Hemofilia nabyta i zagraŝające Ŝyciu krwawienia trudny problem kliniczny dotyczący nie tylko męŝczyzn, ale równieŝ kobiet

PRACA KAZUISTYCZNA Case Report Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 583 591 BOśENA SOKOŁOWSKA, ADAM WALTER-CRONECK, TOMASZ GROMEK, ANNA DMOSZYŃSKA Hemofilia nabyta i zagraŝające Ŝyciu krwawienia trudny problem kliniczny dotyczący nie tylko męŝczyzn, ale równieŝ kobiet Acquired hemophilia and life-threatening bleeding- difficult problem that affects not only males but also females Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska STRESZCZENIE W pracy przedstawiono dwa przypadki hemofilii nabytej, która wystąpiła u kobiet, u pierwszej w 10 tygodniu połogu, u drugiej bez uchwytnej przyczyny. U obu kobiet pierwszym objawem był ból łydki. Pomimo początkowych trudności, rozpoznanie zostało prawidłowo postawione, a właściwa terapia doprowadziła do całkowitego ustąpienia objawów choroby. SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia nabyta WydłuŜenie APTT Inhibitor czynnika VIII Wylewy śródmięśniowe Leczenie. SUMMARY The paper presents two cases of acquired hemophilia diagnosed in women. In the first case the disease developed 10 weeks after delivery, in the second- without any underlying medical cause. The first symptom in both cases was calf pain. Despite initial problems the diagnose was finally properly made and after appropriate treatment complete remission was achieved. KEY WORDS: Acquired hemophilia Prolongation of the APTT Inhibitors to FVIII Intramuscular bleeding Treatment. Hemofilia A jest osoczową skazą krwotoczną, spowodowaną dziedziczącym się w sposób sprzęŝony z płcią niedoborem VIII czynnika krzepnięcia krwi. Chorują przede wszystkim męŝczyźni, kobiety mogą być na ogół bezobjawowymi nosicielkami tej choroby. Jest to tzw. hemofilia klasyczna, wrodzona choroba znana powszechnie za sprawą najsłynniejszej w historii nosicielki tej choroby, którą była królowa Wiktoria oraz najsłynniejszego chorego na hemofilię carewicza Aleksego, syna cara Rosji Mikołaja II [1]. Istnieje równieŝ nabyta postać tej choroby spowodowana wytwarzaniem autoprzeciwciał upośledzających funkcje VIII czynnika krzepnięcia. Jest to pojawiająca się nagle, cięŝka skaza krwotoczna występująca zarówno u kobiet jak i u męŝczyzn, która u 7,9 22% pacjentów moŝe w ciągu kilku tygodni doprowadzić do zgonu [2]. Uratować Ŝycie pacjentowi moŝe jedynie szybkie ustalenie rozpoznania i wdroŝenie odpowiedniego leczenia. Rozpoznanie natomiast jest utrudnione z powodu powszechnego przekonania, Ŝe na hemofilię chorują męŝczyźni i w przypadku, gdy zachoruje kobieta postawienie diagnozy opóźnia się. Ponadto objawy kliniczne tych dwóch postaci hemofilii róŝnią się, co dodatkowo moŝe utrudnić prawidłowe postępowanie diagnostyczne. Celem pracy jest przedstawienie dwóch przypadków hemofilii nabytej zdiagnozowanej u kobiet i charakteryzującej się występowaniem cięŝkich powikłań krwotocznych.

