Bezpieczeństwo stosowania triklosanu

Czas. Stomatol., 2008, 61, 3, 180-189 2008 Polish Dental Society http://www.czas.stomat.net Leopold Wagner Bezpieczeństwo stosowania triklosanu Safety of triclosan application Z Zakładu Propedeutyki i Profilaktyki Stomatologicznej AM w Warszawie Kierownik Zakładu: dr hab. n med. L. Wagner Summary Aim of the study: To discuss properties, application, standards of use and safety of triclosan. Attention has also been paid to its antibacterial and anti-inflammatory action, and the risk of the development of resistant strains and how it affects the environment. Conclusion: On the basis of published research in the available literature one can conclude what follows: experimental research should continue due to the potential for the emergence of triclosanresistant strains. Streszczenie Cel pracy: na podstawie dostępnego piśmiennictwa omówiono właściwości, zastosowanie, normy użycia oraz bezpieczeństwo stosowania triklosanu. Zwrócono uwagę na jego działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne, możliwość powstania szczepów opornych oraz aspekt oddziaływania na środowisko. Podsumowanie: na podstawie wyników badań opublikowanych w dostępnym piśmiennictwie należy stwierdzić, że w warunkach doświadczalnych powinny być kontynuowane badania związane z możliwością pojawienia się mutacji powodujących oporność na triklosan. KEYWORDS: triclosan, application, standards, effect on environment, antibacterial and anti-inflammatory action, resistant bacterial strains HASŁA INDEKSOWE: triklosan, zastosowanie, normy, oddziaływanie na środowisko, działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne, szczepy oporne Wstęp Triklosan (C 12 H 7 Cl 3 O 2 ) o fabrycznej nazwie Irgacare MP został opracowany w l960 roku w laboratorium firmy J. R. Geigy AG (obecnie Ciba-Geigy Co). Substancja ta (2,4,4 -trójchloro-2 -hydroksydwufenylo eter) powstaje po chlorowcowaniu (bezpośrednie wprowadzenie atomu Cl w miejsce H) związku aromatycznego zawierającego eterowe i fenolowe grupy funkcyjne (ryc. 1). Produkowany jest pod postacią białego proszku. Ma charakterystyczny zapach oraz podobnie jak wiele innych fenoli jest bardzo dobrze rozpuszczalny w zasadach, np. 1M roztworze NaOH, dobrze w alkoholu i eterze oraz słabo w H 2 O [6, 39, 47, 48]. Z uwagi na swoje szerokie działanie przeciwdrobnoustrojowe jest dodawany jako składnik kosmetyków (płyny kosmetyczne, mydła, dezodoranty, szampony, kremy np.: przeciwtrądzikowe, nawilżające czy do opalania), środków higieny jamy ustnej (pasty do zębów np.: Blend-a-med Complete 7, Colgate Total 12, Janina Diamond Whitening Toothpaste, Ortho Salvia Dental, Reach Anti-bacterial Toothbrush i płukanki antybakteryjne np. Breeze TM Triclosan Mouthwash), 180

2008, 61, 3 Bezpieczeństwo stosowania triklosanu detergentów i płynów do zmywania naczyń. Impregnuje się triklosanem zabawki dla dzieci, zmywaki kuchenne, pościel, zasłony, skarpetki, wkładki do butów, wyroby włókiennicze, odzież sportową, pędzle, tapety, wykładziny podłogowe, ogrodzenia w miejscach publicznych, peryferia komputerowe (klawiatury, podkładki pod mysz), miski dla zwierząt, krany do wody, przyrządy do cięcia drewna czy worki na śmieci [18, 47]. Daje to długotrwałe zabezpieczenie ww produktów przed rozwojem bakterii, pleśni i drożdży. W medycynie znalazł zastosowanie od 1972 roku, początkowo do dezynfekcji ran w chirurgii [18]. Obecnie stosowany jest jako składnik niektórych środków terapeutycznych (przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych), do odkażania i dezynfekcji [47], a w stomatologii jest np. składnikiem materiału do uszczelniania otwartych kanalików zębinowych Seal & Protect (Dentsply DeTrey). Cel pracy Celem pracy było omówienie na podstawie piśmiennictwa właściwości i zastosowania triklosanu oraz normy użycia i bezpieczeństwa jego stosowania. Materiał