Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 5/2006 Nr 3(16) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Insulinoterapia u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 Insulinotherapy in children and adolescents with diabetes mellitus type 1 Przemysława Jarosz-Chobot, Grażyna Deja Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach Adres do korespondencji: Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, pjarosz-chobot@slam.katowice.pl Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, insulinoterapia, FIT, analogi insuliny, pompa insulinowa Key words: diabetes mellitus type 1, insulin therapy, FIT, insulin analogues, insulin pump STRESZCZENIE/ABSTRACT Artykuł omawia możliwości i obowiązujące zalecenia dotyczące leczenia cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży. W oparciu o dane z piśmiennictwa i doświadczenia własne autorki przedstawiają rodzaje insulin i metody terapii najczęściej stosowane w diabetologii dziecięcej. Podkreślają znaczenie szczególnie polecanego obecnie modelu funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii w leczeniu młodocianych chorych. Zwracają uwagę na specyficzne problemy pojawiające się w czasie prowadzenia terapii w wieku rozwojowym. Przedstawiają także badania dotyczące stosowania insuliny wziewnej. Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):49-54 The paper describes possibilities of therapy and recommendations for children and adolescents with DMT1. The different types of insulin and methods of therapy used in pediatric diabetes are presented on the basis of literature references and our own experience. The paper emphasizes the great importance of recommended model of functional intensive insulinotherapy in treatment of young patients. Specific problems appearing during therapy in these patients are taken into account. The currently investigated studies concerning inhaled insulin are also discussed. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;3(16):49-54 Wstęp Postawienie rozpoznania cukrzycy typu 1 jednoznacznie łączy się z koniecznością zastosowania insulinoterapii. Standardem takiego postępowania jest obecnie funkcjonalna intensywna insulinoterapia (FIT) na drodze wielokrotnych wstrzyknięć insuliny bądź stałego podskórnego wlewu insuliny za pomocą osobistej pompy insulinowej. Rozwiązanie to powinno być zastosowane u prawie wszystkich młodocianych pacjentów z cukrzycą. Prowadzenie takiego leczenia jest możliwe jedynie w połączeniu z bardzo dobrą, stałą edukacją chorego i jego rodziny/opiekunów oraz przy bardzo starannej 49

Praca przeglądowa samokontroli chorego [1 4]. Dzisiejszy ogromny postęp w leczeniu cukrzycy jest przede wszystkim oparty na rozwoju technologicznym, który umożliwia powszechność i skuteczność stosowania FIT. Rodzaje insulin stosowanych w leczeniu Od lat w leczeniu chorych dzieci stosowane są wyłącznie insuliny uzyskiwane drogą rekombinacji DNA o składzie aminokwasowym dokładnie takim, jak insulina ludzka lub jej analogi, w których dokonano niewielkich modyfikacji aminokwasowych cząsteczki insuliny. Stale zwiększający się asortyment preparatów insulin różniących się działaniem stwarza szansę na indywidualny dobór modelu insulinoterapii. W chwili obecnej stosowanych jest kilkanaście preparatów insulinowych, różniących się dynamiką działania. Insulina krótkodziałająca oraz jej szybko działające analogi stanowią zasadniczy składnik leczenia metodą FIT. Podaje się je z reguły przed głównymi posiłkami oraz jako tzw. dawki korekcyjne. Są one nieodzowne w sytuacjach kryzysowych: kwasicy ketonowej, podczas zabiegów chirurgicznych czy w przypadku hiperglikemii w warunkach domowych, np. w czasie infekcji. Szybko działające analogi znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu młodocianych