584 B. SOKOŁOWSKA i wsp. OPIS PIERWSZEGO PRZYPADKU Kobieta lat 34, w dniu 01.10.2007 została przyjęta do Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie z powodu objawów cięŝkiej skazy krwotocznej. Dziesięć tygodni wcześniej chora przebyła cięcie cesarskie, które było rozwiązaniem pierwszej ciąŝy i zostało wykonane z powodu braku postępu porodu. Dziecko, córka urodziła się zdrowa. W wywiadzie chora zgłosiła trudności z zajściem w ciąŝę trwające od 10 lat. W czasie trwania ciąŝy, na jej początku wystąpił epizod krwawienia z dróg rodnych zakwalifikowany jako powysiłkowy. Kilkakrotnie pojawiły się równieŝ krwawienia z nosa, ale w wykonywanych badaniach układu krzepnięcia nie stwierdzono Ŝadnej patologii. Od 8 miesiąca ciąŝy chora zgłaszała podwójne widzenie, które wiązano z zaburzeniem czynności mięśni okoruchowych. Badanie okulistyczne, neurologiczne i MRI CUN nie wykazało Ŝadnej patologii. W wywiadzie ponadto chora podała występowanie fotoalergii. Objawy uczulenia obecne były na twarzy, dekolcie i przedramionach. Stosowała kremy z filtrem UVA~60 i nie była dokładniej diagnozowana z tego powodu. Z chorób przebytych pacjentka podała nawracające ostre zapalenia zatok przynosowych oraz nawracające zapalenia okostnej wyrostków zębodołowych. W rodzinie nie było przypadków skaz krwotocznych. Chora nie zgłaszała równieŝ kontaktu z substancjami toksycznymi, lekami i narkotykami. W dniu 19.09.2007 roku chora zaobserwowała obrzęk w okolicy prawej kostki oraz ból podudzia utrudniający chodzenie. Chora nie zgłosiła się do lekarza. Tydzień później nastąpiło znaczne nasilenie bólu. Przeprowadzono konsultacje ortopedyczną, wykonano morfologię krwi, badania biochemiczne, USG Doppler Ŝył głębokich podudzia. Wszystkie ww. wyniki były w normie. Zaleconych wówczas badań układu krzepnięcia, chora nie wykonała. W ciągu kolejnych dni ból nasilił się, pojawiło się zaczerwienienie i zwiększył się obrzęk wokół kostki kończyny dolnej prawej. Ponownie dokonano oceny ortopedycznej, angiologicznej i zalecono miejscowe leczenie objawowe. W dniu 29.09.2007 roku po raz pierwszy wystąpiły niewielkie wylewy podskórne na podudziach. Ból kończyny nasilił się tak znacznie, Ŝe chora nie mogła chodzić. Konsultacje: ortopedyczna, angiologiczna, ginekologiczna, reumatologiczna i w kierunku chorób zakaźnych nie doprowadziły do ustalenia diagnozy. W badaniu układu krzepnięcia stwierdzono znacznego stopnia izolowane wydłuŝenie APTT (81 sek.). Chorej zaproponowano diagnostyczną hospitalizację w Klinice Reumatologii, na którą nie wyraziła zgody ze względu na karmienie dziecka piersią. W nocy z 30.09. na 01.10.2007 gwałtowne nasilenie bólu obu podudzi, wystąpienie rozległych wylewów do tkanki podskórnej spowodowało, Ŝe chora zgłosiła się na IPO SPSK1 i została przyjęta do Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM. W dniu przyjęcia obecne były rozległe krwiaki w tkance podskórnej kończyn dolnych, zwłaszcza na podudziach masywne obrzęki z Ŝywą bolesnością przy palpacji, skóra w tych miejscach była silnie napięta. Ruchomość stawów skokowych była znacznie ograniczona z powodu bólu. Wystąpiło ponadto plamienie z dróg rodnych. W badaniach dodatkowych stwierdzono: APTT 95 sek., PT 12 sek., TT 14,6 sek., fibrynogen 289 mg/dl, czynnik VIII 2,97%, inhibitor czynnika VIII 16j Bethesda, czynnik IX 122%, aktywność