i metody Dane dotyczące działania oraz bezpieczeństwa stosowania triklosanu zostały zebrane z użyciem systemu Medline oraz innych dostępnych źródeł piśmiennictwa. Podstawą wyszukiwania było działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne, genetyka molekularna, biochemia błony komórkowej oraz efektywność kliniczna. Właściwości Triklosan działa przeciwko bakteriom Gram (+) i Gram ( ) zarówno tlenowym jak i beztlenowym, grzybom (Candida), pierwotniakom (Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum) i niektórym wirusom [13, 14, 18, 32, 39, 45, 47]. Jego niespecyficzne działanie bakteriostatyczne polega na destabilizacji błony komórkowej (zmiana funkcji i blokowanie wychwytu przez komórkę bakteryjną istotnych dla niej aminokwasów) [29], a bakteriobójcze powoduje zmianę przepuszczalności błony plazmatycznej, co prowadzi do wyciekania na zewnątrz zawartości komórki (głównie potasu, nukleotydów i aminokwasów) [6, 48]. Pod koniec lat 90-tych XX wieku stwierdzono także (ryc. 2), że triklosan hamuje syntezę kwasów tłuszczowych (dzia- Ryc. 1. Budowa chemiczna triklosanu. Ryc. 2. Schemat syntezy kwasów tłuszczowych (FabI=ENR). 181

L. Wagner Czas. Stomatol., łanie specyficzne) poprzez blokowanie aktywności bakteryjnego enzymu enoilo-acp reduktazy; ENR (ryc. 2). Zwiększa to powinowactwo ENR do NAD + (dwunukleotyd nikotynamido adeninowy) i zostaje utworzony potrójny trwały kompleks FabI-NAD + triklosan, który nie jest w stanie uczestniczyć w syntezie tych kwasów [20, 24, 33, 41, 49]. W tabeli 1 i 2 zawarto wyniki badań Gaffara i wsp. [14] z 1990 r. określające MIC (najmniejsze stężenie hamujące wzrost drobnoustrojów) dla triklosanu z kopolimerem zawartego w paście do zębów oraz jego stężenie w płytce nazębnej w funkcji czasu [14]. Należy zwrócić uwagę, że nawet po 14 godz. od zastosowania stężenie triklosanu w płytce nazębnej przekracza określoną wartość MIC dla większości bakterii. W 2004 roku Xu i wsp. [50] wykonali na podstawie analizy DNA (łańcuchowa reakcja polimerazy; PCR + znakowane nukleotydy) badania oceniające skuteczność triklosanu wobec drobnoustrojów bytujących w płytce nazębnej. Na podstawie tych badań stwierdzono, że pasta z triklosanem i kopolimerem istotnie redukuje ponowny wzrost płytki nazębnej po 24 godz. od szczotkowania w porównaniu do pasty zawierającej tylko związek fluoru. Zaobserwowano także ograniczenie wzrostu drobnoustrojów związanych z zapaleniem tkanek przyzębia (ryc. 3, 4). T a b e l a 1. Najmniejsze stężenie hamujące wzrost drobnoustrojów [14] MIC < 0,29 2,34 μg/ml Actinobacillus actinomycetemcomitas Actinomyces odontolyticus Actinomyces viscosus Capnocytophaga spp. Fusobacterium nucleatum Peptococcus asaccharolyticus Streptococcus mitis Prevotella intermedia Actinomyces naeslundii Capnocytophaga ochracea Peptostreptococcus anaerobius T a b e l a 2. Stężenie triklosanu w płytce nazębnej po szczotkowaniu zębów w funkcji czasu [14] Czas (godziny) Triklosan (µg/ml) 2 38,83 ± 18,28 14 4,14 ± 1,72 Ryc. 3. Redukcja liczby drobnoustrojów bytujących w płytce nazębnej po zastosowaniu pasty zawierającej fluor i pasty z formułą triklosan z kopolimerem, wg Xu i wsp. [50]. We wcześniejszych badaniach Lindhe i wsp. [27] w odniesieniu do wskaźnika płytki Quigley-Heina zaobserwowali także istotną statystycznie redukcję płytki nazębnej po zastosowaniu pasty z triklosanem i kopolimerem [27]. Uzyskane wyniki potwierdzono także w kolejnych badaniach [9, 10, 12, 21, 22, 46]. Wiele badań poświęcono zagadnieniu powstania oporności drobnoustrojów na triklosan oraz jego wpływu na podatność bakterii głównie Gram-ujemnych, np. gronkowców- 182

