzowych. Do zakażenia dochodzi najczęściej drogą kontaktów seksualnych przez drobne uszkodzenia błony śluzowej lub naskórka. Okres wylęgania wynosi ok. 2-4 tygodnie. Krętki blade przedostają się przez wrota zakażenia, szybko się namnażają i dochodzi do rozsiewu bakterii drogami chłonnymi i drogą krwi. Zakażenie organizmu prowadzi do choroby ogólnoustrojowej. Miejscem obfitego rozwoju krętków są węzły chłonne i tkanki w pobliżu miejsca wtargnięcia. W węzłach chłonnych chorego drobnoustroje pojawiają się już w ciągu pierwszych 24 godzin, a w płynie mózgowo-rdzeniowym już w 3 tygodnie od zakażenia. Zmiany związane z zakażeniem Treponema pallidum mogą dotyczyć każdego narządu, łącznie z ośrodkowym układem nerwowym. 8,2 Chory jest najbardziej zakaźny w kile wczesnej objawowej, tzn. w pierwszym i drugim okresie kiły, w czasie których na skórze i błonach śluzowych znajdują się wykwity obfitujące w krętki blade. Ryzyko zakażenia podczas jednorazowego stosunku płciowego z chorym na kiłę wczesną w okresie objawowym wynosi ok. 30-50%. Podatność na zakażenie jest powszechna. Nie ma naturalnej odporności. Klasyfikacja ogólna Podstawowym kryterium podziału kiły jest czas. Wyróżnia się więc kiłę wczesną (do 2 lat od zakażenia) i kiłę późną. Kiła wczesna obejmuje 1 i 2 okres choroby oraz kiłę bezobjawową wczesną (okres inkubacji). Jedynymi objawami neurologicznymi w tej postaci są zmiany zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), czasami dotyczące również naczyń. Natomiast do kiły późnej zaliczana jest kiła utajona lub objawowa późna (3 okres) i może dotyczyć każdego unaczynionego narządu najczęściej zajmuje ośrodkowy układ nerwowy, układ krążenia, różne narządy wewnętrzne, skórę lub kości (tab. 1). Klasyfikacja kiły układu nerwowego W przebiegu kiły wczesnej zakażenie ujawnia się najczęściej w postaci zmian zapalnych w PMR jako kiła bezobjawowa układu nerwowego (asymptomatic meningitis) lub z objawowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych i naczyń krwionośnych (symptomatic meningitis, meningovascular disease). W późnych etapach zakażenia (kiła trzeciorzędowa) najczęściej dochodzi do zajęcia tkanek w mózgu i rdzeniu kręgowym, powodując porażenie uogólnione lub wiąd rdzenia (general paralysis, tabes dorsalis). Patofizjologia i patomorfologia Krętki, pokonując barierę skóry lub błon śluzowych, w ciągu kilku godzin docierają do naczyń chłonnych i krwionośnych, powodując uogólnione zakażenie na długo przed pojawieniem się zmiany pierwotnej. Zmiana pierwotna, która powstaje w miejscu wniknięcia drobnoustrojów utrzymuje się ok. 6 tygodni i goi się samoistnie. W obrazie histopatologicznym 2 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014

Obecność Treponema pallidum w PMR Wyzdrowienie Przemijające zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Przetrwałe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Wyzdrowienie Wczesna objawowa kiła układu nerwowego (tygodnie, miesiące, lata) Późna objawowa kiła układu nerwowego (lata, kilkadziesiąt lat) Objawowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (bóle głowy, sztywność karku, nudności, wymioty) Neuropatie nerwów czaszkowych Zajęcie narządu wzroku Kiła oponowo-naczyniowa Udar mózgu Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Porażenie postępujące Wiąd rdzenia RYCINA 1. Naturalny przebieg kiły układu nerwowego. 13 widoczne są nacieki okołonaczyniowe złożone z limfocytów, komórek plazmatycznych i makrofagów, a także rozplem śródbłonka naczyń krwionośnych. W okresie zmian skórnych stwierdza się nadmierne rogowacenie naskórka, proliferację naczyń włosowatych z pogrubieniem warstwy śródbłonka i naciekiem z granulocytów obojętnochłonnych w obrębie skóry właściwej, a także nacieki okołonaczyniowe składające się z limfocytów i komórek plazmatycznych. W tym czasie krętki można znaleźć w większości płynów ustrojowych, w tym w cieczy wodnistej oka i płynie mózgowo-rdzeniowym. Do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez Treponema pallidum dochodzi w pierwszych tygodniach lub miesiącach zakażenia, a nieprawidłowy obraz PMR stwierdza się aż u 40% chorych. Inaczej niż w przypadku innych bakterii, po zakażeniu przestrzeni wewnątrzoponowej nie zawsze musi dochodzić do przetrwałego zapalenia. W niektórych przypadkach może dojść do samoistnego wyleczenia po okresie przemijającego zapalenia opon. U chorych, u których nie dojdzie do samoistnego, spontanicznego wyleczenia, istnieje ryzyko pojawienia się postaci objawowych kiły układu nerwowego (ryc. 1). W kile drugorzędowej jest to limfocytarne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Cechy morfologiczne zapalenia są nieswoiste i obejmują pogrubienie opon i naciek z komórek jednojądrzastych, zwłaszcza u podstawy mózgu. Czasami proces chorobowy zajmuje głównie opony rdzenia. Powszechnym składnikiem nacieku zapalnego są plazmocyty. Ich obecność powinna zawsze sugerować możliwość kiłowej etiologii zmian. W kile trzeciorzędowej zakażenie może zajmować opony, naczynia lub miąższ mózgu. Możliwe są różne lokalizacje zakażenia. W naczyniach opon często występują zmiany proliferacyjne i (lub) włóknienie, co może prowadzić do niedokrwienia mózgu i ognisk zawałowych. Z czasem może dojść do włóknienia opon mózgowo-rdzeniowych z następowym utrudnieniem lub zamknięciem przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego i wodogłowiem. Zmiany oponowo- -naczyniowe obejmujące cześć podpajęczynówkową korzeni grzbietowych rdzenia kręgowego mogą powodować zwyrodnienie włókien czuciowych i dawać objawy wiądu rdzenia. Zakażeniu krętkowemu opon może towarzyszyć zakażenie miąższu mózgu, powodujące zanik kory, utratę neuronów i proliferację wydłużonych komórek mikrogleju (mikroglej pałeczkowaty), co daje objawy porażenia postępującego. Innymi rzadkimi objawami kiły drugorzędowej jest klinicznie jawne zapalenie wątroby i błoniaste zapalenie Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 3