chorych [2, 4 7]. Analogi są korzystne zwłaszcza w leczeniu małych dzieci, niemowląt oraz osób o aktywnym, nieuregulowanym trybie życia. Mogą być podane bezpośrednio przed posiłkiem, a ich szybkie działanie nie tylko zmniejsza poposiłkową hiperglikemię, lecz także redukuje zagrożenie poposiłkową i nocną hipoglikemią. Preparaty te mogą być także podane po posiłku, co jest bardzo korzystne u bardzo małych dzieci wykazujących niechęć do jedzenia. Z powodzeniem są również powszechnie stosowane w osobistych pompach insulinowych. Interesujący przegląd doniesień o zastosowaniu analogów w leczeniu cukrzycy przedstawiony został ostatnio przez Oiknine i wsp. [8]. Omówiono w nim dynamikę działania poszczególnych analogów, zestawiając ją z dynamiką konwencjonalnych preparatów insulin ludzkich. Obecnie powszechnie stosowane są analogi szybko działające: Lispro (Humalog), Aspart (NovoRapid) oraz Glulisine (Apidra). Pierwszym wprowadzonym w Polsce analogiem był Humalog, od kilku lat coraz szerzej stosowany jest także NovoRapid. Oba te preparaty w badaniach porównawczych oceniane są jako równorzędne w regulacji stężenia glukozy we krwi [9, 10]. Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):49-54 Z obserwacji klinicznych wynika jednak, że różnią się nieco między sobą dynamiką działania, stąd też znajdują zastosowanie u różnych grup pacjentów. Początek działania obu preparatów jest szybki, jednak w dalszym przebiegu dają się zauważyć pewne różnice w profilu działania czas działania NovoRapidu jest nieco dłuższy. Humalog szczególnie dobrze sprawdza się u chorych o bardzo zmiennym trybie życia, nieregularnych posiłkach i dużej aktywności fizycznej. NovoRapid wydaje się korzystniejszy w sytuacjach, gdy istotna jest nieco wolniejsza dynamika obniżania glikemii, np. u dzieci w wieku przedszkolnym. Trzeci z wymienionych preparatów Glulisine (Apidra) nie jest jeszcze w Polsce dostępny, choć publikowane są już doniesienia na temat jego stosowania [11 13]. W pracach tych, podobnie jak w przypadku innych szybko działających analogów, podkreśla się możliwość poprawy wyrównania metabolicznego poprzez redukcję liczby hipoglikemii oraz hiperglikemii poposiłkowych [13]. Główną zaletą analogów szybko działających jest dynamika ich działania bardzo szybki początek i stosunkowo krótki czas działania. To zapewnia większą elastyczność, wymusza jednak znacznie częstsze wykonywanie iniekcji przy stosowaniu metody wielokrotnych wstrzyknięć (zwykle 4 6 iniekcji insuliny szybko działającej i 1 2 iniekcje insuliny o działaniu przedłużonym) bądź też konieczność elastycznego programowania bolusów posiłkowych przy zastosowaniu pompy insulinowej. Dodatkowym czynnikiem ograniczającym zastosowanie analogów jest ciągle jeszcze wysoka ich cena. Analogi długo działające: Detemir (Levemir) oraz Glargina (Lantus) wykazują się większą stabilnością działania w porównaniu z innymi insulinami podstawowymi [14 17]. W chwili obecnej stosowanym w Polsce preparatem z tej grupy jest Lantus, określany mianem insuliny bezszczytowej, bowiem po trwającym około 2 godzin okresie wchłaniania jego działanie utrzymuje się na stosunkowo stałym poziomie do 24 godzin od chwili podania. Ze względu na to, iż czas jego działania obejmuje całą dobę, podawany jest w jednej dawce: rano lub wieczorem. Biorąc pod uwagę dynamikę rozwoju hiperglikemii u młodocianych chorych, iniekcje u młodzieży wykonuje się zwykle w godzinach wieczornych, co pozwala u wielu chorych na opanowanie zjawiska brzasku. U dzieci najmłodszych, dla których głównym zagrożeniem jest hipoglikemia występująca w nocy, insulinę tę podaje się zwykle rano [4, 18 20]. Obecnie na polski rynek wchodzi kolejny analog długo działający pre- 50