czynnika von Willebranda 95%, Hb 10,3g/dl; E 3,69 T/l; L 10,9 G/l; PLT 336 G/l, próby wątrobowe, nerkowe, analiza moczu w normie, przeciwciała przeciwjądrowe 1:320. Okres ostry choroby trwał przez 5 dni. W tym czasie następowała progresja choroby, pojawiały się świeŝe wylewy podskórne na kończynach górnych i dolnych, głębokie wylewy podpowięziowe do obu podudzi i przedramienia lewego, wylewy do stawów skokowych. Postępująca niedokrwistość miała swój nadir w 4 tym dniu hospitalizacji. Hemoglobina obniŝyła się do wartości 5,5 g/dl. Nasiliły się objawy neurologiczne: wystąpił niedowład nerwu pośrodkowego kończyny górnej prawej spowodowany przez wylew podpowięziowy na przedramieniu. Obecne były zaburzenia czucia w obszarze nerwu łokciowego, parestezje i bóle neuropatyczne, osłabienie siły mięśniowej kończyn dolnych, brak odruchów skokowych. Z powodu ograniczeń bólowych chora nie była zdolna do samoobsługi. Okres zdrowienia rozpoczął się od 6-tej doby, kiedy nastąpiła stabilizacja stanu chorej, rozpoczęła się resorpcja krwia-

Hemofilia nabyta i zagraŝające Ŝyciu krwawienia 585 Ryc. 1. Krwiaki: lewego podudzia, prawego uda, prawego podudzia i prawego przedramienia u chorej 1 Fig. 1. Haematoma: in the left calf, in the right thigh, in the right calf and in the right forearm in the patient no 1 ków, poprawa parametrów morfologii krwi, ustąpiło podwójnego widzenia i chora znowu była zdolna do samoobsługi w łóŝku. W 19 tej dobie chora była zdolna do samoobsługi na siedząco i została wypisana do domu. Pięć dni później chora rozpoczęła rehabilitację. Leczenie przeciwkrwotoczne: W pierwszej dobie hospitalizacji chora otrzymała 3 j FFP (świeŝego mroŝonego osocza). W dniach od 1 do 7 podawano koncentrat ludzkiego czynnika VIII w dawce 50 j/kg masy ciała, co 8 12 godzin. W leczeniu immunosupresyjnym, mającym na celu eradykację przeciwciała zastosowano w 1-szej dobie prednizon 1 mg/kg. Z powodu narastania miana inhibitora w drugiej dobie zintensyfikowano leczenie podając w dniach 2 4 puls deksametazonowy 40 mg/dobę, oraz w dniach 2 5 doŝylne immunoglobuliny w dawce 0,4 g/kg. Ponadto od drugiej doby podawano cyklofosfamid 2 mg/kg. Redukcja dawki do 1,5 mg/kg nastąpiła od 19 -tej doby. W dniach 5 21 konty-

586 B. SOKOŁOWSKA i wsp. nuowano podawanie prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. Leczenie zakończono w 21 dniu z uwagi na upośledzoną tolerancję glukozy. Obserwowano wzrosty glikemii do ponad 230 mg/dl. W leczeniu wspomagającym chora otrzymywała: bromokryptynę w celu zablokowania laktacji, danazol 400 600 mg/dobę w celu zahamowania krwawień miesięcznych. W leczeniu bólu podawano: petydynę, fentanyl TTS, w leczeniu powikłań nurologicznych gabapentynę (Neurontin) oraz w leczeniu niedokrwistości: witaminę B6, kwas foliowy, preparat wielowitaminowy. Ryc. 2. Przebieg zmian wybranych parametrów morfologii krwi i koagulogramu u pacjentki nr 1w czasie hospitalizacji Fig. 2. The graph of selected coagulation and peripheral blood parameters in the patient no 1 during hospitalisation W marcu 2010 roku chora była w stanie ogólnym bardzo dobrym, poruszała sie swobodnie, pracowała zawodowo, wychowywała zdrową córkę. W badaniach laboratoryjnych APTT i czynnik VIII w normie, brak inhibitora anty VIII, przeciwciała przeciwjądrowe ujemne, bez objawów kolagenozy. Obecna była nadal