kłębuszków nerkowych wywołane kompleksami immunologicznymi. Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych obserwuje się nawet u 25 % chorych na kiłę wczesną, a powiększenie węzłów chłonnych aż u 85% chorych z kiłą drugorzędową. Objawy tej fazy ustępują po 2-6 tygodniach, po czym zakażenie wchodzi w okres utajony. Bez leczenia może dochodzić do nawrotów choroby. 2 Postacie kliniczne kiły układu nerwowego ZAKAŻENIE BEZ OBJAWÓW NEUROLOGICZNYCH Kiła układu nerwowego charakteryzuje się okresowością występowania różnych objawów, stanowiących mimo prób usystematyzowania, w pewnym sensie kontinuum choroby i może być objawem zakażenia krętkiem bladym na każdym etapie choroby. Krętki przenikają do układu nerwowego bardzo wcześnie, już w okresie kiły pierwszorzędowej, i mimo że w tym okresie nie obserwujemy żadnych objawów neurologicznych, to w ok. 25-30% przypadków można stwierdzić w PMR zmiany zapalne związane z zakażeniem (bezobjawowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych). W większości przypadków zmiany te cofają się samoistnie, ale u niektórych chorych (ok. 10-15%) pozostają w stanie utajenia i w przyszłości są punktem wyjścia późnych ciężkich zmian w układzie nerwowym. W drugim okresie kiły wczesnej (do 2. roku choroby) oraz w kile późnej (powyżej 2. roku) również mogą występować zmiany zapalne w PMR (pleocytoza jednojądrzasta, zwiększenie stężenia białka, dodatni wynik testu VDRL), bez objawów klinicznych, jako postać utajona. Zmiany takie występują nawet u ok. 30% nieleczonych chorych i związane są z wysokim ryzykiem powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Niekiedy w przypadkach rozpoznawanych jako kiła bezobjawowa układu nerwowego przy bardzo dokładnym badaniu można stwierdzić dyskretne niecharakterystyczne objawy, takie jak: drażliwość, łatwa męczliwość lub zaburzenia uwagi i koncentracji, ustępujące po leczeniu, co może sugerować ich związek z niewielkim zajęciem struktur mózgowych. KIŁA OPONOWA Kiła drugorzędowa, do rozwoju której dochodzi w ciągu kilku tygodni po zakażeniu, charakteryzuje się objawami grypopodobnymi (gorączka, złe samopoczucie, wysypka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) oraz zajęciem w różnym czasie układu nerwowego. U ok. 30% chorych z kiłą wtórną występuje bezobjawowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, natomiast objawy kliniczne zajęcia opon stwierdzane są w ok. 1-2% przypadków, w postaci ostrego kiłowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub kiły oponowej lub oponowo-naczyniowej mózgu lub rdzenia. Ostre kiłowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych to rzadka postać choroby, występująca wcześniej (zwykle w ciągu roku od zakażenia) niż inne objawy zajęcia układu nerwowego. Objawy kliniczne są podobne jak w innych ostrych zapaleniach opon mózgowo-rdzeniowych i obejmują: gorączkę, bóle głowy, fotofobię, złe samopoczucie i objawy oponowe. Diagnostyka różnicowa i rozpoznanie opiera się na wynikach badania krwi i PMR. W niektórych przypadkach, w związku z lokalizacją głównych zmian zapalnych w oponach podstawy mózgu, może dojść do uszkodzenia nerwów czaszkowych (przedsionkowo- -ślimakowego, twarzowego, wzrokowego, okoruchowego) lub wodogłowia na skutek utrudnionego odpływu PMR. KIŁA NACZYNIOWA MÓZGU I RDZENIA KRĘGOWEGO Kiła naczyniowa układu nerwowego w czystej postaci, dotyczącej tylko naczyń, występuje bardzo rzadko. Zwykle dochodzi do rozlanego zapalenia opony miękkiej i pajęczej, razem z uogólnionym procesem zapalnym dotyczącym małych, średnich i dużych naczyń. Kiła oponowo-naczyniowa, w odróżnieniu od przedstawionego wyżej, ostrego kiłowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, występuje zwykle później, najczęściej po 4-7 latach od zakażenia, jako manifestacja kiły trzeciorzędowej. Obraz kliniczny tworzą współistniejące objawy zajęcia opon i naczyń mózgu lub rdzenia kręgowego. Często na początku występują objawy prodromalne. Bóle i zawroty głowy, zmiany nastroju, bezsenność, drażliwość, zaburzenia osobowości występujące przez kilka tygodni poprzedzają objawy ogniskowego (udarowego) uszkodzenia układu nerwowego. Udary mogą powstać na skutek zajęcia różnych dużych i małych tętnic. W mózgowiu najczęściej dotyczą tętnicy środkowej mózgu i tętnicy podstawnej, natomiast w rdzeniu kręgowym tętnic międzyżebrowych oraz tętnicy rdzeniowej przedniej lub tylnej. Mimo że proces zajmuje wiele tętnic, to objawy kliniczne pochodzą najczęściej z jednego ogniska udarowego (opis przypadku 1) niedowłady połowicze, połowicze zaburzenia czucia, afazja, napady drgawkowe, zespoły pozapiramidowe lub zespoły uszkodzenia rdzenia kręgowego (niedowład kończyn dolnych, zaburzenia zwieraczy, osłabienie różnych rodzajów czucia na tułowiu i kończynach dolnych). Współistnieć mogą zaburzenia źreniczne (zniekształcenie, asymetria, sztywność, czasami objaw Argyll-Robertsona) oraz objawy uszkodzenia innych nerwów czaszkowych, najczęściej twarzowego i przedsionkowo-ślimakowego lub dróg wzrokowych (zmiany zapalne opon w okolicy skrzyżowania wzrokowego). Kiła ograniczona tylko do naczyń może spowodować udary niedokrwienne mózgu lub rdzenia, z symptomatologią podobną do zawałów z innych częstszych przyczyn. Zmiany w PMR (pleocytoza limfocytarna, wzrost stężenia białka) związane ze zmianami naczyniowymi są zwykle mniejsze niż w ostrym zapaleniu opon. Podobnie jak w innych wczesnych postaciach wynik VDRL może być ujemny. 4 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014

