2. SIq~J~9SCIOWY I n.osciowy SUBSTANCJICZYNNYCH

1.._0 POD.. I;DBM IIERYTO CZNYM 2009-04- 2 1 2. SIq~J~9SCIOWY I n.osciowy SUBSTANCJICZYNNYCH 1 kapsulka 0 przedluzonym uwalnianiu zawiera jako substancj~ czynn~ 50 mg izosorbidu monoazotanu (Isosorbidi mononitras). Kapsulka zawiera lakto~ jednowodn~ i sacharoz~. Pelny wykaz substancji pomocniczych, patrz: pkt 6.1. Kapsulki 0 przedluzonym uwalnianiu Kapsulki dwukolorowe: br~wo-cieliste. Dawkowanie powinno bye ustalane indywidualnie dla kazdego pacjenta. Leczenie nalezy rozpoczynae od malych dawek, a n~pnie stopniowo je zwi~kszae, az do uzyskania pouldanego dzialania leczniczego. NaleZy stosowae najmniejs~ skuteczn~ dawk~. Zwykle stosuje si~ 50 mg monoazotanu izosorbidu na dob~ (1 kapsulk~ raz na dob~). Kapsulki nalezy polykae bez rozgryzania, popijaj~c wod~. Nie nalezy nagle przerywae leczenia. Dawk~ nalezy zmniejszae stopniowo przez okres kilku dni. Pacjenci w podeszlym wieku: Zwykle niema koniecznosci dostosowania dawkowania. Dzieci: Bezpieczenstwo i skutecznose produktu u dzieci nie zostaly ustalone. Produktu Effox long nie nalezy stosowae: w przypadku nadwrazliwosci na azotany lub ktor~olwiek substancj~ pomocniczlb we ws~sie kardiogennym z wyj~tkiem sytuacji, w kt6rych przy pomocy odpowiedniego post~powania uzyskuje si~ wystarczaj~co wysokie cismenie po±i1orozkurczowe w lewej komorze serca; w kardiomiopatii przerostowej z zaw~zeniem drogi odplywu z lewej komory; w zaeiskaj~cym zapaleniu osierdzia; w tamponadzie serca; w ostrej niewydolnosci kr~enia (wstr~s lub zapase naczyniowa); w przypadku znacznego niedocisnienia t~tniczego (cisnienie skurczowe ponizej 90 mm Hg); u pacjentow z chorobami pluc: w trakcie stosowania produktu Effox 20 moze dojse do nadmiernego przeplywu krwi przez obszary pluc niedostatecznie wentylowane i, w Departament Polityki Lekowe; ifarmacji 00-952 Warszawa

konsekwencji, do hipoksemii. Szczegolne ryzyko istnieje u pacjentow z pierwotnym nadcisnieniem plucnym oraz u pacjent6w z chorob~ niedokrwienn~ serca. w trakcie leczenia produktem Effox long nie wolno przyjmowae inhibitorow 5~ fosfodiesterazy, np. syldenafilu (patrz punkt 4.5). Produkt Effox long nalezy stosowae ostromie u pacjentow: z niskim cisnieniem napemiania komor serca, np. w swi~ """"."/alemi~snia sercowego, zaburzonej czynnosci lewej komory serca (niewydolnosci lewej komory); ze zw~zeniem lewego ujscia t~tniczego i (lub) zw~zeniem lewego ujscia Zylnego (3tenoza aortalna i (lub) mitralna); z podwyzszonym cisnieniem srodczaszkowym; z niedocisnieniem ortostatycznym. W trakcie dlugotrwalego stosowania (zwlaszcza duzych dawek monoazotanu izosorbidu) moze WYsUlPiezjawisko tolerancji polegaj~ce na oslabieniu dzialania produktu. Zjawisko tolerancji moze rozwin~e si~ taki:e podczas rownoczesnego lub wczesniejszego stosowania innych azotanow. Aby tego unikn~e, produkt Effox long powinien bye stosowany raz na dob~. Nie nalezy dlugotrwale stosowae duzych dawek. Produkt nie nadaje si~ do dorainego stosowania w celu przerwania napadu bolu dlawicowego. Chorzy leczeni produktem Effox long mus~ bye poinformowani, ze nie wolno im jednoczesnie przyjmowae inhibitorow 5-fosfodiesterazy, np. syldenafilu. Leczenia produktem Effox long nie wolno przerywae w celu przyj~cia leku zawieraj~cego inhibitor 5-fosfodiesterazy, poniewai: moze to zwi~kszye ryzyko wysuij>ienia bolu dlawicowego (patrz punkt 4.5). Produkt zawiera laktoz~ i nie powinien bye stosowany u pacjentow z rzadko wyst~puj~c~ dziedziczn~ nietolerancj~galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub z~spolem zlego wchlaniania glukozygalaktozy. Produkt zawiera sacharo~. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami zwi~ymi z nietolerancj~ fruktozy, zespolem zlego wchlaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazyizomaltazy nie powinni przyjmowac tego produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie innych lek6w 0 dzialaniu hipotensyjnym, np. naczyniorozszerzaj~cych, B- adrenolitycznych, lekow blokuj~cych kanal wapniowy, inhibitorow konwertazy angiotensyny a taki:e neuroleptykow, trojpierscieniowych lekow przeciwdepresyjnych i (lub) alkoholu moze nasilie hipotensyjne dzialanie monoazotanu izosorbidu. Rowniez inhibitory 5-fosfodiesterazy, np. syldenafil mog~nasilie dzialanie hipotensyjne azotanow. Moze to prowadzie do zagrazaj~cych Zyciu powiklan sercowo-naczyniowych. Z tego powodu chorym leczonym produktem Effox long nie wolno prz}jmowae inhibitorow 5-fosfodiesterazy. Stosowanie monoazotanu izosorbidu jednoczesnie z dihydroergotamin~ moze prowadzie do zwi~kszenia jej st~zenia we krwi i tym samym spowodowae podwyzszenie cisnienia t~tniczego krwi. Nie przeprowadzono odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych obserwacji dotyc~cych wplywu monoazotanu izosorbidu na plod ludzki. Badania doswiadczalne na zwierz~tach (szczurach i krolikach) nie wykazaly dzialania teratogennego. Produkt moze bye stosowany w ciw jedynie w przypadku zdecydowanej koniecznosci, gdy korzyse dla matki przewaza nad potencjalnym zagrozeniem dla plodu. Nie wiadomo, czy monoazotan izosorbidu przenika do mleka kobiet karmi~cych piersil\, dlatego produkt moze.bye stosowany w okresie karmienia piersi~jedynie w przypadku zdecydowanej koniecznosci, gdy korzyse dla matki przewaza nad potencjalnym zagrozeniem dla dziecka. MINlSTERSTWO ZDROWIA [lepert nt PoIItyId LekcMej i Farmacji DO-952 VVarszawa u1. Miodowa 15

4.7 Wplyw na zdolnosc prowadzenia pojazd6w mechanicznych i obslugiwania u~dzen mechanicznycb w ruchu Mononoazotan izosorbidu moze zaburzae zdolnose prowadzenia pojazd6w mechanicznych i obslugiwania ur~dzen mechanicznych w ruchu. Dzialanie to mozebye nasilone w pol~czeniu z alkoholem. Przedstawiaj~c dzialania niepo~dane uwzgl~dniono nast~puj~ce kryteria c~stosci wy~powania: bardzo cz~sto (2: 1/10), c~sto (2: 1/100, < 1/10), niezbyt cz~sto (2: 1/1 000, < 1/100), rzadko (2: 1/10 000, < 1 000), bardzo rzadko «1/10 000, w tym pojedyncze przypadki). Podczas stosowania produktu Effox long obserwowano nast~puj~ce dzialania niepo~dane: Zaburzenia serca C~sto: odruchowa tachykardia; Niezbyt c~sto: nasilenie objaw6w dlawicy piersiowej; Zaburzenia Zol~dkai jelit Niezbyt c~sto: nudnosci, WYmioty; Bardzo rzadko: zgaga; Zaburzenia og61nei stany w miejscu podania Cz~sto: uczucie oslabienia; Zaburzenia ukladu nerwowego Bardzo cz~sto: b61glowy; C~sto: uczucie zawrotu glowy w pozycji stoj~cej; zawroty glowy, sennose; Zaburzenia sk6ry i tkanki podskornej Niezbyt cz~sto: sk6me odczyny alergicme (np. wysypka), nagle zaczerwienienie twarzy z uczuciem gor~ca; Bardzo rzadko - pojedyncze przypadki: zluszczaj~ce zapalenie sk6ry; Zaburzenia naczyniowe Cz~sto: niedocisnienie t~tnicze w pozycji stoj~cej; Niezbyt c~sto: zapase (czasem ze zwolnieniem akcji serca i utra~przytomnosci). Podczas stosowania azotan6w organicznych opisywano maczne obnizenie cisnienia t~tniczego z nudnosciami, WYmiotami,niepokojem, zbledni~ciem i nadmiem~potliwosci~. Uwaga: W trakcie terapii monoazotanem izosorbidu moze dojse do przemijaj~cego zmniejszenia cisnienia c~steczkowego tlenu we krwi, z powodu wzgl~dnej redystrybucji przeplywu krwi do slabiej wentylowanych