2008, 61, 3 Bezpieczeństwo stosowania triklosanu Ryc. 4. Redukcja płytki nazębnej wg Lindhe i wsp. [27]. na antybiotyki. Badania te wykonano metodami genotypowymi (wprowadzenie specyficznych genów warunkujących oporność) i fenotypowymi (mutacje były wybierane na podstawie podprogowej lub nadprogowej zawartości substancji inhibującej wzrost drobnoustrojów). Zaobserwowano, że na skutek np. mutacji genu FabI bakterie Escherichia coli [20] i Staphylococcus aureus [4, 26] są oporne na blokowanie syntezy kwasów tłuszczowych przez triklosan, ponieważ zmniejsza się powinowactwo zmutowanego genu FabI do NAD +. Także w określonych doświadczalnie warunkach Salmonella enterica [3] i Pseudomonas aeruginosa [5] mogą być oporne na triklosan. Nie stwierdzono jednak statystycznie istotnej zależności pomiędzy powszechnym stosowaniem biocydów (w tym triklosanu), a poziomem oporności potencjalnych ludzkich patogenów na antybiotyki [7]. Osoby używające biocydy o dużej wartości MIC przeciwko jednemu lub większej liczbie aktywnych patogenów były w pełni podatne na antybiotyki, w pojedynczych przypadkach nawet bardziej niż osoby nie stosujące tych środków. Natomiast u pacjentów nie kontaktujących się z biocydami wykryto obecność większej liczby potencjalnie patogennych mikroorganizmów. Na podstawie wykonanych badań stwierdzono, także że triklosan: 1) Hamuje produkcję cytokin IL-1β w komórkach stymulowanych przez TNF-α (czynnik martwicy guza) i TNF-α + PMA (octan mirystynianu forbolu) [34, 35]. Maksymalny efekt hamujący pojawia się po 6 godz. od zastosowania triklosanu (tab. 3). Stwierdzono także, że triklosanu ogranicza wytwarzanie IL-1β o około 40% (ryc. 5, 6). T a b e l a 3. Efektywność działania triklosanu (0,5 mg/ml) w hamowaniu produkcji IL-1β przez komórki stymulowane przez TNF-α (10 ng/ml) wg Modéer i wsp. 1996 r. [34]. Czas (w godz.) Hamowanie IL-1β (w %) Średnie wartości 3 2 20 10,7 6 22 44 31,7 24 1 10 6,3 Ryc. 5. Wpływ triklosanu na wytwarzanie IL-1β przez fibroblasty dziąsłowe stymulowane przez TNF-α wg Modéera i wsp. [34]. 183

L. Wagner Czas. Stomatol., Ryc. 6. Wpływ triklosanu na wytwarzanie IL-1β przez komórki stymulowane przez TNF-α oraz TNF-α i PMA wg Modéera i wsp [34]. 2) Redukuje produkcję mrna dla IL-1β w komórkach stymulowanych przez TNF-α [36] (ryc. 7). 3) Hamuje uwalnianie prostaglandyn (PGE 2 ) i lipoksygenazy w komórkach stymulowanych przez cytokiny IL-1β i TNF-α [39]. 4) Ogranicza aktywność cyclooksygenazy 2 (COX-2), co zmniejsza produkcję PGE 2 [39]. 5) Hamuje produkcję i uwalnianie metaloproteinaz (MMP) powodujących rozkład kolagenu z komórek kostnych i fibroblastów stymulowanych przez cytokiny IL-1β i TNF-α. Rycina 8 ilustruje diagram aktywności enzymów MMP powodujących rozkład kolagenu. Pomiary aktywności prowadzono w oznaczonym czasie dla tkanki kostnej bez stymulacji (kontrola), stymulowanej IL-1β oraz stymulowanej IL-1β w obecności triklosanu. Na podstawie badania stwierdzono znaczną redukcję produkcji i uwalniania MMP z komórek kostnych lowanych IL-1β w obecności triklosanu. Natomiast rycina 9 obrazuje spadek aktywności metaloproteinaz MMP-2 i 9) po 24 i 48 godz. uwalnianych z fibroblastów stymulowanych przez TNF-α w obecności triklosanu [38]. Ryc. 8. Wpływ triklosanu na produkcję i uwalnianie MMP przez komórki stymulowane IL-1β [cyt. wg 38]. Ryc. 7. Wpływ triklosanu na ekspresję mrna dla IL-1β po stymulacji TNF-α (10 ng/ml) wg Mustafa i wsp. [36]. Ryc. 9. Ograniczenie przez triklosan produkcji MMP przez fibroblasty stymulowane TNF-α [cyt. wg 38]. 184