alergia skórna o nieustalonej etiologii, ale nasilenie objawów było umiarkowane. OPIS DRUGIEGO PRZYPADKU Chora lat 55, w dniu 28.03.2010 została przyjęta do Kliniki Chirurgii Naczyniowej i Angiologii SPSK 1 z powodu nagłego bólu i poszerzenia obwodu lewej łydki, które wystąpiło w dniu poprzedzającym hospitalizację. W badaniu przedmiotowym stwierdzono Ŝywą bolesność i poszerzenie obrysu lewej łydki. Wywiad i badanie fizyczne sugerowało początkowo wystąpienie zakrzepicy Ŝylnej kończyny dolnej lewej i uzasadniało hospitalizację w Klinice Chirurgii Naczyń. W morfologii krwi zwracała uwagę miernego stopnia niedokrwistość: Hg 10,0 g/dl; E 3,22 T/l; Ht 29,2%, trombocyty 221 G/l. W badaniu układu krzepnięcia obserwowano wybitne wydłuŝenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji: APTT wynoszące 100,172 sek. (norma: 28 38 sek.). W USG dopplerowskim wykazano

Hemofilia nabyta i zagraŝające Ŝyciu krwawienia 587 Ryc. 3. Krwiak: lewego podudzia, okolicy karku oraz okolicy zgięcia kolanowego kończyny dolnej lewej u chorej 2 Fig. 3. Haematoma: in the left calf, in the nape of the neck and in the left knee in the patient no 2 obecność płaszczyznowego krwiaka w obrębie goleni kończyny dolnej lewej. Wobec podejrzenia skazy krwotocznej w dniu przyjęcia do Kliniki podano chorej 2 j FFP (świeŝego mroŝonego osocza). Z uwagi na znaczne nasilenie niedokrwistości, przetoczono chorej 4 j koncentratu krwinek czerwonych. W czasie pobytu w Klinice rozpoczęto równieŝ eradykację inhibitora stosując prednizon w dawce 60 mg/dz i cyklofosfamid 3 50 mg. Wieczorem dnia 06.04.2010 chora została przeniesiona do Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM. W dniu przyjęcia poza poszerzeniem obrysu, zasinieniem, wzmoŝonym napięciem i bolesnością lewej łydki, stwierdzono obecność podbiegnięć krwawych na prawym ramieniu, karku, pourazowe (prawdopodobnie uraz o kant łóŝka) podskórne wynaczynienie na lewym pośladku. W dniu 07.04.2010 wykonano badanie układu krzepnięcia i badania laboratoryjne: APTT 79,4 sek. (N 34,3 35,0); PT 11,742 sek. (N 11 14); INR 1,074 (norma 0,854 1,148), poziom czynnika VIII: 0,771% (N 50 150), inhibitor czynnika VIII: 80 j Bethesda/ml (N 0 jb/ml), Hg 11,0 g/dl (N 12,0 16,0); E 3.65 T/l (N 4,00 5,00); L 10,5 G/l (N 4,0 10,0); Płytki 347 G/l (N 120 400), bilirubi-

588 B. SOKOŁOWSKA i wsp. na 1,08 mg/ml (N <1,0); ALAT 74,3 U/l (N poniŝej 35U/l); ASPAT 60,3 U/l (N poniŝej 35 U/l), mocznik 38,4 mg/dl (N 21 43); kreatynina 0,6 mg/dl (N 0,67 1,17 mg/dl). Ryc. 4. Przbieg zmian wybranych parametrów układu krzepnięcia u pacjentki nr 2 w czasie hospitalizacji Fig. 4. The graph of selected coagulation parameters in the patient no 2 during hospitalisation Od dnia 07.04.2010 rozpoczęto podawanie koncentratu aktywowanych czynników kompleksu protrombiny: preparat FEIBA w dawce 50 j/kg masy ciała, początkowo 1 dz, ale ze względu na narastanie miana inhibitora anty VIII do 92,1 j BT/ml dawkę preparatu zwiększono do 50 j/kg masy ciała (3000 j) co 12 godzin. Leczenie to prowadzono przez okres 16 dni. W leczeniu eradykującym inhibitor stosowano prednizon 60 mg/dz i cyklofosfamid 3 50 mg/dz oraz z uwagi na narastanie miana inhibitora (jw.) przez okres 12 dni (od 16.04.2010 do 26.04.2010) dodatkowo podawano azatioprynę w dawce 50 mg/dz. Od trzeciego dnia stosowania FEIBY zaobserwowano