(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 19426 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:.07.04 08839.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 14.09.11 Europejski Biuletyn Patentowy 11/37 EP 19426 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 401/04 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61P 1/04 (06.01) A61P 13/02 (06.01) C07D 241/00 (06.01) C07D 213/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Środki lecznicze użyteczne do leczenia bólu () Pierwszeństwo: 01.08.03 US 49118 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.07.08 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/28 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 29.02.12 Wiadomości Urzędu Patentowego 12/02 (73) Uprawniony z patentu: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 19426 T3 DONALD KYLE, Newtown, US QUN SUN, Princeton, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis 1. DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy 3-podstawionych związków pirydylowych, kompozycji zawierających skuteczną ilość 3-podstawionego związku pirydylowego oraz takich kompozycji do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu stanu takiego jak ból u potrzebujących tego zwierząt. 2. TŁO WYNALAZKU 1 2 3 [0002] Ból jest najpowszechniejszym objawem, dla którego pacjenci poszukują porady medycznej i leczenia. Ból może być ostry lub chroniczny. Podczas gdy ostry ból ustępuje samoistnie, chroniczny ból utrzymuje się przez 3 miesiące lub dłużej i może prowadzić do znaczących zmian w osobowości pacjenta, stylu życia, zdolności funkcjonalnej i ogólnej jakości życia (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 0-7 (J.C. Bennett i F. Plus eds., wyd. 1996)). [0003] Ponadto, chroniczny ból może być zaklasyfikowany jako albo nocyceptywny albo neuropatyczny. Ból nocyceptywny obejmuje ból wywołany uszkodzeniem tkanki i ból zapalny taki jak związany z zapaleniem stawu. Ból neuropatyczny jest wywołany uszkodzeniem w obwodowym lub centralnym układzie nerwowym i jest utrzymywany przez nieprawidłowe przetwarzanie somatosensoryczne. Istnieje dużo dowodów wiążących aktywność na zarówno mglurs grupy I (mglur1 i mglur) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 1:29-8 (01)), jak i receptorze waniloidowym (VR1) (V. Di Marzo i in., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (02)) z przetwarzaniem bólu. Inhibitowanie mglur1 lub mglur zmniejsza ból, jak wykazano w leczeniu in vivo przeciwciałami selektywnymi dla albo mglur1 albo mglur, gdzie ból neuropatyczny u szczurów był osłabiony (M.E.

3 1 2 3 Fundytus i in., NeuroReport 9:731-73 (1998)). Wykazano również, że antysensowy knock-down oligonukleotydu mglur1 łagodzi zarówno ból neuropatyczny, jak i zapalny (M.E. Fundytus i in., British Journal of Pharmacology 132:34-367 (01); M.E. Fundytus i in., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-4 (02)). Małocząsteczkowi antagoniści dla mglur złagodzonego bólu w zwierzęcych modelach in vivo są ujawnieni w np. K. Walker i in., Neuropharmacology 40:1-9 (00) i A. Dogrul i in., Neuroscience Letters 292:11-118 (00)). [0004] Ból neuropatyczny był tradycyjnie leczony przez podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, trisalicylan cholinowo-magnezowy, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproksen; lub opioidowych środków przeciwbólowych, łącznie z morfiną, hydromorfonem, metadonem, leworfanolem, fentanylem, oksykodonem, i oksymorfonem. Id. Oprócz wyżej wymienionych terapii, ból neuropatyczny, który może być trudny do leczenia, był również leczony środkami przeciwpadaczkowymi (np. gabapentyną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, topiramatem, fenytoiną), antagonistami NMDA (np., ketaminą, dekstrometorfanem), miejscowo lidokainą (dla nerwobóli poopryszczkowych), i tricyklicznymi antydepresantami (np., fluoksetyną, sertraliną i amitriptyliną). [000] Ból był tradycyjnie leczony poprzez podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicyliowy, trisalicylan cholinowo-magnezowy, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproksen; lub opioidowych środków przeciwbólowych, łącznie z morfiną, hydromorfonem, metadonem, leworfanolem, fentanylem, oksykodonem, i oksymorfonem. Id. [0006] Nietrzymanie moczu ( UI ) jest to niekontrolowane oddawanie moczu, zwykle powodowane przez niestabilność mięśnia-wypieracza pęcherza. UI dotyka ludzi w każdym wieku i stanach zdrowia fizycznego, zarówno w ośrodkach opieki

4 1 2 3 zdrowotnej jak i ogólnie społeczeństwa. Fizjologiczne skurcze pęcherza wynikają w głównej części z indukowanej acetylcholiną stymulacji zazwojowych miejsc wiążących receptora muskarynowego na mięśniu gładkim pęcherza. Terapie UI obejmują podawanie leków mających właściwości rozkurczające pęcherz, co pomaga kontrolować nadaktywność mięśnia-wypieracza pęcherza. Na przykład, antycholinergiki takie jak bromek propanteliny i glikopirolan, i kombinacje leków zwiotczających mięśnie gładkie takie jak kombinacja racemicznej oksybutyniny i dicyklominy lub lek antycholinergiczny, były stosowane do leczenia UI (patrz, np., A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:7-77 (199); Levin i in., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke i in., S. Afr. Med J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur i in., Anaesthesia 38:119-14 (1983)). Leki te nie są skuteczne, jednak u wszystkich pacjentów mających niehamowane skurcze pęcherza. Podawanie leków antycholinergicznych stanowi podstawę tego typu leczenia. [0007] Żadna z istniejących na rynku terapii lekowych dla UI nie osiągnęła całkowitego sukcesu we wszystkich grupach pacjentów z UI, żadne leczenie nie przebiegało bez znaczących niekorzystnych efektów ubocznych. Na przykład, senność, suchość w ustach, zaparcia, nieostrość widzenia, bóle głowy, częstoskurcz, i arytmia serca, które są związane z aktywnością antycholinergiczną tradycyjnych leków przeciwko UI, mogą występować często, i niekorzystnie wpływać na podatność pacjentów. Jednak, pomimo dominujących niepożądanch efektów antycholinergicznych u wielu pacjentów, leki antycholinericzne są obecnie przepisywane pacjentom mającym UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). [0008] Wrzody są ranami występującymi tam, gdzie nabłonek przewodu pokarmowego został uszkodzony przez kwasy żołądkowe lub soki jelitowe. Rany te typowo stanowią wyraźne okrągłe lub owalne uszkodzenia występujące w żołądku i dwunastnicy. U