Jarosz-Chobot P. i inni Insulinoterapia u dzieci i mlodzieży z cukrzycą typu 1 parat pod nazwą Levemir. W odróżnieniu od preparatu Lantus szczyt działania tego preparatu przypada między 6 a 8 godziną od chwili podania, a czas działania zależy od dawki terapeutycznej. Z reguły nie obejmuje jednak całej doby, stąd zwykle podawany jest w dwu dawkach. Badania nad zastosowaniem analogów długo działających prowadzone były u dorosłych, u młodzieży oraz u dzieci od 6 roku życia [21]. Niewiele jest doniesień o jego zastosowaniu u dzieci najmłodszych, aczkolwiek wyniki opublikowanych dotychczas prac są obiecujące. Z przeprowadzonych w wielu ośrodkach badań wynika, że oba te preparaty są porównywalne, jeśli chodzi o ich wpływ na kontrolę i stabilizację glikemii, chociaż różni je dynamika działania [17, 22, 23]. Stosowane są jako insulina zabezpieczająca zapotrzebowanie podstawowe ( bazalne ). Mimo wprowadzenia analogów insuliny w leczeniu cukrzycy nadal ważne miejsce zajmują insuliny humanizowane: krótko działające Actrapid, Humulin R, Gensulin R, Polhumin R oraz insuliny o działaniu przedłużonym typu NPH: Insulatard, Humulin N, Gensulin, Polhumin N. Krótko działające insuliny ludzkie mają odmienną dynamikę działania [24 27], co w pewnych sytuacjach może stanowić ich atut. Przy ich stosowaniu w intensywnym leczeniu z zastosowaniem wielokrotnych wstrzyknięć, częstość iniekcji jest mniejsza (zwykle trzy iniekcje insuliny krótko działającej oraz 1 2 iniekcje insuliny o działaniu przedłużonym). Pewne znaczenie dla części pacjentów mogą też mieć względy ekonomiczne, insuliny te są bowiem znacznie tańsze. Insuliny o działaniu pośrednim służą do pokrycia podstawowego zapotrzebowania, podobnie jak insuliny i analogi długo działające. Na podkreślenie zasługuje fakt, że tradycyjne insuliny ludzkie syntetyzowane na drodze inżynierii genetycznej mają już blisko 30-letnią historię, a więc dość dobrze są już poznane odległe skutki ich działania. Natomiast wielu autorów zwraca uwagę na to, że brak jest jeszcze dostatecznej ilości randomizowanych badań dotyczących skutków długotrwałego stosowania analogów. Nie wykazano także jednoznacznie istotnie wyższej skuteczności terapii przy zastosowaniu tych insulin w porównaniu z insulinami konwencjonalnymi. W niektórych przodujących ośrodkach diabetologicznych do dziś analogi insulinowe nie znalazły szerokiego zastosowania. Do autorów zalecających ostrożność w stosowaniu analogów należą między innymi Siebenhofer i wsp. [24], którzy porównali wyniki leczenia szybko działającymi analogami oraz krótko działającą insuliną ludzką. Z analizy tej autorzy wyciągnęli wniosek, iż zastosowanie szybko działających analogów u większości pacjentów daje tylko niewielkie korzyści, manifestujące się nieznaczną, chociaż znamienną, poprawą metabolicznego wyrównania przy niezmienionej liczbie epizodów hipoglikemii. Sugerują oni także ostrożność w szerokiej popularyzacji szybko działających analogów insulinowych, dopóki nie uzyskamy wyników długofalowych obserwacji odnośnie do ich skuteczności i bezpieczeństwa. Zwracają też uwagę na konieczność wykluczenia ich działania karcinogennego i proliferacyjnego oraz sygnalizują, że w większości opracowań z badań wyłączono pacjentów z zaawansowanymi powikłaniami cukrzycy. Najwięcej dyskusji budzi zastosowanie analogów insuliny u kobiet w czasie ciąży. Autorzy tych zastrzeżeń podkreślają fakt zbyt krótkiego okresu stosowania owych preparatów, co nie pozwala na dostateczną ocenę ich bezpieczeństwa [8, 24]. Ostatnio jednak ukazuje się coraz więcej doniesień, których autorzy uważają, że preparaty analogowe są bezpieczne dla rozwijającego się płodu [28 31], takie jest również stanowisko polskich diabetologów [32]. Ogólnie podkreśla się konieczność przeprowadzenia długoterminowych randomizowanych badań wpływu analogów insuliny na płód. W terapii cukrzycy stosuje się również insuliny w postaci mieszanek. Poza możliwością samodzielnego przygotowania mieszaniny insulin o krótkimi pośrednim okresie działania bezpośrednio przed podaniem, stosuje się gotowe, fabrycznie przygotowane mieszanki insulin. Powszechnie dostępne są mieszanki o ściśle określonym składzie: np. 