2008, 61, 3 Bezpieczeństwo stosowania triklosanu Normy i dyrektywy dotyczące stosowania triklosanu Zastosowanie triklosanu w różnych dziedzinach jest uregulowane normami Unii Europejskiej (Cosmetics Directive 76/768/ EEC, Biocidal Products Directive i Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) oraz Food and Drug Administration w USA. W przypadku produktów kosmetycznych zalecane stężenie wynosi do 0,3%. Na podstawie badań wykonanych we wrześniu 2002 roku na zlecenie Scientific Committee on Cosmetics and Non-Food consumer Products stwierdzono, że: określone w dyrektywie stężenie tego związku jest wystarczające do długotrwałego zabezpieczenia kosmetyków przed rozwojem drobnoustrojów, zapobiegawcze użycie triklosanu jest bardziej bezpieczne dla człowieka w porównaniu z ryzykiem wiążącym się z rozwojem drobnoustrojów w ww produktach, nie ma konieczności zmiany zalecanego stężenia tego związku [37]. Użycie triklosanu jako środka odkażającego i do dezynfekcji określa zawarta w Biocidal Products Directive dyrektywa Health and Safety Executive [2]. Triklosan zakwalifikowany jest do 5 grup produktów: 1) biocydowe środki higieny (PT1), 2) środki dezynfekcji osobistej i publicznej (PT2), 3) biocydowe środki higieny dla zwierząt (PT3), 4) środki zapobiegające powstawaniu biofilmu (PT7), 5) środki ochronne dla wyrobów gumowych, skórzanych i z tworzyw sztucznych (PT9). Zgodnie z tą dyrektywą każdy producent musi mieć zaznaczone na opakowaniu, że w jego składzie jest triklosan. Zawartość powyżej 0,0025% musi być oznaczona jako Niebezpieczna dla środowiska i posiadać napis Zawartość bardzo toksyczna dla organizmów wodnych. Może wywoływać długotrwałe niekorzystne zmiany w środowisku wodnym. Zamieszczenie tego rodzaju informacji wymaga dyrektywa unijna EC Directive 67/548/EEC [8]. Stężenie triklosanu w produktach medycznych (pasty do zębów, płukanki antybakteryjne, kremy przeciwtrądzikowe, leki przeciwgrzybicze) określone zostało w Unii Europejskiej przez Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency [47]. Pomimo określonych norm zawartości oraz braku bezpośrednich dowodów na temat szkodliwego działania triklosanu na organizm ludzki [1, 6, 11, 23, 39, 40] jest on obiektem krytyki medialnej i organizacji ekologicznych [18, 25, 28, 47], ponieważ trafia jako składnik ścieków do wód lądowych [25, 47]. Stwierdzono, że stężenie powyżej 0,07 µg/l jest toksyczne dla organizmów wodnych (alg, bezkręgowców i ryb) [30, 47]. Zawartość triklosanu, np. w ściekach na terenie Niemiec i Szwajcarii wynosi 0,01 0,1 µg/l [14], w Anglii i Walii 0,04 0,08 µg/l [47]. Ponieważ jednak ulega on szybkiej degradacji pod wpływem światła słonecznego to jego stężenie w wodach lądowych nie wzrasta proporcjonalnie. Może natomiast osadzać się w mule lub ulegać transformacji do bardziej trwałej formy metylowej, która jest mniej toksyczna dla organizmów wodnych [47]. W warunkach laboratoryjnych uzyskano pod wpływem światła UV transformację triklosanu do 2,8-dwu-chloro-dwu-benzo-p-dioksyny [18, 45], a w reakcji z chlorowaną wodą niewielkie ilości 2,4-dwu-chloro-fenolu, furanu i chloroformu, które uznawane są za produkty toksyczne dla organizmów żywych [18, 43, 185

L. Wagner Czas. Stomatol., 47]. Nie potwierdzono jednak, że reakcje te mogą zachodzić w warunkach naturalnych. Zaobserwowano, także potencjalną możliwość akumulacji triklosanu w tkankach ryb pomimo, że ponad 98% tego związku jest bardzo szybko usuwane z ich organizmu [47]. Na kontakt z triklosanem mogą być także narażone zwierzęta lądowe, takie jak: dżdżownice, mszyce, ptaki, u których stwierdzono jego toksyczne działanie [18, 47]. Na podstawie powyższych danych EPA (Environmental Protection Agency) w USA zakwalifikowała triklosan do pestycydów czyli substancji zabijających niektóre formy życia. Omówienie Z uwagi na fakt, że triklosan jest środkiem powszechnie używanym od ponad 30 lat, istnieje duże prawdopodobieństwo, że bakterie mogą rozwinąć przeciwko niemu oporność. W związku z tym prowadzone są stale badania poszukujące triklosanoopornych bakterii, np. w trakcie wytwarzania różnych produktów, środkach domowego użytku, na skórze lub jamie ustnej. Badania doświadczalne potwierdzające możliwość powstania krzyżowej oporności na biocydy i antybiotyki wskazują, że ta sytuacja dotyczy tylko zmutowanych czystych kultur bakteryjnych [16, 17, 44, 45]. Dodatkowo stwierdzono, że powstałe mutacje zanikają, jeżeli