1 około 1 na osób rozwija się wrzód. Wrzody rozwijają się jako rezultat braku równowagi pomiędzy czynnikami kwasowowydzielniczymi, znanymi również jako czynniki agresywne takie jak kwas żołądkowy, pepsyna, infekcja Helicobacter pylori, i lokalne czynniki śluzówkowo-ochronne, takie jak wydzielanie wodorowęglanu, śluzu, i prostaglandyn. [0009] Leczenie wrzodów typowo obejmuje redukowanie lub hamowanie czynników agresywnych. Na przykład, środki zobojętniające kwas takie jak wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, wodorowęglan sodu, i wodorowęglan wapnia mogą być stosowane do zobojętniania kwasów żołądkowych. Środki zobojętniające kwas, mogą jednak powodować zasadowicę, prowadzącą do nudności, bólu głowy, i osłabienia. Środki zobojętniające kwas mogą również przeszkadzać w absorpcji innych leków do krwioobiegu i powodować biegunkę. [00] Antagoniści H 2, tacy jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, i nizatydyna, są równie stosowani do leczenia wrzodów. Antagoniści H 2 wzmagają gojenie się wrzodów poprzez zmniejszenie wydzielania kwasów żołądkowych i enzymów trawiennych wywołane przez histaminę i innych agonistów H 2 w żołądku i dwunastnicy. Jednakże, antagoniści H 2 mogą 2 powodować powiększenie piersi i impotencję u mężczyzn, zmiany umysłowe (szczególnie u starszych), bóle głowy, zawroty, nudności, mięśniobóle, biegunkę, wysypkę, i gorączkę. [0011] Inhibitory H +, K + - ATPazy takie jak omeprazol i lansoprazol są również stosowane do leczenia wrzodów. Inhibitory H +, K + - ATPazy hamują wytwarzanie enzymów używanych przez żołądek do wydzielania kwasu. Skutki uboczne związane z inhibitorami H +, K + - ATPazy obejmują nudności, biegunkę, kolkę brzucha, ból głowy, zawroty, senność, wysypki na skórze, i nieustaloną podwyższoną aktywność aminotransferaz w osoczu.

6 1 2 [0012] Sukralfat jest także stosowany w leczeniu wrzodów. Sukralfat przylega do komórek nabłonka i uważa się, że tworzy powłokę ochronną przy podstawie wrzodu wzmagając gojenie się. Sukralfat, jednakże może powodować zaparcia, suchość w ustach, i może przeszkadzać w absorpcji innych leków. [0013] Antybiotyki są stosowane gdy Helicobacter pylori jest podstawową przyczyną wrzodów. Często terapia antybiotykowa jest łączona z podawaniem związków bizmutu takich jak zasadowy salicylan bizmutawy i koloidalny cytrynian bizmutu. Uważa się, że związki bizmutu zwiększają wydzielanie śluzu i - HCO 3, hamują aktywność pepsyny, i działają antybakteryjnie przeciwko H. pylori. Jednakże, przyjmowanie związków bizmutu może prowadzić do podwyższenia stężeń Bi +3 w osoczu krwi i może przeszkadzać w absorpcji innych leków. [0014] Analogi prostaglandyn, takie jak mizoprostal, hamują wydzielanie kwasu i stymulują wydzielanie śluzu i wodorowęglanu i są również stosowane do leczenia wrzodów, szczególnie wrzodów u pacjentów, którzy wymagają niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Skuteczne, doustne dawki analogów prostaglandyn, jednakże, mogą powodować biegunkę i skurcze brzucha. W dodatku, niektóre analogi prostaglandyn są środkami powodującymi poronienie. [001] Karbenoksolon, mineralny kortykoid, może być również stosowany do leczenia wrzodów. Wydaje się, że karbenoksolon zmienia skład i ilość śluzu, tym samym zwiększając barierę śluzową. Jednakże, karbenoksolon, może prowadzić do zatrzymania Na + i płynów, nadciśnienia, hipokalemii, i osłabienia tolerancji glukozy. [0016] Cholinergiczny antagonista muskarynowy, taki jak pirenzapina i telenzapina, może być również stosowany do redukcji wydzielania kwasów i leczenia wrzodów. Skutki uboczne muskarynowego cholinergicznego antagonisty obejmują suchość w ustach, nieostrość widzenia, i zaparcia. The Merck Manual of Medical Information 496-00 (R. Berkow ed., 1997) i

7 1 2 3 Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-91 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). [0017] Zapalna choroba jelit ( IBD ) jest chronicznym zaburzeniem, w którym powstaje zapalenie jelita, często powodując nawracające kurcze brzucha i biegunkę. Dwa typy IBD to choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. [0018] Choroba Crohna, która może obejmować miejscowe zapalenie jelit, ziarniakowe zapalenie jelita krętego, i zapalenie jelita krętego i okrężnicy, jest chronicznym zapaleniem ściany jelita. Choroba Crohna występuje w równej mierze u obu płci i jest bardziej powszechna u Żydów pochodzenia wschodnioeuropejskiego. Najwięcej przypadków choroby Crohna rozpoczyna się przed rokiem życia i większość zaczyna się pomiędzy wiekiem 14 a 24 lata. Choroba ta typowo dotyka całą grubość ściany jelita. Ogólnie choroba ta atakuje najniższą część jelita cienkiego (jelito kręte) oraz jelito grube, ale może również wystąpić w dowolnej części przewodu pokarmowego. [0019] Wczesne symptomy choroby Crohna to chroniczna biegunka, skurczowy ból brzucha, gorączka, utrata apetytu, i utrata wagi. Komplikacje związane z chorobą Crohna obejmują rozwój zaparć jelitowych, nieprawidłowe połączenie przewodów (przetoki), i ropnie. Ryzyko raka jelita grubego jest zwiększone u ludzi mających chorobę Crohna. Często choroba Crohna jest związana z innymi zaburzeniami, takimi jak kamienie żółciowe, niedostateczna absorpcja substancji odżywczych, skrobiawica, zapalenie stawów, zapalenie nadtwardówki, aftowe zapalenie jamy ustnej, rumień guzowaty, piodermia zgorzelinowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zapalenie błony naczyniowej oka, i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Nie jest znane lekarstwo na chorobę Crohna. [00] Kurcze i biegunka, skutki uboczne związane z chorobą Crohna, mogą być łagodzone przez leki antycholinergiczne,

8 1 2 3 difenoksylat, loperamid, deodoryzowana nalewka z opium, lub kodeina. Zwykle, lek jest przyjmowany doustnie przed posiłkiem. [0021] Antybiotyki o szerokim zakresie działania są często podawane w celu leczenia objawów choroby Crohna. Antybiotyk metronidazol jest często podawany gdy choroba atakuje jelito grube lub powoduje ropnie i przetoki wokół odbytu. Jednakże, długotrwałe stosowanie metronidazolu, może uszkodzić nerwy, powodując uczucie mrowienia w rękach i nogach. Sulfasalazyna i chemicznie podobne leki mogą stłumić łagodne zapalenie, szczególnie w jelicie grubym. Jednakże, leki te są mniej skuteczne w nagłych, ostrych, reaktywacjach choroby. Kortykosteroidy, takie jak prednison, zmniejszają gorączkę i biegunkę i łagodzą ból i wrażliwość brzucha. Jednakże, długoterminowa terapia kortykosteroidowa niezmiennie skutkuje serią efektów ubocznych takich jak wysoki poziom cukru we krwi, zwiększone ryzyko infekcji, osteoporoza, zatrzymanie wody, i łamliwość skóry. Leki takie jak azatiopryna i merkaptouryna mogą obejmować układ immunologiczny i są często skuteczne w leczeniu choroby Crohna u pacjentów, którzy nie reagują na inne leki. Jednakże, leki te, zazwyczaj wymagają 3 do 6 miesięcy zanim zaczną przynosić korzyści i mogą wywołać poważne skutki uboczne takie jak alergia, zapalenie trzustki, i obniżenie liczby białych ciałek krwi. [0022] Gdy choroba Crohna powoduje zator w jelicie lub gdy ropnie lub przetoki nie leczą się, w celu usunięcia chorych fragmentów jelita może być konieczny zabieg chirurgiczny. Jednakże, operacja nie leczy choroby, i zapalenie ma tendencję do nawrotów w miejscach połączenia jelit. W prawie połowie przypadków konieczna jest druga operacja. The Merck Manual of Medical Information 28- (R. Berkow ed., 1997). [0023] Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest chroniczną chorobą, w której powstaje zapalenie i owrzodzenie, prowadzące do epizodycznych krwawych biegunek, skurczów brzucha, i gorączki. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