OPIS PRZYPADKU 1 KIŁA WCZESNA OUN Mężczyzna, l. 40, z zawodu kierowca, został przekazany z Kliniki Neurologii z rozpoznaniem zapalenia mózgu. Choroba rozpoczęła się kilka dni wcześniej niedowładem ośrodkowym nerwu VII prawego, dyzartrią, drętwieniem lewej ręki. W Klinice Neurologii w badaniu MR głowy wykazano obecność rozsianych, niecharakterystycznych ognisk o wysokim sygnale w obrazach T2-zależnych i FLAIR, nieulegających wzmocnieniu kontrastowemu, w obrębie struktur głębokich prawej półkuli mózgu gałki bladej, hipokampu, ciała migdałowatego, haka zakrętu przyhipokampowego oraz odnogi tylnej torebki wewnętrznej, a w wykonanym następnie badaniu ogólnym płynu mózgowo-rdzeniowego zmiany o charakterze zapalnym (tab. 2). Przy przyjęciu do kliniki pacjent był w stanie ogólnym dobrym, w logicznym kontakcie, z nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym stwierdzono śladowy niedowład mięśni prawej połowy twarzy i niewyraźną mowę, ponadto zaczerwienione gardło i powiększone migdałki podniebienne. W badaniu rtg klatki piersiowej nie stwierdzono nieprawidłowości, w badaniu elektrokardiograficznym rejestrowano rytm zatokowy przyspieszony. W podstawowych badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy obserwowano leukocytozę 18,55 tys./µl, z przewagą neutrofili (12,17 tys./µl) przy nieznacznie podwyższonym stężeniu CRP (8,1 mg/l, 12,7 mg/l), OB 8/22 i stężeniu prokalcytoniny poniżej 0,5 ng/ml. Diagnostyka różnicowa objęła badania serologiczne w kierunku Borrelia (wynik w klasie IgM i IgG ujemny), zakażenia wirusem kleszczowego zapalenia mózgu (wyniki ujemne w obu klasach przeciwciał w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym), test lateksowy płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność antygenów Neisseria meningitidis A, B, C, Y i W 135, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus z grupy B, Haemophilus influenzae b oraz Escherichia coli K1 (wynik ujemny), posiewy płynu mózgowo-rdzeniowego (brak wzrostu bakteryjnego) i wymazu z gardła (flora saprofityczna wzrost Streptococcus z grupy viridans). Uzyskano natomiast dodatni wynik testu USR, a dalsza diagnostyka serologiczna potwierdziła wstępne rozpoznanie kiły (tab. 3). Badania serologiczne nie wykazały współistniejącego zakażenia HIV ani wirusami zapalenia wątroby typu B i C, posiew wymazu z cewki moczowej w kierunku zakażenia Neisseria gonorrheae dał TABELA 2. WYNIKI BADANIA OGÓLNEGO PŁYNU MÓZGOWO-RDZENIOWEGO Data Wygląd makroskopowy Cytoza (komórek/µl) Białko (mg/dl) Albuminy (mg/dl) Glukoza (mg/dl) 16.06 Wodojasny, klarowny 34 (monocyty 7%, makrofagi 1%, limfocyty 92%) 18.06 Lekko krwisty, po odwirowaniu wodojasny, klarowny* 4.07 Lekko krwisty, mętny, po odwirowaniu wodojasny, klarowny* 80 (neutrofile 2%, monocyty 3%, limfocyty 95%) 62 67,5 48,97 76 39 72,1 22.07 Wodojasny, klarowny 12 82,1 61,5 67 * Płyn z domieszką krwi żylnej podczas pobierania TABELA 3. WYNIKI BADAŃ SEROLOGICZNYCH W KIERUNKU KIŁY Data Odczyny nieswoiste Odczyny swoiste 17.06 Surowica ++ +++ 1/8 25.07 Surowica +++ 1/16 USR VDRL FTA FTA ABS TPHA + 1/1300 +++ ++++ 1/20 480 VDRL (veneral disease research laboratory) mikroskopowy test kłaczkowania, USR (unheated serum reagin) makroskopowy test kłaczkowania z nieogrzewaną surowicą, FTA-ABS (fluoroscent treponemal antibody absorbent test) test immunofluoroscencji krętków w modyfikacji absorpcyjnej, TPHA (Treponema pallidum hemaglutination assay) test hemaglutynacji. Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 5

wynik ujemny. Ze względu na brak dostępu do penicyliny krystalicznej i wskazania do włączenia antybiotykoterapii w trybie pilnym, rozpoczęto leczenie ceftriaksonem i.v. w dawce 2,0 g dobę. W ciągu kilku dni uzyskano ustąpienie dolegliwości i nieprawidłowości w badaniu neurologicznym, całkowicie ustąpiło też zapalenie gardła i migdałków. W wykonanym po 2 tygodniach antybiotykoterapii kontrolnym badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzono obniżenie cytozy. Przez kolejne 2 tygodnie chory kontynuował leczenie doksycykliną p.o. w dawce 100 mg 2 razy dziennie w warunkach ambulatoryjnych. Podczas kontrolnej wizyty w klinice nie zgłaszał dolegliwości, nie stwierdzono odchyleń od normy w badaniu neurologicznym. W kontrolnej punkcji lędźwiowej uzyskano płyn mózgowo-rdzeniowy o granicznej cytozie (istotna poprawa w porównaniu z badaniem poprzednim) i umiarkowanie podwyższonym stężeniu białka (tab. 4). Ponadto w badaniach laboratoryjnych obserwowano utrzymującą się leukocytozę (19,4 tys./µl) i neutrofilię (15,61 tys./µl), przy prawidłowym stężeniu CRP (4,1 mg/l). Przeprowadzono dalszą diagnostykę w kierunku współistniejących ognisk stanu zapalnego, która nie wykazała istotnych nieprawidłowości poza licznymi zmienionymi próchniczo zębami, wymagającymi leczenia zachowawczego. Zakończono, po łącznie 30 dniach, antybiotykoterapię, pacjenta wypisano do domu z zaleceniem dalszej okresowej kontroli serologicznej pod opieką poradni dermatologicznej, leczenia stomatologicznego oraz kontroli hematologicznej w razie utrzymywania się leukocytozy. KILAKI Kilaki ośrodkowego układu nerwowego to rzadko występujące odosobnione ziarniniaki. Mogą lokalizować się w różnych miejscach mózgu lub rdzenia kręgowego i dawać objawy guza podrażnieniowe (napady padaczkowe) lub ubytkowe. Ziarniniaki (kilaki) przylegające do opony są uznawane za zlokalizowaną postać kiły oponowej. PORAŻENIE POSTĘPUJĄCE Kiła miąższowa układu nerwowego, będąca późną trzeciorzędową postacią choroby, występuje po 10-20 lat od zakażenia i może manifestować się jako porażenie postępujące (paralysis progressiva) lub wiąd rdzenia (tabes dorsalis). Porażenie postępujące, będące następstwem rozsianego uszkodzenia mózgu, występuje zwykle wcześniej niż wiąd rdzenia. W obrazie klinicznym dominuje postępujące otępienie, które rozpoczyna się zwykle objawami prodromalnymi, takimi jak: zmiana osobowości, zaburzenia koncentracji i uwagi, upośledzenie pamięci krótkotrwałej, zaburzenia orientacji, oceny i zdolności liczenia oraz drażliwość ze zmianami nastroju. Później pojawiają się złudzenia, omamy, urojenia (charakterystyczne są wielkościowe) oraz objawy psychotyczne mogące naśladować liczne różne choroby psychiczne (opis przypadku 2). Towarzyszyć temu mogą odchylenia w badaniu przedmiotowym obecność wygórowanych odruchów ścięgnistych, dyzartryczne zaburzenia mowy, mioklonie, drżenie zamiarowe lub niekiedy zaburzenia źreniczne z objawem Argyll-Robertsona. U niektórych chorych mogą występować częściowe napady padaczkowe (padaczka Kożewnikowa). Piśmiennictwo anglojęzyczne podaje mnemotechniczny sposób zapamiętania objawów w tej postaci kiły: PARESIS (personality, affect, reflexes, eye, sensorium, intellect, speech osobowość, afekt, odruchy, oko, odczuwanie, umysł, mowa). Zmiany w PMR są regułą z pleocytozą 25-75 komórek/ml, stężeniem białka w granicach 50-100 mg/dl oraz reaktywnością z VDRL. Badania neuroobrazowe w części przypadków wykazują zaniki mózgu. 6 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014