czc(scipluc. Moze to prowadzie, szczeg6lnie u os6b z chorob~ wiencow~ do niedotlenienia mi~snia sercowego. Po przedawkowaniu moze wysuij>ic:nadmieme obnizeniecisnienia t~tniczego (cisnienie skurczowe ponizej 90 mm Hg), bladose sk6ry, nadmieme pocenie, pogorszenie wyczuwalnosci t~tna, tachykardia, zawroty glowy w pozycji stoj~cej, b6le glowy, zawroty glowy niezaleme od pozycji ciala, oslabienie, nudnosci i wymioty oraz biegunka. Donoszono (po znacznym przedawkowaniu) 0 mozliwosci wysuij>ieniamethemoglobinemii i sinicy z przyspieszeniem oddechu, niepokojem, utra~przytomnosci i zatrzymaniem akcji serca. Bardzo duze dawki mog~ spowodowae zwi~kszenie cisnienia sr6dczaszkowego. MlNISTERSTWO ZDROWIA Oepartament Politykllekowej ifarmacji QO-952 'Narszawe

Ogolne zasady po~powania leezniczego: przerwae podawanie produktu; sprowokowac wymioty, wykonae plukanie zol~dka i podae w~giel aktywowany - jesli od zazyeia nie uplyn~lo wi~eej ezasu niz godzina; zastosowae ogolne metody post~powania w przypadku niedoeisnienia t~tniezego spowodowanego podawaniem azotanow: o polozyc ehorego z uniesionymi konezynami dolnymi, o podawac tlen, o zwi~ks.zyc obj~tosc osoeza plynami infuzyjnymi (np. 0,9% roztworem ehlork'..:csodu),.-- 0-- za:stosowae speejalistyezne leezenie ws~su (na oddziale intensywnej opiekr. ".'---' medyeznej). Post~powanie w przypadku bardzo malyeh wartosei cisnienia ~tniezego krwi: podwyi:szyc eisnienie t~tnicze, np. podaj~e ehlorowodorek norepinefryny i (lub) dopamin~. Epinefryna i jej poehodne s~ w tym post~powaniu przeeiwwskazane. Leezenie methemoglobinemii: zastosowac zwi~i redukuj~ee: witamin~ C, bl~kit metylenowy, bl~kit toluidynowy, podawae tlen (w razie konieeznosci), zastosowac respirator, przeprowadzie hemodializ~ (w razie konieeznosci). Post~powanie resuseytacyjne: w przypadku objawow zatrzymania oddeehu i kr~nia nalezy natyehmiast rozpoe~e resuseytaej~. Grupa farmakoterapeutyezna: leki rozszerzaj~ee naezynia, stosowane w ehorobach serea; Kod ATC: C 01 DA 14. Monoazotan izosorbidu wywiera bezposrednie dzialanie rozkurczaj~ce na mi~snie gladkie seian naczyil krwionosnyeh. W rezultacie doehodzi do rozszerzenia naczyil obwodowyeh Zylnych oraz t~tniezyeh. Rozszerzenie lozyska Zylnego i t~tniezego doprowadza odpowiednio do zmniejszenia obei~nia wst~pnego i nast~pezego serea, eo prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mi~snia sereowego na tlen. Rozszerzenie duzyeh naezyil wieneowyeh oraz zmniejszenie napi~eia poinorozkurezowego sciany mi~snia sere owego wywolywane przez monoazotan izosorbidu zwi~ksza przeplyw krwi przez mi~sien sereowy (zwlaszeza w jego warstwie podwsierdziowej), a tym Samym zwi~ksza ukrwienie w niedokrwionyeh obszaraeh mi~snia sereowego. Azotany poprawiaj~ spoezynkowe i wysilkowe parametry hemodynamiezne u ehoryeh z zastoinow~ niewydolnosei~ serea. Inne dzialania azotanow to: rozkurez mi~sni gladkieh w oskrzelaeh, przewodzie pokarmowym, drogaeh z61ciowyeh, ukladzie moezowym oraz maeiey. Po podaniu doustnym, monoazotan izosorbidu wehlania si~ szybko i ealkowieie z przewodu pokarmowego. Dost~pnose biologiczna po podaniu doustnym produktu w postaei 0 szybkim uwalnianiu wynosi 90 do 100% podanej dawki, natomiast dla produktow 0 przedluzonym uwalnianiu, po podaniu doustnym, osi~a 80 do 90% dost~pnosei produktow 0 szybkim uwalnianiu. Departament PoIlIykI LeIcowej i F8I1l18C ~52 Warszawa