9 1 2 3 zazwyczaj rozpoczyna się pomiędzy 1 a rokiem życia, jednakże, u małej grupy ludzi ich pierwszy atak następuje pomiędzy 0 a 70 rokiem życia. W przeciwieństwie do choroby Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego nigdy nie atakuje jelita cienkiego i nigdy nie atakuje całej grubości jelita. Choroba ta zazwyczaj rozpoczyna się w odbytnicy i w okrężnicy esowatej i przypuszczalnie przerzuca się częściowo lub całkowicie na jelito grube. Przyczyna wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest nieznana. [0024] Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest ukierunkowane na opanowanie zapalenia, zmniejszenie objawów, i uzupełnianie utraconych płynów i składników odżywczych. Leki antycholinericzne i mała dawka difenoksylatu lub loperamidu są podawane do leczenia łagodnej biegunki. W przypadku bardziej intensywnej biegunki, podaje się wyższe dawki difenoksylatu lub loperamidu, lub deodoryzowanej nalewki z opium, lub kodeiny. Sulfasalazyna, olsalazyna, prednizon, lub mesalamina mogą być stosowane do zmniejszenia zapalenia. Azatiopryna i merkaptopuryna były stosowane w celu utrzymania złagodzenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy w przeciwnym razie potrzebowaliby leczenia kortykosteroidowego. W ostrych przypadkach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, pacjenci są hospitalizowani i podaje się im dożylnie kortykosteroidy. Ludzie z ostrym krwawieniem odbytniczym mogą potrzebować transfuzji i płynów dożylnych. Jeśli toksyczne zapalenie jelita grubego rozwija się i leczenie zawodzi, niezbędna może być operacja w celu usunięcia jelita grubego. Można przeprowadzić operację, która nie jest nagła, jeśli zdiagnozowano nowotwór, wykryto przednowotworowe zmiany patologiczne, albo w przeciwnym razie nieustająca przewlekła choroba uczyniłaby daną osobę inwalidą lub osobą uzależnioną od wysokich dawek kortykosteroidów. Całkowite usunięcie jelita grubego i odbytnicy trwale leczy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. The Merck Manual of Medical

1 2 3 Information -32 (R. Berkow ed., 1997) i Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman i L. Limbird eds., 9th wyd. 1996). [002] Zespół jelita drażliwego ( IBS ) jest zaburzeniem ruchliwości całego przewodu pokarmowego, wywołującym ból brzucha, zaparcia, i/lub biegunki. IBS dotyka trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn. W bodźcach IBS, takich jak stres, dieta, leki, hormony, lub substancje drażniące, mogą spowodować nieprawidłowe skurcze przewodu pokarmowego. Podczas wystąpienia IBS, skurcze przewodu pokarmowego stają się silniejsze i częstsze, dając w wyniku szybkie przejście pokarmu i kału przez jelito cienkie, często prowadząc do biegunki. Skurcze wynikają z silnych skurczy jelita grubego i zwiększonej czułości receptorów bólu w jelicie grubym. [0026] Są dwa główne typy IBS. Pierwszy typ, typ okrężnicy spastycznej, jest zwykle powodowany przez jedzenie, i zazwyczaj wywołuje okresowe zaparcia i biegunki połączone z bólem. Często w stolcu pojawia się śluz. Ból może objawić się atakami ciągłego tępego pobolewania lub skurczami, zazwyczaj w dolnej części brzucha. Osoba cierpiąca na IBS typu okrężnicy spastycznej może również doświadczyć wzdęć, gazów, nudności, bólów głowy, zmęczenia, depresji, niepokoju, i trudności z koncentracją. Drugi typ IBS zazwyczaj powoduje bezbolesne biegunki lub zaparcia. Biegunka może nastąpić nagle i niezwykle natarczywie. Często biegunka występuje zaraz po posiłku i czasami może wystąpić niezwłocznie po przebudzeniu. [0027] Leczenie IBS typowo wymaga modyfikacji diety pacjenta cierpiącego na IBS. Często zaleca się by pacjent chory na IBS unikał fasoli, kapusty, sorbitolu, i fruktozy. Również niskotłuszczowa, wysokobłonnikowa dieta może pomóc niektórym pacjentom cierpiącym na IBS. Regularna aktywność fizyczna może również pomóc we właściwym funkcjonowaniu przewodu pokarmowego. Leki takie jak propantelina, które spowalniają działanie przewodu pokarmowego są zwykle nieskuteczne w

11 1 2 3 leczeniu IBS. Leki przeciwbiegunkowe, takie jak difenoksylat i loperamid, pomagają na biegunkę. The Merck Manual of Medical Information 2-26 (R. Berkow ed., 1997). [0028] Pewne środki farmaceutyczne były podawane w celu leczenia uzależnień. Patent US,6,838, Mayer i in., ujawnia użycie nietoksycznych środków blokujących NMDA podawanych wraz z substancjami uzależniającymi w celu zapobiegania powstawaniu tolerancji lub objawów abstynencji. Patent US,74,02, Rose i in., ujawnia współpodawanie substancji uzależniającej z antagonistą by częściowo blokować efekty farmakologiczne substancji uzależniającej. Patent US,07,341, Mendelson i in., ujawnia zastosowanie mieszanki opiat/antagonista do leczenia uzależnienia od kokainy i opiatów. Patent US,232,934, Downs, ujawnia podawanie 3- fenoksypirydyny do leczenia uzależnień. Patenty US,039,680 i,198,49, Imperato i in., ujawniają zastosowanie antagonistów serotoniny do leczenia uzależnienia chemicznego. Patent US,6,837, Nestler i in., ujawnia wlew BDNF lub czynnika wzrostu NT-4 w celu zahamowania odwrotnych adaptywnych zamian neurologicznych, które korelują ze zmianami behawioralnymi uzależnionych osobników. Patent US,762,92, Sagan, ujawnia wszczepianie zakapsułkowanych rdzeniowych komórek nadnercza w centralny układ nerwowy zwierzęcia w celu hamowania rozwoju nietolerancji opioidu. Patent US 6,4,284, Beer i in., ujawnia racemiczny (±)-1- (3,4-dichlorofenylo)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan stosowany do zapobiegania lub łagodzenia objawów abstynencji wynikającej z uzależnienia od leków i do leczenia uzależnień chemicznych. [0029] Bez leczenia, choroba Parkinsona postępuje do stanu sztywnego bezruchu, w którym pacjenci nie są w stanie opiekować się sobą. Śmierć jest często następstwem powikłań wynikających z bezruchu, włączając zachłystowe zapalenie płuc lub zator tętnicy płucnej. Leki powszechnie stosowane do leczenia choroby Parkinsona obejmują karbidopę/lewodopę, pergolid, bromokryptynę, selegilinę, amantadynę, i