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 (pierwsza liczba określa ilość insuliny krótko działąjącej, a druga ilość insuliny o pośrednim czasie działania). Ta sama zasada dotyczy mieszanek analogowych (25/75; 30/70; 50/50). Na polskim rynku dostępne są rekombinowane insuliny i ich analogi następujących producentów: Bioton, Eli Lilly, Novo-Nordisk, Polfa Tarchomin oraz Sanofi-Aventis. Modele podawania insuliny Nie ma modelu podawania insuliny, który w sposób zadowalający naśladuje fizjologiczny proces regulacji glikemii. Metoda i dawkowanie insuliny zależą od wielu czynników, np: typu cukrzycy, wieku chorego, czasu trwania choroby, rodzaju stosowanej insuliny, diety, dodatkowych chorób czy wystę- 51

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):49-54 powania przeciwciał przeciwinsulinowych. Do najczęstszych metod podawania insuliny należą: 1. Metoda konwencjonalna: tradycyjna: dwie iniekcje dziennie mieszanki insuliny krótko działającej i insuliny o działaniu pośrednim (przed śniadaniem i przed głównym wieczornym posiłkiem); zintensyfikowana: dwie iniekcje dziennie insuliny krótko działającej / analogu szybko działającego i insuliny o pośrednim czasie działania (przed śniadaniem i głównym wieczornym posiłkiem) oraz dodatkowa dawka insuliny krótko działającej / analogu szybko działającego przed obiadem. Metoda konwencjonalna możliwa jest do zastosowania u osób o bardzo stabilnym przebiegu choroby i uregulowanym trybie życia. Są to zwykle starsi pacjenci z cukrzycą typu 2, u których doszło do wtórnej insulinozależności lub pacjenci z cukrzycą typu MODY. Ta metoda bywa też wystarczająca u chorych z hiperglikemią towarzyszącą różnym zespołom genetycznie uwarunkowanym (np. z. Pradera i Willego; z. Turnera; z. Laurence a-moona i Biedla itp.). W przypadku cukrzycy typu 1 można ją stosować ewentualnie w okresach częściowej remisji. Taki model leczenia bywa też proponowany, chociaż coraz rzadziej, dzieciom najmłodszym, gdy rezygnuje się z bardzo rygorystycznego wyrównania, czy też chorym, którzy odmawiają współpracy z zespołem leczącym. 2. Metoda funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii realizowana za pomocą: wielokrotnych wstrzyknięć (różne modyfikacje): podawanie insuliny krótko działającej 20 30 minut przed głównymi posiłkami (3 4 razy na dobę) lub szybko działającego analogu insuliny bezpośrednio przed lub po posiłku (3-5 razy na dobę) oraz jako bazy insuliny o działaniu pośrednim lub insuliny/analogu długo działającego. Dobrym rozwiązaniem jest także podanie insuliny bazowej (pośrednio działającej) w dwu dawkach: rano i wieczorem (przed śniadaniem i przed snem), a w przypadku znacznych trudności w uzyskaniu stabilizacji glikemii dodatkowo przed posiłkiem popołudniowym. Procentowy udział insuliny podstawowej w stosunku do insuliny posiłkowej w ogólnym dobowym zapotrzebowaniu to najczęściej 30 60%. Przekroczenie tej wartości wiąże się z większym ryzykiem hipoglikemii na czczo i między posiłkami. Wstrzyknięcia krótko działającej insuliny posiłkowej są ściśle związane z głównymi posiłkami, natomiast w przypadku stosowania analogu szybko działającego iniekcje praktycznie odpowiadają wszystkim posiłkom przekraczającym 75 100 kcal. Częste wstrzyknięcia małych dawek insuliny (4 dla insuliny krótko działającej; 4 6 dla analogów szybko działających) są najlepszą opcją w FIT; podskórnej infuzji insuliny przy pomocy osobistej pompy. Metoda ta polega na ciągłym podawaniu zindywidualizowanych dawek insuliny krótko działającej