OPIS PRZYPADKU 2 KIŁA PÓŹNA Mężczyzna, l. 48, zawodowy kierowca, z wieloletnim wywiadem łuszczycy oraz urazu głowy przed 2 laty (wypadek samochodowy), został skierowany do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji z powodu otępienia, zaburzeń mowy oraz szumów usznych nasilających się od około 6 miesięcy. Bezpośrednim powodem skierowania do kliniki był dodatni wynik badania serologicznego na obecność przeciwciał IgM i IgG przeciwko Borrelia burgdorferi sensu lato, który stał się podstawą podejrzenia neuroboreliozy pod postacią zapalenia mózgu (mimo braku wywiadu pokłucia albo ewidentnego narażenia na kontakt z kleszczami). Przy przyjęciu chory był w stanie ogólnym dobrym, nie gorączkował, był przytomny, choć kontakt słowny był utrudniony ze względu na zaburzenia mowy (zacinanie się, echolalia, utrudniony dobór słów). Z odchyleń od normy w badaniu przedmiotowym stwierdzono anizokorię (P >L), brak odruchu podeszwowego po stronie prawej, a także pojedyncze ogniska łuszczycowe na powierzchni wyprostnej dużych stawów kończyn. W ocenie psychologicznej pacjent spowolniały, apatyczny, bez inicjatywy, niepełna orientacja co do czasu i miejsca, trudności w rozumieniu i spełnianiu prostych poleceń, drażliwość i labilność emocjonalna. W testach neuropsychologicznych (test Bentona, test Bender) stwierdzono znaczne obniżenie funkcji poznawczych w zakresie koordynacji wzrokowo-ruchowej, percepcji wzrokowej, pamięci wzrokowej. W teście MMSE (Mini-Mental State Examination) wynik 7/30 pkt., wskazujący na zaburzenia sfery poznawczej o charakterze otępiennym. Bez wytwórczych objawów psychotycznych. W MR głowy wykonanym miesiąc przed przyjęciem stwierdzono zaawansowany zanik korowo-podkorowy z poszerzeniem wewnątrzczaszkowych przestrzeni płynowych, w istocie białej półkul mózgu dość liczne, różnej wielkości ogniska prawdopodobnie naczyniopochodne położone okołokomorowo i podkorowo, zmiany okołokomorowe o charakterze zlewającym się w okolicach rogów potylicznych komór bocznych. W podstawowych badaniach laboratoryjnych obserwowano mierne podwyższenie parametrów stanu zapalnego: OB 44 mm/h, leukocytoza 11,9 tys./µl (w tym 79% neutrofili), poza tym bez nieprawidłowości. Wykonano diagnostyczną punkcję lędźwiową, uzyskując płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) z umiarkowaną pleocytozą jednojądrzastą i nieznacznie podwyższonym stężeniem białka (tab. 4). Powtórzone badania serologiczne w kierunku boreliozy i kleszczowego zapalenia mózgu dały wyniki ujemne w obu klasach przeciwciał zarówno w surowicy, jak i w PMR. Nie stwierdzono obecności przeciwciał anty-hiv. Przeciwciała przeciwko Toxoplasma gondii w klasie IgG były obecne w surowicy w niskim mianie (7,0 U/ml), nie stwierdzono przeciwciał w klasie IgM (wynik typowy dla przebytego zakażenia, brak przesłanek mogących wskazywać na reaktywację). Przebieg i obraz kliniczny choroby ani zebrany od najbliższej rodziny wywiad nie wskazywał też na możliwość zapalenia mózgu o etiologii gruźliczej. Ze względu na niejasną etiologię, cechy kliniczne zapalenia mózgu i obraz MR sugerujący proces naczyniopochodny, rozpoczęto diagnostykę w kierunku ewentualnych przyczyn autoimmunologicznego zapalenia naczyń. Stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (p-anca) w osoczu, jednocześnie jednak nie obserwowano jakichkolwiek innych, poza zajęciem OUN, klinicznych ani laboratoryjnych wykładników vasculitis, mogących potwierdzić podejrzenie guzkowego zapalenia naczyń. Nie stwierdzono obecności innych frakcji autoprzeciwciał ani nieprawidłowości w zakresie frakcji immunoglobulin i układu dopełniacza. Równolegle z prowadzoną diagnostyką kontynuowano leczenie empiryczne rozpoczęte przy przyjęciu: antybiotykoterapię ceftriaksonem w dawce 2,0 g na dobę i leczenie przeciwwirusowe acyklowirem, oraz leczenie objawowe (haloperidol, promazyna) i przeciwobrzękowe (deksametazon), uzyskując niewielką poprawę stanu psychicznego. W kontrolnej punkcji lędźwiowej po 2 tygodniach obserwowano tendencję do normalizacji parametrów PMR (tab. 4). W 21 dobie hospitalizacji doszło do nasilenia zaburzeń świadomości z pobudzeniem i agresją chory był całkowicie zdezorientowany, niedorzeczny w wypowiedziach, TABELA 4. WYNIKI BADANIA OGÓLNEGO PŁYNU MÓZGOWO-RDZENIOWEGO Data Wygląd makroskopowy Cytoza (komórek/ul) Białko (mg/dl) Albumina (mg/dl) Odczyn Pandy ego Glukoza (mg/dl) 15.09 Wodojasny, klarowny 52 (monocyty 1%, limfocyty 99%) 29.09 Wodojasny, klarowny 20 (monocyty 17%, limfocyty 83%) 58,1 36 ++ 48 47 34 + 60 13.11 Wodojasny, klarowny 7 47 45 Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 7