powolne obniŝanie się miana inhibitora i narastania poziomu czynnika VIII (vide schemat). W USG goleni lewej wykonanym po 8 dniach leczenie FEIBą opisano obecność płaszczyznowego krwiaka na etapie wchłaniania ze znaczna poprawą obrazu usg w stosunku do stanu wyjściowego. Pięć dni później opisywano krwiak jako prawie zresorbowany. W dniu 27.04.2010 w USG widoczna była całkowita resorpcja krwiaka, wobec czego zalecono leczenie miejscowe. Zadecydowano równieŝ o zaprzestaniu podawania FEIBY, gdyŝ miano inhibitora obniŝyło sie znacząco do 11j B/ml, a poziom czynnika VIII wzrósł do 3,261%. W dniu 11.05.2010, dwa tygodnie po wypisaniu z Kliniki nie stwierdzano juŝ obecności inhibitora, a poziom czynnika VIII wynosił 118%. Dnia 25.05.2010 inhibitor anty-viii nadal nie był obecny, a poziom czynnika VIII znormalizował się i wynosił 158%. Odstawiono cyklofosfamid i kontynuowano redukcję dawki sterydów. Dnia 26.06.2010 APTT nadal utrzymywało się w normie, poziom czynnika VIII 150%, bez obecności inhibitora. Zakończono leczenie eradykujące za pomocą kortykosterydów. Leczenie immunosupresyjne trwało u chorej ok. 3 miesięcy. Zaraz po rozpoczęciu leczenia przeciwkrwotocznego ustąpiły dolegli-

Hemofilia nabyta i zagraŝające Ŝyciu krwawienia 589 wości bólowe kończyny. Chora nie wymagała podawania leków przeciwbólowych. Od początku hospitalizacji obserwowano podwyŝszenie wartości transaminaz, zwłaszcza ALAT, której miano wzrosło w trakcie leczenie do wartości ponad 100U/l. Ponadto narosło miano fosfatazy alkalicznej maks. do 298,5 IU/l oraz GGTP maks. do 671,0IU/l. W TK jamy brzusznej wykonanej w roku 2009 opisywano obecność torbieli w wątrobie. W USG jamy brzusznej z dnia 22.04.2010 wątroba była prawidłowej wielkości (149 mm w linii środkowo-obojczykowej), bez uchwytnych zmian ogniskowych. W badaniach wirusologicznych miano przeciwciał anty CMV wskazywało na przebytą infekcję cytomegalowirusem. Chora była konsultowana przez specjalistę chorób zakaźnych, który zalecił kroplówki z hioscyną i hymekromon. We wrześniu 2009 roku chora przebyła zapalenie miedniczki nerki prawej, poza tym, nie zgłaszała powaŝniejszych chorób w wywiadzie. DYSKUSJA Hemofilia nabyta (AHA Acquired Haemophilia) jest cięŝką skazą krwotoczną pojawiająca się nagle u osoby, która w swoim dotychczasowym Ŝyciu nie wykazywała tendencji do krwawień. Szacuje się, Ŝe rocznie dotyka ona 0,2 1 osoby na milion mieszkańców [3]. Pojawia się zwykle w 6 7 dekadzie Ŝycia. W jednakowym stopniu chorują męŝczyźni jak i kobiety. Te dwie cechy zasadniczo róŝnią ją od hemofilii wrodzonej, która dotyczy przede wszystkim męŝczyzn i która zwłaszcza w przypadku cięŝkiej postaci objawia się juŝ we wczesnym dzieciństwie powikłaniami krwotocznymi. Hemofilia nabyta natomiast bardzo rzadko występuje u dzieci. Przyczyną hemofilii nabytej jest pojawienie się przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi VIII. Przeciwciała te noszą nazwę inhibitorów krzepnięcia lub antykoagulantów, gdyŝ konsekwencją ich działania jest zahamowanie aktywności czynnika, przeciwko któremu są skierowane. Nabyte przeciwciała anty VIII są immunoglobulinami, zwykle klasy IgG, najczęściej podklas IgG1 i IgG4 [4]. W hemofilii A wrodzonej pojawiające się u 10 15% chorych alloprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi VIII, gdy osiągną odpowiednie stęŝenie