12 1 2 3 chlorowodorek triheksyfenidylu. Pozostaje jednak zapotrzebowanie na leki użyteczne do leczenia choroby Parkinsona i posiadające polepszony profil terapeutyczny. [00] Obecnie, benzodiazepiny są najpowszechniej stosowanymi środkami przeciwlękowymi dla uogólnionych zaburzeń lękowych. Jednakże, benzodiazepiny niosą ze sobą ryzyko pogorszenia poznawania i wyuczonych funkcji motorycznych, szczególnie u osób starszych, u których mogą skutkować dezorientacją, halucynacjami, i upadkami ze złamaniami. Środki uspokajające są często przepisywane do leczenia lęków. Azapirony, takie jak buspiron, są także stosowane do leczenia umiarkowanych lęków. Jednak, azapirony są mniej użyteczne do leczenia ciężkich lęków połączonych z atakami paniki. [0031] Przykłady leków do leczenia ataków i epilepsji obejmują karbamazepinę, etosuksimid, gabapentynę, lamotriginę, fenobarbital, fenytoinę, primidon, kwas walproinowy, trimetadion, benzodiazepiny, γ-winylo GABA, acetazolamid, i felbamat. Jednakże, leki przeciwatakowe mogą mieć skutki uboczne takie jak senność; nadaktywność; halucynacje; niemożność koncentracji; toksyczność względem centralnego i obwodowego układu nerwowego, taka jak oczopląs, ataksja, podwójne widzenie, i zawroty głowy; rozrost dziąseł; zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, ból nadbrzusza, i anoreksję; skutki endokrynowe takie jak inhibicja wazopresyny, hiperglikemia, cukromocz, osteomalacja; i nadwrażliwość taka jak wysypka szkarlatynopodobna, wysypka odropodobna, syndrom Stevensa- Johnsona, układowy toczeń rumieniowaty, i martwica wątroby; i reakcje hematologiczne takie jak aplazja czerwonych krwinek, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, i niedokrwistość megaloblastyczna. The Merck Manual of Medical Information 34- (R. Berkow ed., 1997). [0032] Oznaki ataków różnią się w zależności od tego jaka część mózgu jest chora. Oznaki obejmują utratę lub nienormalne wrażenia w rękach lub nogach lub po jednej

13 1 2 3 stronie ciała, słabość lub paraliż ręki lub nogi lub jednej części ciała, częściową utratę wzorku lub słuchu, podwójne widzenie, zawroty głowy, zamazaną mowę, trudność w myśleniu o właściwym słowie lub wymówieniu go, niemożność rozpoznania części ciała, niezwykłe ruchy, utratę kontroli pęcherza, nierównowagę, i upadki, i zasłabnięcia. Symptomy mogą być trwałe i mogą być związane ze śpiączką lub otępieniem. Przykłady leków do leczenia ataków obejmują antykoagulanty takie jak heparyna, leki które rozbijają skrzepy takie jak streptokinaza lub tkankowy aktywator plazminogenu, i leki które redukują puchnięcie takie jak mannitol lub kortykosteroidy. The Merck Manual of Medical Information 32-3 (R. Berkow ed., 1997). [0033] Świąd jest niemiłym wrażeniem, które pobudza drapanie. Konwencjonalnie, świąd jest leczony fototerapią ultrafioletem B lub PUVA lub środkami terapeutycznymi takimi jak naltrekson, nalmefen, danazol, tricykle, i środki przeciwdepresyjne. [0034] Selektywni antagoniści metabotropowego receptora glutaminowego ( mglur ) wykazali natężoną aktywność przeciwbólową in vivo w modelach zwierzęcych (K. Walker i in., Neuropharmacology 40:1-9 (00) i A. Dogrul i in., Neuroscience Letters, 292(2):11-118 (00)). [003] Selektywni antagoniści receptora mglur wykazali również natężoną aktywność przeciwlękową i antydepresyjną in vivo w modelach zwierzęcych (E. Tatarczynska i in., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-14 (01) i P.J.M. Will i in., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (01)). [0036] Selektywni antagoniści receptora mglur wykazali również natężoną aktywność przeciwko chorobie Parkinsona in vivo (K. J. Ossowska i in., Neuropharmacology 41(4):413- (01) i P.J.M. Will i in., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (01)). [0037] Selektywni antagoniści receptora mglur wykazali również natężoną aktywność przeciwuzależnieniową in vivo

14 1 2 (C. Chiamulera i in., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (01)). [0038] Publikacja patentu europejskiego nr EP 1 122 242 ujawnia związki cyjanofenylowe i nitrofenylowe przypuszczalnie mające aktywność antyandrogenową. [0039] Japońskie zgłoszenie patentowe nr 01-328938 ujawnia cyjanofenylowe pochodne, które przypuszczalnie mają aktywność antyandrogenową i są użyteczne do leczenia raka prostaty i hipertrofii prostaty. [0040] Japońskie zgłoszenie patentowe nr 01-26167 ujawnia cyjanofenylowe pochodne, które przypuszczalnie mają aktywność antyandrogenową. [0041] Diarylowe piperazyny i spokrewnione związki są ujawnione w WO 02/08221 A w imieniu Rajagopal Bakthavatchalam. Wspomniane związki są selektywnymi modulatorami receptorów kapsaicyny i, dlatego, są użyteczne w leczeniu chronicznego i ostrego bólu, świądu, i nietrzymania moczu. [0042] Ponadto, JP 03 192673 A, japońskie zgłoszenie patentowe w imieniu Bayer AG, opublikowane 9 lipca 03 r., jak również odpowiadający skrót w PATENT ABSTRACT OF JAPAN (vol. 03, nr 11, listopad 03) ujawniają antagonistów receptora waniloidowego 1 (VR1). Wspomniane związki obejmują pochodne piperazynokarboksyamidowe. [0043] Pozostaje jednakże wyraźne zapotrzebowanie w dziedzinie na związki, które są przydatne do leczenia lub zapobiegania bólu, UI, wrzodów, IBD, IBS, zaburzeń spowodowanych uzależnieniami, choroby Parkinsona, parkinsonizmu, lęku, epilepsji, udaru, ataków, stanów świądowych, psychoz, zaburzeń poznawczych, deficytu pamięci, ograniczenia funkcji mózgu, choroby Huntingtona, ALS, demencji, retinopatii, kurczy mięśni, migreny, wymiotów, dyskinezy lub depresji. 3

1 3. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0044] Niniejszy wynalazek obejmuje związki o wzorze (I): oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: X oznacza S lub O; Ar 2 oznacza 1 R 1 oznacza -CF 3, -NO 2 lub CN; każdy R 7 niezależnie oznacza -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)- heterocykl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, lub -CH 2 (halogen); każdy R 8 niezależnie oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)- heterocykl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, lub -CH 2 (halogen); każdy R 9 niezależnie oznacza -(C 1 -C 6 )alkil,

16 -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, 1 -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2 lub -CH 2 (halogen), -CN, -OH, -halogen, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy R 11 niezależnie oznacza -CN, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -halogen, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy halogen niezależnie oznacza F, -Cl, -Br, lub I; q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do ; i t oznacza 1 lub 2. Niniejszy wynalazek również obejmuje związki o wzorze (II): oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: X oznacza O lub S; Ar 2 oznacza