pobudzony psychoruchowo, agresywny, doznawał halucynacji wzrokowych i słuchowych. Po konsultacji pacjenta przekazano do oddziału psychiatrycznego w celu intensyfikacji leczenia przeciwpsychotycznego. Po 9-dniowej hospitalizacji w oddziale psychiatrycznym, w czasie której kontynuowano antybiotykoterapię ceftriaksonem, pacjent został ponownie przyjęty do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji w stanie poprawy, bez ostrych objawów psychicznych, zorientowany co do czasu i miejsca, spowolniały, z powierzchownym kontaktem. W badaniu przedmiotowym nie obserwowano ogniskowych objawów neurologicznych. W czasie pobytu chorego na oddziale psychiatrycznym uzyskano wynik zleconego bezpośrednio przed jego przekazaniem badania serologicznego w kierunku kiły, z wysoce dodatnimi odczynami nieswoistymi i swoistymi (tab. 5). Na tej podstawie wysunięto podejrzenie kiły OUN, a w dalszym leczeniu zastosowano penicylinę krystaliczną w dawce 24 mln j./d i.v., haloperidol, diazepam i piracetam. W kolejnych tygodniach obserwowano powolną poprawę stanu psychicznego. W kontrolnej punkcji lędźwiowej po upływie 25 dni leczenia penicyliną uzyskano PMR o granicznych parametrach (tab. 4). Pacjenta wypisano do domu po ukończeniu 30-dniowego leczenia penicyliną. Przy wypisie mimo ewidentnej poprawy stanu psychicznego utrzymywały się zaburzenia funkcji poznawczych wymagające dalszej kontroli psychiatrycznej. Wywiad epidemiologiczny nie ujawnił źródła i czasu zakażenia ze względu na otępienie i prawdopodobnie wieloletni przebieg choroby nie było możliwe uzyskanie wiarygodnych danych na ten temat. Nieswoiste odczyny serologiczne u członków najbliższej rodziny dały wyniki ujemne. 18 TABELA 5. WYNIKI BADAŃ SEROLOGICZNYCH W KIERUNKU KIŁY U CHOREGO Z OPISU PRZYPADKU 2 Data Odczyny nieswoiste Odczyny swoiste 26.09 Surowica +++ +++ 1/16 USR VDRL FTA FTA ABS TPHA +++ 1/4000 26.09 PMR + 1/450 15.10 Surowica +++ +++ 1/16 13.11 Surowica +++ +++ 1/8 +++ 1/1300 +++ 1/1300 +++ +++ +++ 1/4 +++ +++ 1/5120 +++ +++ 1/5120 VDRL (veneral disease research laboratory) mikroskopowy test kłaczkowania, USR (unheated serum reagin) makroskopowy test kłaczkowania z nieogrzewaną surowicą, FTA-ABS (fluoroscent treponemal antibody absorbent test) test immunofluoroscencji krętków w modyfikacji absorpcyjnej, TPHA (Treponema pallidum hemaglutination assay) test hemaglutynacji. 8 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014

WIĄD RDZENIA Wiąd rdzenia jest drugim rodzajem kiły miąższowej układu nerwowego, występującym po ok. 20 latach (zakres: 3-50 lat) od zakażenia. Obecnie w erze antybiotyków postać ta jest niemal niespotykana. Chorobę cechuje różnorodność narastających (zwykle podstępnie) objawów. W obrazie klinicznym, co sugeruje nazwa, dominują objawy rdzeniowe, wynikające z uszkodzenia sznurów tylnych rdzenia kręgowego i korzeni tylnych, zwłaszcza lędźwiowo-krzyżowych. Zaburzenia czucia głębokiego, głównie w kończynach dolnych, powodują zaburzenia równowagi (nieprawidłowa próba Romberga), zborności i chodu (chód na szerokiej podstawie z całkowitą niezdolnością chodzenia w stadiach zaawansowanych), zwłaszcza po zamknięciu oczu (zespół tylnopowrózkowy). Ponadto stwierdza się zaburzenia czucia powierzchownego, obniżenie napięcia mięśniowego w kończynach dolnych z nadmiernym wyprostem w stawach kolanowych oraz zanikiem odruchów skokowych i kolanowych. W okresie późniejszym może dochodzić do troficznego zwyrodnienia stawów (stawy Charcota) oraz głębokich owrzodzeń stopy. Pojawiają się zaburzenia w oddawaniu stolca i moczu (nietrzymanie lub zaleganie), u mężczyzn rozwija się impotencja, a u kobiet oziębłość płciowa. Bardzo charakterystyczne są współwystępujące objawy oczne, stwierdzane u ok. 95% chorych z wiądem rdzenia. Źrenice są wąskie (szpilkowate), zniekształcone, nierówne (anizokoria) z osłabieniem reakcji na światło. Bardzo charakterystyczny dla tej postaci kiły jest występujący u ok. połowy chorych objaw Argyll-Robertsona, polegający na obecności wąskiej, nierównej źrenicy z brakiem reakcji na światło przy zachowanej reakcji na zbieżność i nastawienie. Poza tym z objawów ocznych należy wymienić postępujący i prowadzący (przez okres widzenia lunetowatego) do całkowitej ślepoty zanik nerwu wzrokowego oraz zaburzenia ruchomości gałek ocznych (oftalmoplegię). Inną grupę charakterystycznych objawów stanowią napady nagłych przeszywających, palących (strzelających), krótkotrwałych (sekundy lub minuty) bólów, najczęściej w obrębie ud i podudzi (rzadziej w obrębie ramion i innych części ciała) oraz napadowe bóle stanowiące tzw. przełomy (kryzy) trzewne (żołądkowe, odbytnicze, narządów płciowych, pęcherza moczowego, krtaniowe, itp.). Zmiany stwierdzane w PMR wykazują zwykle mniejsze nasilenie niż w porażeniu postępującym (tab. 6) z ujemnym w ok. 25% przypadków odczynem VDRL. KIŁA WRODZONA Przeniknięcie krętka do płodu może nastąpić na każdym etapie ciąży, chociaż najczęściej dochodzi do zakażenia między 4 a 7 miesiącem. Do rozwoju zmian zapalnych dochodzi po 4 miesiącu ciąży, gdy rozwija się układ odpornościowy, co wskazuje na ich immunologiczne podłoże. Ryzyko zakażenia płodu, jeśli matka jest chora na kiłę wczesną, wynosi ok. 75-95% i zmniejsza się do ok. 35%, jeśli choroba matki trwa ponad 2 lata. Leczenie matki przed 16 tygodniem ciąży zwykle zapobiega uszkodzeniu płodu. Zakażenie nieleczone może spowodować śmierć płodu (w ok. 40 % przypadków), poronienie, wcześniactwo, śmierć w okresie noworodkowym lub kiłę wrodzoną. Objawy kiły wrodzonej są podobne jak u dorosłych (z wyjątkiem wiądu rdzenia) i można podzielić je na dwie grupy w zależności od czasu ich wystąpienia, jako wczesne lub późne. Objawy wczesne występują w pierwszych 2 latach życia i na skutek ogólnego zakażenia przypominają ciężką kiłę drugorzędową u dorosłych. Zwykle po urodzeniu jest to surowicza wydzielina w nosie (sapka), potem następuje wysiew zmian skórno-śluzówkowych. Zmiany te mogą mieć charakter pęcherzy (pęcherzyca kiłowa), wybroczyn, zmian grudkowo-łuskowych, kłykcin płaskich lub zmian na błonach śluzowych. Później rozwijają się zmiany w różnych narządach. Najczęściej (w ok. 61% przypadków) objawy dotyczą kości (zapalenie kostno-chrzęstne powodujące różne zniekształcenia) oraz wątroby i śledziony (ok. 50%). Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego występuje u ok. 20% zakażonych noworodków i jest to, podobnie jak w kile nabytej, przede wszystkim zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, którego częstym następstwem jest wodogłowie. Po drugim roku życia objawy wczesnej kiły wrodzonej nie występują i choroba przechodzi w stan utajenia, ale mogą pojawić się bardzo liczne i różne objawy późnej kiły wrodzonej, do których zalicza się m.in.: triadę Hutchinsona: zniekształcone zęby (Hutchinsona), głuchota błędnikowa oraz zapalenie miąższowe rogówki, szablaste podudzia, czoło olimpijskie (wypukłe kości czołowe), nos siodełkowaty (ze zniszczeniem części chrzęstnej i kostnej), nos lornetkowaty (z uszkodzeniem przegrody nosa), kiłowe zapalenie okostnej, zanik nerwu wzrokowego. Zajęcie układu nerwowego może manifestować się kiłą oponowo-naczyniową lub porażeniem postępującym, rozpoczynającym się między 10 a 15 r.ż. Diagnostyka Podstawę diagnostyki kiły układu nerwowego poza charakterystycznym dla wielu postaci obrazem klinicznym, stanowią badania PMR oraz testy potwierdzające zakażenie krętkiem bladym. 9 Izolacja krętka jest trudna i nieprzydatna w praktyce klinicznej, dlatego diagnostyka laboratoryjna kiły opiera się na dwóch rodzajach odczynów serologicznych: klasycznych (nieswoistych), w których głównym antygenem jest fosfolipid kardiolipina i które charakteryzują się mniejszą swoistością i są stosowane jako testy przesiewowe (odczyn Wassermana, VDRL, USR), Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 9

TABELA 6. ZMIANY W PMR W POSZCZEGÓLNYCH POSTACIACH KIŁY UKŁADU NERWOWEGO Postać kiły układu nerwowego Pleocytoza (w mm 3 ) Białko (mg%) Glukoza (mg%) Odczyn PMR-VDRL Bezobjawowa <100 Lekki wzrost Norma Ostre zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 200-400 100-200 Dodatni Oponowa lub oponowo-naczyniowa 10-100 100-200 Często ujemny Porażenie postępujące 35-75 50-100 Zawsze dodatni Wiąd rdzenia 10-15 45-75 50-85% dodatni (FTA-ABS 75-95%) krętkowych (swoistych), opartych na antygenach krętkowych (odczyn Nelsona-Mayera, odczyn immunofluorescencji i jego modyfikacje: FTA [fluorescent treponemal antibody], FTA-ABS [fluorescent treponemal anibody absorbed test], odczyn hemaglutynacji TPHA [Treponema pallidum hemaglutination test]). Bardzo ważnym elementem diagnostyki kiły układu nerwowego nadal pozostaje badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku zmian zapalnych oraz odczynów kiłowych (tab. 4). 10-14 Badania neuroobrazowe (TK i MR) mają znaczenie uzupełniające, zależne od obrazu klinicznego wzmocnienie opon mózgowych w zapaleniu, lokalizacja i wielkość kilaków czy wykazanie ognisk zawałowych w kile naczyniowej lub oponowo-naczyniowej. Algorytm postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem kiły przedstawia rycina 2. Natomiast odmienności diagnostyczne u chorych z podejrzeniem kiły zakażonych HIV przedstawia rycina 3. Rozpoznanie Rozpoznanie kiły układu nerwowego opiera się na stwierdzeniu obecności typowych dla określonej postaci objawów klinicznych, badaniu ogólnym płynu mózgowo-rdzeniowego oraz ocenie odczynów serologicznych w równocześnie pobranej próbce surowicy i PMR (tab. 6). Rozpoznanie jest pewne przy dodatnim odczynie VDRL w PMR albo przy dodatnich wynikach odczynów krętkowych w połączeniu z liczbą komórek jednojądrzastych >10/mm 3 i wskaźnikiem przeciwciał IgG >0,7 lub IgM >0,1. Diagnostyka różnicowa Rozpoznanie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz kiły oponowej opiera się przede wszystkim na wykryciu zmian zapalnych w PMR. W postaci bezobjawowej pleocytoza zwykle nie przekracza 100 komórek/mm 3, stężenie białka jest podwyższone, a glukozy zwykle prawidłowe. Natomiast w objawowym zapaleniu opon pleocytoza wynosi ok. 200-400 komórek/mm 3, białko ok. 100-200 mg% i stężenie glukozy jest obniżone. Podobne zmiany, z mniejszą pleocytozą występują w kile oponowej (oponowo-naczyniowej). W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić przede wszystkim zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o innej etiologii, zwłaszcza z odczynem limfocytarnym, takie jak neuroborelioza, zakażenia wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze. Rozstrzygające znaczenie mają inne objawy kliniczne towarzyszące kile oraz odczyn VDRL w PMR. W diagnozowaniu kiły oponowo-naczyniowej mózgu i rdzenia należy rozważyć wszystkie inne sytuacje kliniczne, które mogą prowadzić do udarów niedokrwiennych. Wielu chorych w tej postaci ma objawy prodromalne, na które należy zwrócić uwagę, takie jak bóle głowy, senność czy zmiany osobowości. Rozpoznanie potwierdzają zmiany zapalne w PMR i dodatni odczyn VDRL. Kiła miąższowa, zarówno porażenie postępujące, jak i wiąd rdzenia, obecnie występuje bardzo rzadko. O rozpoznaniu decyduje wywiad, charakterystyczny bogaty obraz kliniczny oraz wyniki badania płynu mózgowo-rdzeniowego. Przebieg naturalny Przebieg naturalny nieleczonej kiły układu nerwowego przedstawia rycina 1. Okresy między zakażeniem a wystąpieniem objawów wynoszą zwykle: kilka miesięcy do roku w przypadku kiły oponowej przebiegającej pod postacią ostrego kiłowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, kilka lat (średnio ok. 7) w przypadku kiły oponowo- -naczyniowej mózgu i rdzenia, do 30 lat (średnio ok. 20) w porażeniu postępującym, 5-50 lat (średnio ok. 25) w wiądzie rdzenia. Kiła układu nerwowego rozwija się u ok. 10% nieleczonych chorych i prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań neurologicznych zwiększa się z czasem trwania choroby. Częstość występowania poszczególnych postaci uległa dużym zmianom. Przed erą antybiotykoterapii dominowała kiła miąższowa: wiąd rdzenia, który stanowił ponad 45% wszystkich postaci i porażenie postępujące, stanowiące ok. 20%. Ta postać często z powodu różnych powikłań prowadziła do 10 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014