lub szybko działającego analogu w tzw. przepływie podstawowym (możliwość zaprogramowania przepływu godzinnego) oraz insulinowych bolusów przed posiłkami. Terapia pompowa z wykorzystaniem analogów szybko działających zmniejsza liczbę hipoglikemii, koryguje hiperglikemię wynikającą ze zjawiska brzasku. Jest to często metoda z wyboru u tych chorych, w których liczba wstrzyknięć stanowi istotną trudność (np. niemowlęta, dzieci przedszkolne) w zastosowaniu modelu FIT [33]. Wyniki badania DCCT jednoznacznie udokumentowały, że FIT pozwala na lepsze wyrównanie metaboliczne i zdecydowanie zmniejsza ryzyko przewlekłych powikłań. Należy jednak podkreślić, że metoda FIT to nie tylko większa liczba wstrzyknięć insuliny, ale przede wszystkim inne elementy modelu, tj.: intensywne samodzielne monitorowanie glikemii, prowadzenie zdrowego modelu żywieniowego oraz odpowiednie dopasowywanie dawek insuliny do wysiłku fizycznego, spożywanych posiłków czy różnych sytuacji życiowych chorego. Model żywieniowy powinien uwzględniać jakościowy i kaloryczny skład posiłku oraz indeks glikemiczny spożywanych produktów. Zrozumienie istoty FIT i przyjęcie przez pacjenta zasad tej metody umożliwia uzyskanie lepszej motywacji chorego, a tym samym skuteczniejsze leczenie cukrzycy. Jednocześnie poprawia jakość życia z cukrzycą. Rozpoczęcie insulinoterapii metodą FIT u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 jest leczeniem bezpiecznym. Prowadzi do wydłużenia okresu remisji poprzez wzrost wydzielania insuliny endogennej, a w konsekwencji do utrzymania niższych wartości hemoglobiny glikowanej przy niskiej liczbie hipoglikemii. Interesującą alternatywą FIT jest zastosowanie analogów szybko działających jako insulin posiłkowych (do posiłków głównych i przekąsek) oraz analogu długo działającego (glarginy lub insuliny detemir) do pokrycia zapotrzebowania podstawowego. Proponowane połączenie wiąże się z mniejszym ryzykiem hipoglikemii (szczególnie przy podaniu insuliny Lantus rano), większą stabilnością glikemii w ciągu doby oraz często z normalizacją porannej glikemii, co wynika z opanowania zjawiska brzasku. Leczenie takie wymaga edukacji zbliżonej do 52

Jarosz-Chobot P. i inni Insulinoterapia u dzieci i mlodzieży z cukrzycą typu 1 edukacji w terapii pompowej, szczególnie w postępowaniu dotyczącym hipoglikemii i określeniu docelowego stężenia glukozy we krwi przed snem. Powyższe dwie odmiany modelu funkcjonalnej insulinoterapii są najlepszymi rekomendowanymi obecnie modelami leczenia cukrzycy typu 1 [13, 33]. Zapotrzebowanie dobowe na insulinę (określane w ilości j/kg m.c./24h) zależy od wielu czynników, spośród których najistotniejsze znaczenie mają: wiek, masa ciała, stopień dojrzewania oraz czas trwania choroby. U chorych z cukrzycą typu 1wynosi: Dorośli 0,5 0,75 j/kg m.c./24h Dzieci przed okresem pokwitania 0,5 0,7 j/kg m.c./ 24h Młodzież w okresie pokwitania 0,8 1,2 j/kg m.c./24h Okres remisji 0,1 0,5 j/kg m.c./24h. Wśród najnowocześniejszych metod prowadzenia insulinoterapii coraz więcej nadziei budzi lansowana ostatnio metoda podawania insuliny drogą wziewną [34, 35]. Pierwsze doniesienia są zachęcające, trudno jednak na razie powiedzieć, czy metoda ta znajdzie szersze zastosowanie i kiedy. Dotychczasowe alternatywne sposoby podawania insuliny, np. droga doustną, donosową czy naskórną, nie dały zadowalających wyników. Podawanie insuliny drogą wziewną do drzewa oskrzelowego wydaje się wygodne dla pacjenta i proste w stosowaniu. Jednak w obecnie podejmowanych próbach udaje się wykorzystać jedynie 10% biologicznego działania podanej dawki, przyczyny utraty 90% aktywności biologicznej nie są na razie wyjaśnione. Wydaje się, że metoda ta będzie mogła w pierwszej kolejności znaleźć zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. Podejmowane