17 1 2 R 1 oznacza -CF 3, -NO 2 lub CN; każdy R 7 niezależnie oznacza -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, lub -CH 2 (halogen); każdy R 8 niezależnie oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do - członowy)heterocykl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, lub -CH 2 (halogen); każdy R 9 niezależnie oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2 lub -CH 2 (halogen), -CN, -OH, -halogen, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy R 11 niezależnie oznacza -CN, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -halogen, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy halogen niezależnie oznacza F, -Cl, -Br, lub I; q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do ; i t oznacza 1 lub 2. [0046] Związek o wzorze (I) lub (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ("3-podstawiony związek pirydylowy") jest użyteczny do leczenia lub zapobiegania bólu, UI, wrzodu, IBD,

18 1 2 3 IBS, zaburzenia spowodowanego uzależnieniem, choroby Parkinsona, parkinsonizmu, lęku, epilepsji, udaru, ataku, stanu świądowego, psychozy, zaburzenia procesów poznawczych, deficytu pamięci, ograniczenia funkcji mózgu, choroby Huntingtona, ALS, demencji, retinopatii, kurczy mięśniowych, migreny, wymiotów, dyskinezy lub depresji (każdy będący "stanem") u zwierząt. [0047] Wynalazek dotyczy również kompozycji zawierających skuteczną ilość 3-podstawionego związku pirydylowego oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę. Kompozycje te są użyteczne do leczenia lub zapobiegania stanu u zwierząt. [0048] Wynalazek dotyczy ponadto takich kompozycji do zastosowania w leczeniu stanu, u potrzebującego tego zwierzęcia. [0049] Wynalazek dotyczy ponadto takich kompozycji do zastosowania w zapobieganiu stanu, u potrzebującego tego zwierzęcia. [000] Wynalazek dotyczy ponadto sposobów hamowania funkcji receptora waniloidowego 1 ("VR1") w komórce in vitro, obejmujących kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji VR1 ze skuteczną ilością 3-podstawionego związku pirydylowego. [001] Wynalazek dotyczy ponadto sposobów hamowania funkcji mglur w komórce in vitro, obejmujących kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji mglur ze skuteczną ilością 3-podstawionego związku pirydylowego. [002] Wynalazek dotyczy ponadto sposobów hamowania funkcji glutamatergicznego receptora metabotropowego 1 ("mglur1") w komórce in vitro, obejmujących kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji mglur1 ze skuteczną ilością 3-podstawionego związku pirydylowego. [003] Wynalazek dotyczy ponadto sposobów wytwarzania kompozycji, obejmujących etap zmieszania 3-podstawionego związku pirydylowego i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub zaróbki.

19 [004] Wynalazek dotyczy ponadto zestawu obejmującego zbiornik zawierający skuteczną ilość 3-podstawionego związku pirydylowego. [00] Niniejszy wynalazek może być pełniej zrozumiany przez odniesienie do następującego szczegółowego opisu i ilustrujących przykładów, które są przeznaczone do przedstawienia nieograniczających postaci realizacji wynalazku. 4. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU 4.1 3-PODSTAWIONE ZWIĄZKI PIRYDYLOWE O WZORZE (I) [006] Jak podano wyżej, niniejszy wynalazek obejmuje związki o wzorze (I): 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Ar 2, R 1, R 8, i t są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (I). W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza gdzie R 9 i r są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (I). [007] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza

gdzie r oznacza 1 i R 9 znajduje się w pozycji 4 pierścienia fenylowego. [008] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (I). [009] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (I). [0060] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza 1 gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (I). [0061] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza 2 gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (I). [0062] W innej postaci realizacji, R 1 oznacza -CF 3. [0063] W innej postaci realizacji, R 1 oznacza NO 2. [0064] W innej postaci realizacji, R 1 oznacza -CN. [006] W innej postaci realizacji, atom węgla pierścienia piperazynowego, do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (R).

21 [0066] W innej postaci realizacji, atom węgla pierścienia piperazynowego, do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (S). 4.2 3-PODSTAWIONE ZWIĄZKI PIRYDYLOWE O WZORZE (II) [0067] Niniejszy wynalazek również obejmuje związki o wzorze (II): oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Ar 2, R 1, R 8, i t są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza 1 gdzie R 9 i r są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). [0068] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza gdzie r oznacza 1 i R 9 znajduje się w pozycji 4 pierścienia fenylowego. [0069] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza

22 gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). [0070] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). [0071] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza gdzie R 11 i r są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). [0072] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza 1 gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). [0073] W innej postaci realizacji Ar 2 oznacza 2 gdzie R 11 i q są zdefiniowane powyżej dla 3-podstawionych związków pirydylowych o wzorze (II). [0074] W innej postaci realizacji, R 1 oznacza -CF 3. [007] W innej postaci realizacji, R 1 oznacza NO 2. [0076] W innej postaci realizacji, R 1 oznacza -CN. [0077] W innej postaci realizacji, atom węgla pierścienia piperazynowego, do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (R).

23 [0078] W innej postaci realizacji, atom węgla pierścienia piperazynowego, do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (S). 4.3 3-PODSTAWIONE ZWIĄZKI PIRYDYLOWE O WZORACH (I) i (II) 1 2 3 [0079] Pewne 3-podstawione związki pirydylowe mogą mieć centrum asymetryczne i dlatego występują w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereometrycznych. 3-podstawiony związek pirydylowy może być w postaci izomeru optycznego lub diastereomeru. Odpowiednio, niniejszy wynalazek obejmuje 3-podstawione związki pirydylowe i ich zastosowania jak tu opisano, w postaci ich izomerów optycznych, diastereomerów, i ich mieszanin, włączając mieszaninę racemiczną. [0080] W 3-podstawionych związkach pirydylowych, grupa metylowa pierścienia piperazynowego może być na dowolnym węglu w pierścieniu piperazynowym. W jednej postaci realizacji, 3-podstawione związki pirydylowe mają grupę metylową, która jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu przyłączonym do grupy pirydylowej. W innej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową, która jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu przyłączonym do grupy fenetylowej lub fenpropylowej. [0081] W jednej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową, i atom węgla, do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (R). W innej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową, i atom węgla, do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (S). [0082] W innej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową w pierścieniu piperazynowym, która jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu przyłączonym do grupy pirydylowej, i atom węgla do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (R).

24 1 2 [0083] W innej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową w pierścieniu piperazynowym, wspomniana grupa metylowa jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu przyłączonym do grupy fenetylowej lub fenpropylowej, i atom węgla do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (R). [0084] W innej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową w pierścieniu piperazynowym, która jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu przyłączonym do grupy pirydylowej, i atom węgla do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (S). [008] W innej postaci realizacji, 3-podstawiony związek pirydylowy ma grupę metylową w pierściemiu piperazynowym, która jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu przyłączonym do grupy fenetylowej lub fenpropylowej, i atom węgla do którego jest przyłączona grupa metylowa ma konfigurację (S). [0086] Izomery optyczne 3-podstawionych związków pirydylowych mogą być otrzymywane znanymi technikami, takimi jak chromatografia chiralna lub tworzenie soli diastereomerycznych z optycznie czynnego kwasu lub zasady. [0087] Ponadto, jeden lub więcej atomów wodoru, węgla lub innych atomów 3-podstawionego związku pirydylowego można zastąpić izotopem wodoru, węgla lub innych atomów. Takie związki, które są objęte niniejszym wynalazkiem, są użyteczne jako narzędzia poszukiwawcze i diagnostyczne w farmakokinetycznych badaniach metabolizmu i w testach wiązania. [0088] Odnośne 3-podstawione związki pirydylowe są wymienione poniżej w tabelach 1-12. 3