Pozoma obj~tosc dystrybucji wynosi okolo 50 1, co swiadczy 0 tym, it monoazotan izosorbidu rozmieszcza si~ glownie w wodzie calkowitej organizmu. Okres p6ltrwania monoazotanu izosorbidu w fazie eliminacji wynosi 4 do 5 godzin. St~zenie maksymalne (C max ) monoazotanu izosorbidu po przyj~ciu produktu Effox long wynosi 512 ng/ml i obserwowane po okolo 3,3 godziny od momentu podania produktu (tmax).okres p6ltrwania dla produktu Effox long wynosi okolo 6,5 godziny. Pole powierzchni pod krzywl:l st~zen w osoczu (AUC) dla produktu Effox long wynosi 5892 ngxh/ml. Monoazotan izosorbidu jest w znacznym stopniu metabolizowany do czynnego biologicznie tlenku azotu i nieaktywnego izosorbidu. Sladowe ilosci monoazotanu izosorbidu i izosorbid Sl:lwydalane przez nerki. Wyniki badan wskazuj~ i:e profile st~zen w osoczu u zdrowych ochotnikow iu pacjentow z przewlekl~ stabilnl:l dlawicl:l piersiowl:l Sl:lpodobne. Monoazotan izosorbidu jest usuwany z organizmu poprzez dializ~. Dane przedkliniczne, uwzgl~dniajl:lce wyniki konwencjonalnych badan farmakologicznych dotyczl:lcych bezpieczenstwa stosowania, badan toksycznosci po podaniu wielokrotnym, genotoksycznosci, mozliwego dzialania rakotw6rczegoi toksycznego wpiywu na reprodukcj~, nie ujawniajl:l wyst~powania szczegolnego zagrozenia a.la czlowieka. Badania ostrej toksycznosci prowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem romych drog podania wykazaly niewie1kl:l ostrl:l toksycznosc (LDso po doustnym podaniu - okolo 2 000 do 2 500 mg/kg mc.). W badaniach przewleklej toksycznosci, prowadzonych na psach (przez 52 tygodnie) i szczurach (przez 78 tygodni), pierwsze reakcje toksyczne wysuij>ilyu psow po dawkach 90 mg/kg mc. au szczurow po dawkach 405 mg/kg mc. Porownujl:lc to z dawkami zalecanymi u ludzi moma stwierdzic, ze produkt ma duty indeks terapeutyczny. Badania dotyczl:lce reprodukcji (badania plodnosci i rozrodczosci prowadzone na dwoch pokoleniach szczurow, badania teratogennosci na szczurach i krolikach, badania w okresie perinatalnym i postnatalnym na szczurach) prowadzone z utyciem dui:ych dawek produktu (najwi~ksze sposrod zastosowanych dawek powodowaly reakcje toksyczne u matek), nie wykazaly dzialania teratogennego u potomstwa. Badania mutagennosci (przeprowadzane in vitro i in vivo) nie wykazaly zmian mutagennych. W zwil:lzku z tym, ryzyko zmian mutagennych u ludzi moma uznac za niewielkie. Zarowno badania przewleklej toksycznosci przeprowadzone na psach i szczurach, jak i badania rakotworczosci prowadzone na szczurach przez 125 tygodni u samcow i 138 tygodni u samic nie wykazaly rakotworczego dzialania monoazotanu izosorbidu. W zwil:lzkuz tym ryzyko zmian nowotworowych u ludzi moma uznac za niewielkie. Laktoza jednowodna, talk, peletki cukrowe (sacharoza + skrobia), etyloceluloza, makrogol 20000, hydroksypropyloceluloza. Goma cz~sc kapsulki zelatynowej: tytanu dwutlenek, i:elaza tlenek czerwony, zelaza tlenek czarny, zelatyna. Dolna cz~sc kapsulki zelatynowej: tytanu dwutlenek, zelaza tlenek czerwony, zelatyna. OeparIament PoIityki Lekowej ifarmacji 00-952 Warszawa

10 kapsulek w blistrach z folii PPIPP lub AlIPP umieszczonych w tekturowym pudelku. Opakowanie zawiera 20, 30, 50 lub 100 kapsulek. 6.6 Instrukcja dotycqca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostalosci 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJJ\CY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU. Schwarz Pharma AG Alfred Nobel Str. 10 40789 Monheim, Niemcy 8. NUMER(- Y) POZWOLENIA '~ADOPUSZCZENIE DO OBROTU 5064,R/0242 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDLUZENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZF;SCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO DepenamentPoItyklLekowej if" QO.Q52 Wlnzawa 8f111lICJf ul. Miodows 15