Podejrzenie kiły, HIV-negatywny FTA-ABS, TPPA lub EIA w surowicy Ujemny Dodatni Nie ma kiły Nie Objawy neurologiczne lub objawy zawiązane z kiłą układu nerwowego Tak RPR >1:32 PL PMR-VDRL Bez PL Do rozważenia PL Ujemny Dodatni PMR WBC Leczenie kiły układu nerwowego <5 komórek/mm 3 >5 komórek/mm 3 Białko <45 mg/dl Białko >45 mg/dl Leczenie kiły układu nerwowego Ujemny PMR FTA-ABS Dodatni Nie ma kiły Leczenie kiły układu nerwowego RYCINA 2. Algorytm diagnostyczny kiły układu nerwowego bez współistnienia HIV. 12 PL punkcja lędźwiowa, PMR płyn mózgowo-rdzeniowy, EIA (enzyme immunoassay) test immunoenzymatyczny, FTA-ABS (fluorescent treponemal antibody absorbed test) test immunofluoroscencji krętków w modyfikacji absorpcyjnej, TPPA (Treponema pallidum particle aglutination test) odczyn biernej hemaglutynacji krętków, VDRL (venereal disease research laboratory test) mikroskopowy test kłaczkowania, HIV ludzki wirus upośledzenia odporności, WBC liczba białych krwinek, RPR (rapid plasma reagin test) test szybkich reagin osoczowych. zgonu. Natomiast obecnie dominuje kiła oponowo-naczyniowa (do 60% chorych), charakteryzująca się dużo lepszym rokowaniem. Leczenie Obecnie stosowane leczenie kiły układu nerwowego przedstawia tabela 7. Penicylina jest lekiem z wyboru we wszystkich postaciach i okresach kiły nabytej. Penicylina krystaliczna stosowana jest w dawce 18-24 mln j./d w 6 dawkach podzielonych lub we wlewie ciągłym. Alternatywnie można podawać penicylinę prokainową w dawce 2,4 mln j./d z dodatkiem probenecydu w dawce 500 mg p.o. 4 razy dziennie. Okres antybiotykoterapii w kile wczesnej nie może być krótszy niż 2 tygodnie, a w kile wtórnej nawrotowej i późnej 3-4 tygodnie. Antybiotykoterapia powinna być prowadzona w warunkach szpitalnych. Lekiem alternatywnym jest ceftriakson, Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 11

Zakażenie HIV, podejrzenie kiły FTA-ABS, TPPA lub EIA w surowicy Ujemny Dodatni Nie ma kiły Nie Objawy neurologiczne lub objawy zawiązane z kiłą układu nerwowego Tak RPR >1:32 lub CD4 <350 komórek/µl Nie Do rozważenia PL Tak Ujemny PL PMR-VDRL Dodatni PMR WBC Leczenie >20 komórek/µl 6-20 komórek/µl <5 komórek/µl Leczenie Nie D40 <200 komórek/µl lub HIV RNA <50 c/ml lub leczenie ARD Tak Nie ma kiły PMR-FTA-ABS Leczenie Ujemny Dodatni Nie ma kiły Leczenie RYCINA 3. Algorytm diagnostyczny u osoby zakażonej HIV. 13 PL punkcja lędźwiowa, PMR płyn mózgowo-rdzeniowy, EIA (enzyme immunoassay) test immunoenzymatyczny, FTA-ABS (fluorescent treponemal antibody absorbed test) test immunofluoroscencji krętków w modyfikacji absorpcyjnej, TPPA (Treponema pallidum particle aglutination test) odczyn biernej hemaglutynacji krętków, VDRL (venereal disease research laboratory test) mikroskopowy test kłaczkowania, HIV ludzki wirus upośledzenia odporności, WBC liczba białych krwinek, ARD leki antyretrowirusowe, RPR (rapid plasma reagin test) test szybkich reagin osoczowych. który przyczynia się do poprawy klinicznej i zmniejszenia zmian zapalnych w PMR. Jest to lek dobrze penetrujący do ośrodkowego układu nerwowego o potwierdzonej skuteczności w innej krętkowej infekcji, jaką jest neuroborelioza. Jednak brak kontrolowanych badań oceniających skuteczność cefalosporyn w leczeniu kiły sprawia, że lekiem z wyboru pozostaje penicylina. W trakcie leczenia może pojawić się reakcja Jarischa-Herxheimera, która w przypadku kiły nie trwa zazwyczaj dłużej niż 24 godziny i jest na ogół niegroźna. W leczeniu kilaków stosowana jest penicylina, ewentualnie w skojarzeniu z kortykosteroidami, chociaż w niektórych przypadkach konieczne jest chirurgiczne usunięcie zmiany. W monitorowaniu odpowiedzi na terapię mają znaczenie badania serologiczne, przy czym odczyny nieswoiste zanikają 12 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014

TABELA 7. LECZENIE KIŁY Postać Lek z wyboru Lek alternatywny Wczesna (pierwotna, wtórna lub latentna, ale krótsza niż rok) Późna (trwająca dłużej niż rok, sercowo- -naczyniowa, kilak, późna początek) Kiła układu nerwowego Kiła wrodzona Benzylopenicylina benzatynowa 2,4 mln j.m. jednorazowo i.m. (niektórzy zalecają powtórzenie po 7 dniach, zwłaszcza u zakażonych HIV lub kobiet ciężarnych) Benzylopenicylina benzatynowa 2,4 mln j.m. i.m. co tydzień przez 3 tygodnie Benzylopenicylina 3-4 mln j.m. i.v. co 4 godziny lub 24 mln j.m. dziennie i.v. we wlewie ciągłym przez 10-14 dni lub benzylopenicylina prokainowa 2,4 mln j.m. i.m. dziennie + probenecyd 4 500 mg p.o. przez 10-14 dni Benzylopenicylina 50 000 j.m./kg i.m. co 8 godzin przez 10-14 dni lub benzylopenicylina prokainowa 50 000 j.m./kg i.m. 1 dziennie przez 10-14 dni Doksycyklina 2 x 100 mg przez 14 dni Doksycyklina 2 x 100 mg przez 4 tygodnie Ceftriakson 2 g dziennie i.v. przez 10-14 dni po kilku miesiącach, a odczyny swoiste po 2-3 latach (lub nawet później) od zakończenia leczenia. 15,16,17 Powikłania Różne powikłania mogą wystąpić w każdym okresie kiły, zwłaszcza w kile trzeciorzędowej. Do głównych powikłań należą zmiany w układzie krążenia i kiła układu nerwowego. Objawy kiły sercowo-naczyniowej pojawiają się po ok. 10-40 lat po zakażeniu i są wyrazem zarostowego zapalenia błony wewnętrznej vasa vasorum odżywiających duże naczynia i manifestują się najczęściej zapaleniem aorty, niedomykalnością zastawki aortalnej lub powstaniem workowatych tętniaków aorty. Natomiast powikłania i następstwa neurologiczne zależą od postaci kiły układu nerwowego. Rokowanie Wszystkie rodzaje kiły układu nerwowego są groźne, a rokowanie zależy od czasu zastosowanego leczenia i postaci. Wczesne wykrycie i zastosowanie prawidłowego odpowiednio długiego leczenia powoduje całkowite wyleczenie. W kile wczesnej wyleczalność sięga 100%, a odpowiedź na leczenie jest szybka. Stopień możliwej do osiągnięcia poprawy w zmianach naczyniopochodnych i miąższowych zależy od obecności i nasilenia trwałych uszkodzeń układu nerwowego. Antybiotykoterapia może zahamować rozwój choroby, ale