są też próby zastosowania tej alternatywnej drogi w cukrzycy typu 1, dla zastąpienia iniekcji posiłkowych dawek insuliny krótko działającej czy szybko działającego analogu, przy utrzymaniu iniekcji insuliny o działaniu przedłużonym. Jednak szersze zastosowanie tej drogi podawania, zwłaszcza u chorych z cukrzycą typu 1, wymaga dalszych badań. Ryzyko hipoglikemii w intensywnej insulinoterapii u dzieci z cukrzycą jest wysokie. FIT z zastosowaniem analogów szybko działających i długo działających oraz pomp insulinowych zmniejsza liczbę hipoglikemii. Jednocześnie pozwala na uzyskanie stabilnej glikemii w ciągu całej doby, w tym niższej glikemii poposiłkowej i glikemii przed snem. Sukcesem insulinoterapii jest uzyskanie stanu normoglikemii u chorego z cukrzycą. Trudny to cel, dlatego też przez wielu pacjentów, ale i lekarzy poddawany jest w wątpliwość. Jednocześnie spora część chorych przy współpracy całego zespołu leczącego osiąga normoglikemię. Zdaniem autorów kluczem do tego sukcesu jest właśnie praca zespołowa. Ogromna wiedza, doświadczenie i pełne zaangażowanie zespołu leczącego, pacjenta oraz jego opiekunów, wzajemna współpraca i stałe poszukiwanie nowych rozwiązań stanowić mogą źródło siły i motywacji do pokonywania wszelkich trudności. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] ISPAD Consensus Guidelines 2000, Medycyna Praktyczna, 2001: wyd. specjalne 1, 20 43. [2] Jarosz-Chobot P.: Interesujące kierunki rozwoju intensywnej insulinoterapii oraz monitorowania glikemii. [w:] Cukrzyca patogeneza, diagnostyka, leczenie. Red. E. Otto Buczkowska, Borgis, Warszawa 2005, 99 107. [3] Kaufman F.R.: Intensive management of type 1 diabetes in young children. Lancet, 2005:365, 737 738. [4] Silverstein J., Klingensmith G., Copeland K. et al.: Care of children and adolescent with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2005:28, 186 212. [5] Danne T., Deiss D., Hopfenmüller W.: Experience with insulin analogues in children. Horm Res., 2002:57, 46 53. [6] Danne T., Rastam J., Odendahl R., et al.: Postprandial insulin Aspart a preferred alternative to preprandial administration of human insulin in preschool children with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes, 2005:6, 45. [7] Rami B., Dost A., Geist S. et al.: Changes of insulin therapy after the introduction of insulin analogues in children and adolescents with diabetes mellitus type 1 in Germany and Austria. Pediatr. Diabetes, 2005:6, 44. [8] Oiknine R., Bernbaum M., Mooradian AD.: A critical appraisal of the role of insulin analogues in the management of diabetes mellitus. Drugs, 2005:65, 325 340. [9] Homko C., Deluzio A., Jimenez C. et al.: Comparison of insulin aspart and lispro pharmacokinetic and metabolic effects. Diabetes Care, 2003:26, 2027 2031. [10] Plank J., Wutte A, Brunner G. et al.: A direct comparison of insulin aspart and insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2002:25, 2053 2057. [11] Garg S.K., Ellis S.L., Ulrich H.: Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert. Opin. Pharmacother., 2005:6, 643 651. [12] Danne T., Becker R., Heise T. et al.: Pharmacokinetics, Prandial Glucose Control and Safety of Insulin Glulisine in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 2005:28, 2100 2105. 53