całkowicie znoszą aktywność tego czynnika. Inaczej jest w przypadku hemofilii nabytej. Nawet przy bardzo duŝym mianie przeciwciał anty VIII, w osoczu wykrywa się resztkową aktywność czynnika VIII [5]. Widać to na przykładzie drugiej chorej, u której nawet gdy inhibitor osiągnął miano 92,1 j BT/ml, aktywność czynnika VIII wynosiła 0,746%. U około 50% chorych pojawienie się przeciwciał anty VIII nie jest poprzedzone rozwojem Ŝadnej choroby (postać idiopatyczna). W 20% przypadków wystąpienie AHA wiąŝe się ze współistnieniem choroby autoimmunologicznej, najczęściej tocznia rumieniowatego układowego lub reumatoidalnego zapalenia stawów, ale takŝe wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i procesu limfoproliferacyjnego [6]. Dziesięć procent przypadków AHA towarzyszy chorobie nowotworowej najczęściej rakowi płuc i gruczołu krokowego [7]. Ostatnia grupa chorych wymaga szczególnej uwagi ginekologów i połoŝników, bowiem w 10% AHA rozwija sie w ciąŝy lub w ciągu 3 miesięcy po porodzie [8]. Przykładem jest pierwsza z opisanych przez nas chorych, u której rozpoznanie AHA ustalono w 10 tygodniu połogu. Objawy choroby pojawiły sie ok. 2 tygodni wcześniej jednak z róŝnych względów, opisanych powyŝej rozpoznanie nie zostało od razu właściwie postawione. AHA u drugiej chorej moŝna w zasadzie zaliczyć do postaci idiopatycznej, gdyŝ w chwili jej wystąpienia u chorej nie stwierdzono Ŝadnej innej choroby. Do najbardziej typowych objawów klinicznych AHA naleŝą: samoistne i pourazowe rozległe wylewy krwi pod skórą, bolesne krwiaki śródmięśniowe, krwawienia śluzówkowe (z przewodu pokarmowego, dróg moczowych i rodnych) takŝe krwawienia z ran po operacjach chirurgicznych i zabiegach ekstrakcji zębów. W odróŝnieniu od hemofilii wrodzonej bardzo rzadkie są samoistne krwawienia do stawów. W przypadku obu opisywanych przez nas chorych pierwszym objawem był ból łydki spowodowany jak okazało się potem wystąpieniem krwiaka śródmięśniowego. W momencie jego powstania ból jest często jedynym objawem, gdyŝ nie występują wówczas jeszcze charakterystyczne zasinienia na skórze, co powoduje, Ŝe podejrzenia idą raczej w przeciwnym kierunku zakrzepicy Ŝył głębokich, a nie powikłań krwotocznych. Jest to bardzo waŝny moment w diagnostyce AHA, gdyŝ zastosowanie

590 B. SOKOŁOWSKA i wsp. heparyny byłoby w tym wypadku bardzo niekorzystne. W drugim opisywanym przypadku wykonanie badania USG dopplerowskiego łydki umoŝliwiło stwierdzono obecności krwiaka. Bardzo pomocne w takich sytuacjach jest wykonanie badania układu krzepnięcia, poniewaŝ juŝ w badaniach skriningowych zwraca uwagę charakterystyczne 2 3-krotne wydłuŝenie APTT czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, przy prawidłowych wartościach czasu protrombinowego, trombinowego, prawidłowej liczbie płytek i prawidłowej zawartości fibrynogenu. WydłuŜenie APTT spowodowane jest najczęściej: pojawieniem sie krąŝącego antykoagulanta, który moŝe mieć charakter przeciwciała skierowanego przeciwko konkretnemu czynnikowi (najczęściej czynnikowi VIII), lub obecności toczniowego antykoagulanta, który jednak klinicznie powoduje skłonność do zakrzepicy, a nie krwawień. Wśród innych przyczyn wydłuŝenia APTT naleŝy wymienić niedobory czynników krzepnięcia: VIII, IX, XI i XII. Aby rozstrzygnąć, czy mamy do czynienia z prostymi niedoborami czynników