nie ma wpływu na odzyskanie utraconych funkcji. Kiła nieleczona prowadzi do postaci późnych porażenia postępującego lub wiądu rdzenia. Nieleczone porażenie postępujące prowadzi w ciągu 3-5 lat do śmierci, natomiast wiąd rdzenia jest przyczyną przede wszystkim inwalidztwa, rzadko prowadzi do zgonu. Zapobieganie Główną metodą zapobiegania kile jest odpowiednia edukacja dotycząca ryzyka zachorowania, a sposobem uniknięcia zakażenia jest unikanie przygodnych kontaktów seksualnych oraz używanie prezerwatyw (które zmniejszają ryzyko zakażenia, ale nie dają 100% ochrony). Ponadto ze względu na możliwość zakażenia drogami innym niż przez kontakty seksualne, zalecana jest ostrożność w stosowaniu przedmiotów używanych przez osoby zakażone oraz odpowiednia higiena osobista. Istotne jest również prowadzenie profilaktycznych badań przesiewowych u kobiet w ciąży (przy przesłankach zakażenia), noworodków matek seropozytywnych, osób z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi w wywiadzie oraz zakażonych HIV. Zalecane jest również wczesne włączenie właściwego leczenia u osób z podejrzeniem zakażenia (które miały stosunek seksualny z chorym na pierwszorzędową, drugorzędową lub kiłą wczesną utajoną) w ciągu 90 dni przed postawieniem rozpoznania, nawet jeśli są seronegatywne. Gdy do ekspozycji doszło wcześniej niż 90 dni przed rozpoznaniem, leczenie zapobiegawcze jest wskazane, gdy badania serologiczne nie są dostępne lub wynik badania jest niepewny. Ważne znaczenie w walce z tą chorobą ma nadzór epidemiologiczny i właściwa polityka zdrowotna państwa. Podsumowanie Kiła jest chorobą zakaźną wywoływaną przez jeden z podgatunków krętka bladego (Treponema pallidum subsp. pallidum). Zakażenie następuje najczęściej przez kontakt seksualny z osobą chorą i zmianami chorobowymi na skórze lub błonach śluzowych. Mimo różnych programów zdrowotnych, masowych badań przesiewowych i możliwości skutecznego leczenia choroba ta nadal występuje i musi być brana Tom 9 Nr 1 2014 Neurologia po Dyplomie 13

pod uwagę w różnicowaniu zaburzeń ze strony różnych narządów i układów, w tym ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza w grupach ryzyka. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez krętka bladego następuje w pierwszych tygodniach lub miesiącach zakażenia. Najczęściej są to bezobjawowe zmiany zapalne w PMR stwierdzane u 40% chorych z objawami kiły pierwszo- i drugorzędowej. W części przypadków dochodzi do samoistnego wyleczenia, u pozostałych istnieje ryzyko pojawienia się postaci objawowych kiły układu nerwowego. W okresie kiły drugorzędowej jest to przede wszystkim zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a w kile trzeciorzędowej kiła oponowo-naczyniowa mózgu i rdzenia kręgowego lub w okresie późniejszym (po 10-20 latach) kiła miąższowa, manifestująca się jako porażenie postępujące lub wiąd rdzenia. Decydujące znaczenie w rozpoznaniu kiły układu nerwowego, poza charakterystycznymi dla określonej postaci objawami klinicznymi, odgrywa badanie ogólne płynu mózgowo-rdzeniowego oraz ocena odczynów serologicznych w osoczu i PMR. Podstawę leczenia kiły układu nerwowego stanowi penicylina, a alternatywną terapię stanowi doksycyklina lub ceftriakson, ale istotą walki z tą chorobą jest zapobieganie przez odpowiednią edukację. PIŚMIENNICTWO 1. Carr J. Neurosyphilis. Pract Neurol 2003; 3: 328-341. 2. Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006; 55: 1. 3. Chodynicka B, Serwin A. Krętkowice ośrodkowego układu nerwowego trudności diagnostyczne. Kiła układu nerwowego. Przegl Epidemiol 2008; 62, supl. 1, 169. 4. Ghanem KG, Moore RD, Rompalo AM, et al. Lumbar puncture in HIVinfected patients with syphilis and no neurologic symptoms. Clin Infect Dis 2009; 48: 816. 5. Goh BT. Syphilis in adults. Sex Transm Inf 2005; 81: 448-452. 6. Grygorczuk S, Pancewicz SA, Moniuszko A, Czupryna P, Zajkowska J, Kondrusik M.General paresis in course of previously undiagnosed central nervous system syphilis case report. Przegl Epidemiol 2009; 63 (3): 403-407. 7. Jaffe HW, Larsen SA, Peters M, et al. Tests for treponemal antibody in CSF. Arch Intern Med 1978; 138:252. 8. Jakubowski A, Soszka-Jakubowska M, Serwin AB, Chodynicka B. Profilaktyczne badania serologiczne w kierunku kiły na białostocczyźnie w latach 1994 2004. Przegl Epidemiol 2006; 60 (supl. 1): 51-7. 9. Libois A, De Wit S, Poll B, et al. HIV and syphilis: when to perform a lumbar puncture. Sex Transm Dis 2007; 34: 141. 10. Lukehart SA, Hook EW 3rd, Baker-Zander SA, et al. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1988; 109: 855. 11. Lukehart SA. Syphilis. W: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL i in, red. Harrison s Principles of Internal Medicine. 16th Edition, McGraw-Hill, Medical Publishing Division, New York 2005 12. Marra CM, Maxwell CL, Collier AC, et al. Interpreting cerebrospinal fluid pleocytosis in HIV in the era of potent antiretroviral therapy. BMC Infect Dis 2007; 7: 37. 13. Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 2004; 189:369. 14. Marra CM, Maxwell CL, Tantalo LC, et al. Normalization of serum rapid plasma reagin titer predicts normalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis. Clin Infect Dis 2008; 47: 893. 15. Parkes R, Renton A, Meheus A, Laukamm-Josten U. Review of current evidence and comparison of guidelines for effective syphilis treatment in Europe. Int J STD AIDS 2004; 15: 73. 16. Stefanoff P, Rosińska M, Zieliński A. Epidemiologia chorób przenoszonych przez kleszcze w Polsce. Przegl Epidemiol 2006; 60, supl. 1: 151-159 17. Wolters EC. Neurosyphilis: a changing diagnostic problem? Eur Neurol 1987; 26: 23. 18. Yim CW, Flynn NM, Fitzgerald FT. Penetration of oral doxycycline into the cerebrospinal fluid of patients with latent or neurosyphilis. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 347. 14 Neurologia po Dyplomie Tom 9 Nr 1 2014