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):49-54 [13] Garg S.K., Rosenstock J., Ways K.: Optimized Basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with Basal insulin glargine. Endocr. Pract., 2005:11, 11 17. [14] Goldman-Levine J.D., Lee K.W.: Insulin detemir a new basal insulin analog. Ann. Pharmacother., 2005:39, 502 507. [15] Home P., Bartley P., Russell-Jones D. et al.: Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with Type 1 diabetes. A randomized clinical trial. Diabetes Care, 2004:27, 1081 1087. [16] Pieber T.R., Draeger E., Kristensen A. et al.: Comparison of three multiple injection regimens for Type 1 diabetes: morning plus dinner or bedtime administration of insulin detemir vs. morning plus bedtime NPH insulin. Diabet. Med., 2005:22, 850 857. [17] Vazquez-Carrera M., Silvestre J.S.: Insulin analogues in the management of diabetes. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2004:26, 445 461. [18] Colino E., Lopez-Capape M., Golmayo L. et al.: Therapy with insulin glargine (Lantus) in toddlers, children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 2005:70, 1 7. [19] Dixon B., Chase H.P., Burdick J. et al.: Use of insulin glargine in children under age 6 with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes, 2005:6, 150 154. [20] Florys B., Peczynska J., Urban M.: Treatment with insulin glargine (Lantus) of children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes, 2005:6, 22. [21] Danne T., Lupke K., Walte K. et al.: Levemir is characterised by a consistent pharmacokinetic profile across age groups in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003:26, 3087 3092. [22] Chapman T., Perry C.: Insulin Detemir. A Review of its Use in the Management of Type 1 and 2 Diabetes Mellitus. Drugs, 2004:64, 2577 2595. [23] Siebenhofer A., Plank J., Berghold A. et al.: Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 2004:18, CD003287. [24] De Leeuw I., Vague P., Selam J.L. et al.: Insulin detemir used in basal-bolus therapy in people with type 1 diabetes is associated with lower risk of nocturnal hypoglycaemia and less weight gain over 12 months in comparison to NPH insulin. Diabetes Obes. Metab., 2005:7, 73 82. [25] Gale EAM for the UK Trial Group. A randomized, controlled trial comparing insulin lispro with human soluble insulin in patients with type 1 diabetes on intensified insulin therapy. Diabet. Med., 2000:17, 209 214. [26] Home P.D., Lindholm A., Riis A.: Insulin aspart vs human insulin in the management of long-term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabet. Med., 2000:17, 762 770. [27] Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al.: Comparative effect of human soluble insulin and insulin aspart upon hypoglycaemia-induced alterations in cardiac repolarization. Br. J. Clin. Pharmacol., 2003:55, 246 251. [28] Buchbinder A., Miodovnik M., Khoury J. et al.: Is the use of insulin lispro safe in pregnancy? J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 2002:11, 232 237. [29] Garg S.K., Frias J.P., Anil S. et al.: Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 diabetes: glycemic control and maternal and fetal outcomes. Endocr. Pract., 2003:9, 187 193. [30] Masson E.A., Patmore J.E., Brash P.D. et al.: Pregnancy outcome in Type 1 diabetes mellitus treated with insulin lispro (Humalog). Diabet. Med., 2003:20, 46 50. [31] Persson B., Swahn M.L., Hjertberg R. et al.: Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract., 2002:58, 115 121. [32] Cypryk K., Sobczak M., Pertynska-Marczewska M. et al.: Pregnancy complications and perinatal outcome in diabetic women treated with Humalog (insulin lispro) or regular human insulin during pregnancy. Med. Sci. Monit., 2004:10, 29 32. [33] Siebenhofer A., Plank J., Berghold A. et al.: Meta-analysis of short-acting insulin analogues in adult patients with type 1 diabetes: continuous subcutaneous insulin infusion versus injection therapy. Diabetologia, 2004:47, 1895 1905. [34] Heinemann L., Heise T.: Current status of the development of inhaled insulin. Br. J. Diabetes Vasc. Dis., 2004:4, 295 301. [35] Rave K., Bott S., Heinemann L. et al.: Time-action profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected insulin lispro and regular human insulin. Diabetes Care, 2005:28, 1077 1082. 54