krzepnięcia, czy z obecnością krąŝącego antykoagulanta naleŝy wykonać test korekcji APTT, tzn. oznaczyć APTT mieszaniny osocza badanego i prawidłowego. W przypadku obecności krąŝącego antykoagulanta APTT pozostanie nadal przedłuŝony, natomiast w przypadku niedoboru któregoś z czynników (VIII, IX, XI, XII) APTT znormalizuje się. Kolejny etap diagnostyczny to oznaczenie aktywności czynnika VIII, która u chorych z AHA zwykle waha się od 0 do 15% normy. Ostatnim oznaczeniem ostatecznie potwierdzającym rozpoznanie jest ocena miana inhibitora cz. VIII wyraŝana w jednostkach Bethesda (jb/ml) [9]. Jedna jednostka Bethesda oznacza taka liczbę przeciwciał, która inaktywuje 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych objętości osocza badanego i prawidłowego po dwóch godzinach inkubacji w temperaturze 37 C [10]. W Regionalnym Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa niezbędne badania diagnostyczne do rozpoznania AHA, wykonuje się w ciągu ok. 2 godzin. W przypadku braku takich moŝliwości bardzo pomocny jest algorytm opublikowany w Journal of Transfusion Medicine i opracowany przez Prof. J. Windygę [11]. W przypadku podejrzenia AHA u chorego z cięŝkim i/lub zagraŝającym Ŝyciu krwawieniem po pobraniu próbki do dalszych badań diagnostycznych naleŝy odstąpić od wykonywania zabiegów inwazyjnych i operacji, które często są powikłane śmiertelnymi krwawieniami i rozpocząć leczenie krwawień nie czekając na wyniki badań! Jako leczenie pierwszoliniowe według nowego algorytmu, powinno się zastosować albo rekombinowany aktywny czynnik VII (rviia), albo koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (apcc). Poprzednio sposób leczenia krwawień w nabytej hemofilii uzaleŝniano od miana inhibitora anty VIII. W przypadku, gdy wynosiło ono <5jB leczenia rozpoczynano od duŝych dawek koncentratu czynnika VIII, czasami od dezmopresyny [12]. Obecnie uwaŝa się, Ŝe jest to leczenie o niepewnej skuteczności. W przypadku, gdy miano inhibitora anty-viii przekraczało 5 jb w leczeniu proponowano zastosowanie jednego z dwóch wymienionych powyŝej preparatów: rviia lub apcc. Druga z opisanych chorych otrzymywała preparat apcc (preparat FEIBA) przez okres 16 dni, tzn. do momentu uzyskania wybitnej poprawy klinicznej i zmniejszenia miana inhibitora do 11j B/ml z równoległym wzrostem aktywności czynnika VIII do 3,261%. W przypadku stosowania obu preparatów największym problemem jest brak moŝliwości laboratoryjnej oceny ich skuteczności, duŝe koszty oraz ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych [13, 14]. Dlatego teŝ moment zakończenia leczenia przeciwkrwotocznego musi być bardzo wywaŝony. NaleŜy wziąć pod uwagę, uzyskaną poprawę kliniczną, poprawę parametrów laboratoryjnych (w tym wzrost Hg i lub Ht) normalizację lub wyraźną tendencję do normalizacji badań koagulologicznych. Leczenie krwawień jest jednym z dwóch głównych celów w strategii postępowania w AHA. Drugim celem jest eliminacja inhibitora. Dokonuje się jej poprzez leczenie immunosupresyjne [15]. Najskuteczniejszym leczeniem pierwszoliniowym jest połączenie prednizonu w dawce 1mg/kg z cyklofosfamidem 50 150 mg/dobę [16]. Obie chore otrzymywały ten zestaw, od samego początku leczenia. U pierwszej chorej ze względu na narastanie miana inhibitora leczenie to wzmocniono pulsem deksamethazonowym i doŝylnymi immunoglobulinami, co spowodowało, Ŝe okres leczenia immunosupresyjnego trwał tylko ok. 3 tygodni. W przypadku drugiej chorej konieczne było dołączenie na krótki