2 Tabela 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 A1 -CF 3 -tert-butyl A2 -CF 3 -izo-butyl A3 -CF 3 -sec-butyl A4 -CF 3 -cykloheksyl A -CF 3 -tert-butoksy A6 -CF 3 -izo-propoksy A7 -CF 3 -CF 3 A8 -CF 3 -CH 3 A9 -CF 3 -CH 2 CF 3 A -CF 3 -OCF 3 A11 -CF 3 -OCH 3 A12 -CF 3 -Cl A13 -CF 3 -Br A14 -CF 3 -I A1 -CF 3 -n-butyl A16 -CF 3 -n-propyl A17 -CF 3 -izo-propyl A18 -CF 3 -C 6 H A19 -CF 3 -H

26 A -NO 2 -tert-butyl A21 -NO 2 -izo-butyl A22 -NO 2 -sec-butyl A23 -NO 2 -cykloheksyl A24 -NO 2 -tert-butoksy A2 -NO 2 -izo-propoksy A26 -NO 2 -CF 3 A27 -NO 2 -CH 3 A28 -NO 2 -CH 2 CF 3 A29 -NO 2 -OCF 3 A -NO 2 -OCH 3 A31 -NO 2 -Cl A32 -NO 2 -Br A33 -NO 2 -I A34 -NO 2 -n-butyl A3 -NO 2 -n-propyl A36 -NO 2 -izo-propyl A37 -NO 2 -C 6 H A38 -NO 2 -H A39 -CN -tert-butyl A40 -CN -izo-butyl A41 -CN -sec-butyl A42 -CN -cykloheksyl A43 -CN -tert-butoksy A44 -CN -izo-propoksy A4 -CN -CF 3 A46 -CN -CH 3 A47 -CN -CH 2 CF 3 A48 -CN -OCF 3 A49 -CN -OCH 3 A0 -CN -Cl A1 -CN -Br A2 -CN -I A3 -CN -n-butyl

27 A4 -CN -n-propyl A -CN -izo-propyl A6 -CN -C 6 H A7 -CN -H Tabela 2 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 B1 (a) i (b) -CF 3 -tert-butyl B2 (a) i (b) -CF 3 -izo-butyl B3 (a) i (b) -CF 3 -sec-butyl B4 (a) i (b) -CF 3 -cykloheksyl B (a) i (b) -CF 3 -tert-butoksy B6 (a) i (b) -CF 3 -izo-propoksy B7 (a) i (b) -CF 3 -CF 3 B8 (a) i (b) -CF 3 -CH 3 B9 (a) i (b) -CF 3 -CH 2 CF 3 B (a) i (b) -CF 3 -OCF 3 B11 (a) i (b) -CF 3 -OCH 3 B12 (a) i (b) -CF 3 -Cl B13 (a) i (b) -CF 3 -Br

28 B14 (a) i (b) -CF 3 -I B1 (a) i (b) -CF 3 -n-butyl B16 (a) i (b) -CF 3 -n-propyl B17 (a) i (b) -CF 3 -izo-propyl B18 (a) i (b) -CF 3 -C 6 H B19 (a) i (b) -CF 3 -H B (a) i (b) -NO 2 -tert-butyl B21 (a) i (b) -NO 2 -izo-butyl B22 (a) i (b) -NO 2 -sec-butyl B23 (a) i (b) -NO 2 -cykloheksyl B24 (a) i (b) -NO 2 -tert-butoksy B2 (a) i (b) -NO 2 -izo-propoksy B26 (a) i (b) -NO 2 -CF 3 B27 (a) i (b) -NO 2 -CH 3 B28 (a) i (b) -NO 2 -CH 2 CF 3 B29 (a) i (b) -NO 2 -OCF 3 B (a) i (b) -NO 2 -OCH 3 B31 (a) i (b) -NO 2 -Cl B32 (a) i (b) -NO 2 -Br B33 (a) i (b) -NO 2 -I B34 (a) i (b) -NO 2 -n-butyl B3 (a) i (b) -NO 2 -n-propyl B36 (a) i (b) -NO 2 -izo-propyl B37 (a) i (b) -NO 2 -C 6 H B38 (a) i (b) -NO 2 -H B39 (a) i (b) -CN -tert-butyl B40 (a) i (b) -CN -izo-butyl B41 (a) i (b) -CN -sec-butyl B42 (a) i (b) -CN -cykloheksyl B43 (a) i (b) -CN -tert-butoksy B44 (a) i (b) -CN -izo-propoksy B4 (a) i (b) -CN -CF 3 B46 (a) i (b) -CN -CH 3 B47 (a) i (b) -CN -CH 2 CF 3

29 B48 (a) i (b) -CN -OCF 3 B49 (a) i (b) -CN -OCH 3 B0 (a) i (b) -CN -Cl B1 (a) i (b) -CN -Br B2 (a) i (b) -CN -I B3 (a) i (b) -CN -n-butyl B4 (a) i (b) -CN -n-propyl B (a) i (b) -CN -izo-propyl B6 (a) i (b) -CN -C 6 H B7 (a) i (b) -CN -H gdzie (a) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację R, a (b) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację S. Tabela 3 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 C1 -CF 3 -tert-butyl C2 -CF 3 -izo-butyl C3 -CF 3 -sec-butyl

C4 -CF 3 -cykloheksyl C -CF 3 -tert-butoksy C6 -CF 3 -izo-propoksy C7 -CF 3 -CF 3 C8 -CF 3 -CH 3 C9 -CF 3 -CH 2 CF 3 C -CF 3 -OCF 3 C11 -CF 3 -OCH 3 C12 -CF 3 -Cl C13 -CF 3 -Br C14 -CF 3 -I C1 -CF 3 -n-butyl C16 -CF 3 -n-propyl C17 -CF 3 -izo-propyl C18 -CF 3 -C 6 H C19 -CF 3 -H C -NO 2 -tert-butyl C21 -NO 2 -izo-butyl C22 -NO 2 -sec-butyl C23 -NO 2 -cykloheksyl C24 -NO 2 -tert-butoksy C2 -NO 2 -izo-propoksy C26 -NO 2 -CF 3 C27 -NO 2 -CH 3 C28 -NO 2 -CH 2 CF 3 C29 -NO 2 -OCF 3 C -NO 2 -OCH 3 C31 -NO 2 -Cl C32 -NO 2 -Br C33 -NO 2 -I C34 -NO 2 -n-butyl C3 -NO 2 -n-propyl C36 -NO 2 -izo-propyl C37 -NO 2 -C 6 H

31 C38 -NO 2 -H C39 -CN -tert-butyl C40 -CN -izo-butyl C41 -CN -sec-butyl C42 -CN -cykloheksyl C43 -CN -tert-butoksy C44 -CN -izo-propoksy C4 -CN -CF 3 C46 -CN -CH 3 C47 -CN -CH 2 CF 3 C48 -CN -OCF 3 C49 -CN -OCH 3 C0 -CN -Cl C1 -CN -Br C2 -CN -I C3 -CN -n-butyl C4 -CN -n-propyl C -CN -izo-propyl C6 -CN -C 6 H C7 -CN -H