Hemofilia nabyta i zagraŝające Ŝyciu krwawienia 591 okres, innego leku immunosupresyjnego azatiopryny. U tej chorej równieŝ leczenie immunosupresyjnne doprowadziło do całkowitej eliminacji inhibitora w dniu 11.05.2011 (ok. dwa tygodnie po wypisaniu z Kliniki). Obie chore są obecnie w stanie ogólnym bardzo dobrym, pozostają pod opieką Poradni Hematologicznej w Lublinie. Reasumując, hemofilia nabyta jest rzadką skazą krwotoczną występująca zarówno u męŝczyzn jak i kobiet. Częstość występowania śmiertelnych powikłań krwotocznych określana poprzednio na 22 do 31%, dzięki szybko zastosowanemu właściwemu leczeniu zmalała do 9% [17]. Dzięki rozpowszechnianiu wiedzy na temat tej wyjątkowej choroby mamy nadzieje, Ŝe uda się ten odsetek jeszcze zmniejszyć. PISMIENNICTWO 1. Windyga J. Skazy krwotoczne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006. 2. Windyga J. Hemofilie-postępy w diagnostyce i leczeniu. Acta Haematol Pol 2010; 41(2): 183-199. 3. Zakarija A, Green D. Acquired hemophilia: diagnosis and management. Curr Hematol Rep 2002; 1: 27-33. 4. Kessler CM. An introduction to factor VIII inhibitors: the detection and quantitation. Am J Med 1991; 91: 1-5. 5. Prescott R, Nakai H, Saenko ET i wsp. The inhibitor antibody response is more complex in hemophilia A patients than in most nonhemophiliacs with factor VIII autoantybodies. Blood 1997; 89: 3663-3671. 6. Green D, Lechner K. A survey of 215 non hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981; 45: 200-203. 7. Sallah S, Wan JY. Inhibitors against factor VIII in patients with cancer. Analysis of 41 patients. Cancer 2001; 91: 1067-1074. 8. Michiels JJ. Acquired hemophilia in woman postapartum: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Clin Appl Thromb Haemost 2000; 6: 82-86. 9. Buczma A, Windyga J. Hemofilia nabyta.polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2007; 117(5-6): 1-5. 10. Kasper CK, Pool JG. Letter-measurement of mild factor VIII inhibitors In Bethesda units.thromb Diath Haemorrh 1975; 34: 875-876. 11. Windyga J. Nabyta hemofilia. J Transf Med 2010; 3(4): 131-32. 12. Von Depka M. Immune tolerance therapy in patients with acquired hemophilia. Hematology 2004; 9: 245-257. 13. Ehrlich HJ, Henzel MJ, Gomperts ED. Safety of factor VIII inhibitors bypass activity (FEIBA) : 10 years compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia 2002; 8: 83-90. 14. Von Depka M. NovoSeven: mode of action and use in acquired haemophilia. Intensive Care Med 2002; 28: 222-227. 15. CzyŜ A, Kopydłowska A. Nabyta hemofilia A-diagnostyka i leczenie. Przewodnik lekarza. Praktyka kliniczna 2003; 101-105. 16. Schaffer L, Phillips M. Successful treatment of acquired hemophilia with oral immunosupressive therapy. Ann Intern Med 1997; 127: 206-209. 17. Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, Dolan G, Hanley J, Makris M i wsp. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2 year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctor s Organisantion. Blood 2007; 109: 1870-1877. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r. Adres Autorów: Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku SPSK1 Ul. Staszica 11 20-081 Lublin