32 Tabela 4 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 D1 (a) i (b) -CF 3 -tert-butyl D2 (a) i (b) -CF 3 -izo-butyl D3 (a) i (b) -CF 3 -sec-butyl D4 (a) i (b) -CF 3 -cykloheksyl D (a) i (b) -CF 3 -tert-butoksy D6 (a) i (b) -CF 3 -izo-propoksy D7 (a) i (b) -CF 3 -CF 3 D8 (a) i (b) -CF 3 -CH 3 D9 (a) i (b) -CF 3 -CH 2 CF 3 D (a) i (b) -CF 3 -OCF 3 D11 (a) i (b) -CF 3 -OCH 3 D12 (a) i (b) -CF 3 -Cl D13 (a) i (b) -CF 3 -Br D14 (a) i (b) -CF 3 -I D1 (a) i (b) -CF 3 -n-butyl D16 (a) i (b) -CF 3 -n-propyl D17 (a) i (b) -CF 3 -izo-propyl D18 (a) i (b) -CF 3 -C 6 H D19 (a) i (b) -CF 3 -H D (a) i (b) -NO 2 -tert-butyl

33 D21 (a) i (b) -NO 2 -izo-butyl D22 (a) i (b) -NO 2 -sec-butyl D23 (a) i (b) -NO 2 -cykloheksyl D24 (a) i (b) -NO 2 -tert-butoksy D2 (a) i (b) -NO 2 -izo-propoksy D26 (a) i (b) -NO 2 -CF 3 D27 (a) i (b) -NO 2 -CH 3 D28 (a) i (b) -NO 2 -CH 2 CF 3 D29 (a) i (b) -NO 2 -OCF 3 D (a) i (b) -NO 2 -OCH 3 D31 (a) i (b) -NO 2 -Cl D32 (a) i (b) -NO 2 -Br D33 (a) i (b) -NO 2 -I D34 (a) i (b) -NO 2 -n-butyl D3 (a) i (b) -NO 2 -n-propyl D36 (a) i (b) -NO 2 -izo-propyl D37 (a) i (b) -NO 2 -C 6 H D38 (a) i (b) -NO 2 -H D39 (a) i (b) -CN -tert-butyl D40 (a) i (b) -CN -izo-butyl D41 (a) i (b) -CN -sec-butyl D42 (a) i (b) -CN -cykloheksyl D43 (a) i (b) -CN -tert-butoksy D44 (a) i (b) -CN -izo-propoksy D4 (a) i (b) -CN -CF 3 D46 (a) i (b) -CN -CH 3 D47 (a) i (b) -CN -CH 2 CF 3 D48 (a) i (b) -CN -OCF 3 D49 (a) i (b) -CN -OCH 3 D0 (a) i (b) -CN -Cl D1 (a) i (b) -CN -Br D2 (a) i (b) -CN -I D3 (a) i (b) -CN -n-butyl D4 (a) i (b) -CN -n-propyl

34 D (a) i (b) -CN -izo-propyl D6 (a) i (b) -CN -C 6 H D7 (a) i (b) -CN -H gdzie (a) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację R, a (b) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację S. Tabela i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 E1 -CF 3 -tert-butyl E2 -CF 3 -izo-butyl E3 -CF 3 -sec-butyl E4 -CF 3 -cykloheksyl E -CF 3 -tert-butoksy E6 -CF 3 -izo-propoksy E7 -CF 3 -CF 3 E8 -CF 3 -CH 3 E9 -CF 3 -CH 2 CF 3 E -CF 3 -OCF 3

3 E11 -CF 3 -OCH 3 E12 -CF 3 -Cl E13 -CF 3 -Br E14 -CF 3 -I E1 -CF 3 -n-butyl E16 -CF 3 -n-propyl E17 -CF 3 -izo-propyl E18 -CF 3 -C 6 H E19 -CF 3 -H E -NO 2 -tert-butyl E21 -NO 2 -izo-butyl E22 -NO 2 -sec-butyl E23 -NO 2 -cykloheksyl E24 -NO 2 -tert-butoksy E2 -NO 2 -izo-propoksy E26 -NO 2 -CF 3 E27 -NO 2 -CH 3 E28 -NO 2 -CH 2 CF 3 E29 -NO 2 -OCF 3 E -NO 2 -OCH 3 E31 -NO 2 -Cl E32 -NO 2 -Br E33 -NO 2 -I E34 -NO 2 -n-butyl E3 -NO 2 -n-propyl E36 -NO 2 -izo-propyl E37 -NO 2 -C 6 H E38 -NO 2 -H E39 -CN -tert-butyl E40 -CN -izo-butyl E41 -CN -sec-butyl E42 -CN -cykloheksyl E43 -CN -tert-butoksy E44 -CN -izo-propoksy

36 E4 -CN -CF 3 E46 -CN -CH 3 E47 -CN -CH 2 CF 3 E48 -CN -OCF 3 E49 -CN -OCH 3 E0 -CN -Cl E1 -CN -Br E2 -CN -I E3 -CN -n-butyl E4 -CN -n-propyl E -CN -izo-propyl E6 -CN -C 6 H E7 -CN -H Tabela 6 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 F1 (a) i (b) -CF 3 -tert-butyl F2 (a) i (b) -CF 3 -izo-butyl F3 (a) i (b) -CF 3 -sec-butyl F4 (a) i (b) -CF 3 -cykloheksyl

37 F (a) i (b) -CF 3 -tert-butoksy F6 (a) i (b) -CF 3 -izo-propoksy F7 (a) i (b) -CF 3 -CF 3 F8 (a) i (b) -CF 3 -CH 3 F9 (a) i (b) -CF 3 -CH 2 CF 3 F (a) i (b) -CF 3 -OCF 3 F11 (a) i (b) -CF 3 -OCH 3 F12 (a) i (b) -CF 3 -Cl F13 (a) i (b) -CF 3 -Br F14 (a) i (b) -CF 3 -I F1 (a) i (b) -CF 3 -n-butyl F16 (a) i (b) -CF 3 -n-propyl F17 (a) i (b) -CF 3 -izo-propyl F18 (a) i (b) -CF 3 -C 6 H F19 (a) i (b) -CF 3 -H F (a) i (b) -NO 2 -tert-butyl F21 (a) i (b) -NO 2 -izo-butyl F22 (a) i (b) -NO 2 -sec-butyl F23 (a) i (b) -NO 2 -cykloheksyl F24 (a) i (b) -NO 2 -tert-butoksy F2 (a) i (b) -NO 2 -izo-propoksy F26 (a) i (b) -NO 2 -CF 3 F27 (a) i (b) -NO 2 -CH 3 F28 (a) i (b) -NO 2 -CH 2 CF 3 F29 (a) i (b) -NO 2 -OCF 3 F (a) i (b) -NO 2 -OCH 3 F31 (a) i (b) -NO 2 -Cl F32 (a) i (b) -NO 2 -Br F33 (a) i (b) -NO 2 -I F34 (a) i (b) -NO 2 -n-butyl F3 (a) i (b) -NO 2 -n-propyl F36 (a) i (b) -NO 2 -izo-propyl F37 (a) i (b) -NO 2 -C 6 H F38 (a) i (b) -NO 2 -H

38 F39 (a) i (b) -CN -tert-butyl F40 (a) i (b) -CN -izo-butyl F41 (a) i (b) -CN -sec-butyl F42 (a) i (b) -CN -cykloheksyl F43 (a) i (b) -CN -tert-butoksy F44 (a) i (b) -CN -izo-propoksy F4 (a) i (b) -CN -CF 3 F46 (a) i (b) -CN -CH 3 F47 (a) i (b) -CN -CH 2 CF 3 F48 (a) i (b) -CN -OCF 3 F49 (a) i (b) -CN -OCH 3 F0 (a) i (b) -CN -Cl F1 (a) i (b) -CN -Br F2 (a) i (b) -CN -I F3 (a) i (b) -CN -n-butyl F4 (a) i (b) -CN -n-propyl F (a) i (b) -CN -izo-propyl F6 (a) i (b) -CN -C 6 H F7 (a) i (b) -CN -H gdzie (a) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację R, a (b) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację S. 1

39 Tabela 7 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 G1 -CF 3 -tert-butyl G2 -CF 3 -izo-butyl G3 -CF 3 -sec-butyl G4 -CF 3 -cykloheksyl G -CF 3 -tert-butoksy G6 -CF 3 -izo-propoksy G7 -CF 3 -CF 3 G8 -CF 3 -CH 3 G9 -CF 3 -CH 2 CF 3 G -CF 3 -OCF 3 G11 -CF 3 -OCH 3 G12 -CF 3 -Cl G13 -CF 3 -Br G14 -CF 3 -I G1 -CF 3 -n-butyl G16 -CF 3 -n-propyl G17 -CF 3 -izo-propyl G18 -CF 3 -C 6 H G19 -CF 3 -H

40 G -NO 2 -tert-butyl G21 -NO 2 -izo-butyl G22 -NO 2 -sec-butyl G23 -NO 2 -cykloheksyl G24 -NO 2 -tert-butoksy G2 -NO 2 -izo-propoksy G26 -NO 2 -CF 3 G27 -NO 2 -CH 3 G28 -NO 2 -CH 2 CF 3 G29 -NO 2 -OCF 3 G -NO 2 -OCH 3 G31 -NO 2 -Cl G32 -NO 2 -Br G33 -NO 2 -I G34 -NO 2 -n-butyl G3 -NO 2 -n-propyl G36 -NO 2 -izo-propyl G37 -NO 2 -C 6 H G38 -NO 2 -H G39 -CN -tert-butyl G40 -CN -izo-butyl G41 -CN -sec-butyl G42 -CN -cykloheksyl G43 -CN -tert-butoksy G44 -CN -izo-propoksy G4 -CN -CF 3 G46 -CN -CH 3 G47 -CN -CH 2 CF 3 G48 -CN -OCF 3 G49 -CN -OCH 3 G0 -CN -Cl G1 -CN -Br G2 -CN -I G3 -CN -n-butyl

41 G4 -CN -n-propyl G -CN -izo-propyl G6 -CN -C 6 H G7 -CN -H Tabela 8 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 H1 (a) i (b) -CF 3 -tert-butyl H2 (a) i (b) -CF 3 -izo-butyl H3 (a) i (b) -CF 3 -sec-butyl H4 (a) i (b) -CF 3 -cykloheksyl H (a) i (b) -CF 3 -tert-butoksy H6 (a) i (b) -CF 3 -izo-propoksy H7 (a) i (b) -CF 3 -CF 3 H8 (a) i (b) -CF 3 -CH 3 H9 (a) i (b) -CF 3 -CH 2 CF 3 H (a) i (b) -CF 3 -OCF 3 H11 (a) i (b) -CF 3 -OCH 3 H12 (a) i (b) -CF 3 -Cl H13 (a) i (b) -CF 3 -Br H14 (a) i (b) -CF 3 -I

42 H1 (a) i (b) -CF 3 -n-butyl H16 (a) i (b) -CF 3 -n-propyl H17 (a) i (b) -CF 3 -izo-propyl H18 (a) i (b) -CF 3 -C 6 H H19 (a) i (b) -CF 3 -H H (a) i (b) -NO 2 -tert-butyl H21 (a) i (b) -NO 2 -izo-butyl H22 (a) i (b) -NO 2 -sec-butyl H23 (a) i (b) -NO 2 -cykloheksyl H24 (a) i (b) -NO 2 -tert-butoksy H2 (a) i (b) -NO 2 -izo-propoksy H26 (a) i (b) -NO 2 -CF 3 H27 (a) i (b) -NO 2 -CH 3 H28 (a) i (b) -NO 2 -CH 2 CF 3 H29 (a) i (b) -NO 2 -OCF 3 H (a) i (b) -NO 2 -OCH 3 H31 (a) i (b) -NO 2 -Cl H32 (a) i (b) -NO 2 -Br H33 (a) i (b) -NO 2 -I H34 (a) i (b) -NO 2 -n-butyl H3 (a) i (b) -NO 2 -n-propyl H36 (a) i (b) -NO 2 -izo-propyl H37 (a) i (b) -NO 2 -C 6 H H38 (a) i (b) -NO 2 -H H39 (a) i (b) -CN -tert-butyl H40 (a) i (b) -CN -izo-butyl H41 (a) i (b) -CN -sec-butyl H42 (a) i (b) -CN -cykloheksyl H43 (a) i (b) -CN -tert-butoksy H44 (a) i (b) -CN -izo-propoksy H4 (a) i (b) -CN -CF 3 H46 (a) i (b) -CN -CH 3 H47 (a) i (b) -CN -CH 2 CF 3 H48 (a) i (b) -CN -OCF 3

43 H49 (a) i (b) -CN -OCH 3 H0 (a) i (b) -CN -Cl H1 (a) i (b) -CN -Br H2 (a) i (b) -CN -I H3 (a) i (b) -CN -n-butyl H4 (a) i (b) -CN -n-propyl H (a) i (b) -CN -izo-propyl H6 (a) i (b) -CN -C 6 H H7 (a) i (b) -CN -H gdzie (a) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację R, a (b) oznacza, że atom węgla grupy piperazynowej, do której jest przyłączona grupa metylowa, ma konfigurację S. Tabela 9 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Związek R 1 R 9 I1 -CF 3 -tert-butyl I2 -CF 3 -izo-butyl I3 -CF 3 -sec-butyl I4 -CF 3 -cykloheksyl

44 I -CF 3 -tert-butoksy I6 -CF 3 -izo-propoksy I7 -CF 3 -CF 3 I8 -CF 3 -CH 3 I9 -CF 3 -CH 2 CF 3 I -CF 3 -OCF 3 I11 -CF 3 -OCH 3 I12 -CF 3 -Cl I13 -CF 3 -Br I14 -CF 3 -I I1 -CF 3 -n-butyl I16 -CF 3 -n-propyl I17 -CF 3 -izo-propyl I18 -CF 3 -C 6 H I19 -CF 3 -H I -NO 2 -tert-butyl I21 -NO 2 -izo-butyl I22 -NO 2 -sec-butyl I23 -NO 2 -cykloheksyl I24 -NO 2 -tert-butoksy I2 -NO 2 -izo-propoksy I26 -NO 2 -CF 3 I27 -NO 2 -CH 3 I28 -NO 2 -CH 2 CF 3 I29 -NO 2 -OCF 3 I -NO 2 -OCH 3 I31 -NO 2 -Cl I32 -NO 2 -Br I33 -NO 2 -I I34 -NO 2 -n-butyl I3 -NO 2 -n-propyl I36 -NO 2 -izo-propyl I37 -NO 2 -C 6 H I38 -NO 2 -H