triklosan zostaje usunięty ze środowiska, co może sugerować, że w organizmie także nie będą one trwałe [31]. W związku z tym, że w warunkach naturalnych (biofilmie) dominują kompleksy wielu drobnoustrojów, uważa się że podobna oporność nie powinna się pojawić (żadne z przeprowadzonych do tej pory badań nie potwierdziło takiej możliwości). Nie ma także bezpośredniego dowodu na to, że stosowanie triklosanu może wywołać w warunkach klinicznych oporność bakterii Gram-ujemnych, ziarniaków i Mycobacterium tubrrculosis na antybiotyki. Środowisko naturalne w odróżnieniu od warunków laboratoryjnych stanowi duże wyzwanie dla bakterii od poszukiwania substratów, poprzez zapewnienie odpowiednich warunków wzrostu do konkurencji z innymi organizmami. Nie wyklucza to jednak możliwości rozwinięcia oporności. Pomimo braku dowodu wskazującego na zmniejszoną wrażliwość na triklosan bakterii bytujących w środowisku naturalnym, należy być jednak ostrożnym w stosowaniu biocydów i stale kontrolować środowisko, gdzie są one używane i produkowane. Zakłady przemysłowe uznają tę zasadę za słuszną i w sposób ciągły monitorują produkcję. Od 2002 roku SCCPNFP uznaje, że triklosan nie stanowi ryzyka dla ludzi, ponieważ nie stwierdzono jego szkodliwego działania na organizm człowieka lub jego środowisko oraz nie sprzyja pojawieniu się oporności bakterii w środowisku naturalnym. Podkreśla się również korzyści z jego użycia w produktach kosmetycznych i do higieny jamy ustnej. Na podstawie wykonanych badań klinicznych stwierdzono także, że pasta do zębów zawierająca formułę triklosan/kopolimer znacząco redukuje płytkę nazębną, gingivitis i periodontitis oraz formowanie kamienia naddziąsłowego [15, 42]. Podsumowując, należy stwierdzić, że nadal aktualne są wnioski Goodfellowa i wsp. [19] z 2003 roku, który analizując dostępne piśmiennictwo, pozytywnie ocenił efektywność i bezpieczeństwo stosowania triklosanu zawartego w produktach kosmetycznych i higienicznych, bez możliwości pojawienia się selektywnej oporności. Na podstawie wyników badań opublikowanych w dostępnym piśmiennictwie można stwierdzić, że: 186

2008, 61, 3 Bezpieczeństwo stosowania triklosanu Triklosan nie ma szkodliwego wpływu na organizm ludzki, a jego stosowanie jest bezpieczne, efektywne i korzystne. Pomimo poznania selektywnego, antybakteryjnego działania triklosanu, nadal powinny być prowadzone badania w kierunku pełnego wyjaśnienia mechanizmu hamowania przez niego syntezy kwasów tłuszczowych i destabilizacji błony komórkowej oraz wpływu tych zjawisk na formowanie biofilmu w warunkach in vivo. Powinny być prowadzone także dalsze badania dotyczące przeciwzapalnego mechanizmu działania triklosanu. Należy okresowo prowadzić badania związane z bezpieczeństwem i skutecznością działania triklosanu zawartego w produktach przeznaczonych do higieny jamy ustnej. W warunkach doświadczalnych powinny być kontynuowane badania związane z możliwością pojawienia się mutacji powodującej oporność na triklosan. Piśmiennictwo 1. Bhargava H, Leonard P: Triclosan: applications and safety. Am J Infect Control 1996, 24, 3: 209-218. 2. Biocidal Products Directive. Official J 1998, 41: 1-63. 3. Braoudaki M, Hilton A: Adaptive resistance to biocide in Salmonella enteric and Escherichia coli 0157 and cross-resistance to antimicrobial agents. J Clin Mirobiol 2004, 42, 1: 73 78. 4. Brenwald N, Fraise A: Triclosan resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). J Hosp Infect 2003, 55, 2: 141 144. 5. Chuanchuen R, Karkhoff-Sweizer R R, Sweizer H R: High-level triclosan resistance in Pseudomonas aeruginosa is solely a result of efflux. Am J Infect Control 2003, 31, 2: 124-127. 6. Ciba-Geigy Co Technical bulletin Irgasan DP 300-Broad Spectrum Antibacterial 1988, Ciba, Wyhlen, Germany. 7. Cole E, Addison R M, Rubino J R, Leese K E, Dulaney P D, Newell M S, Wilkins, Gaber D J, Wineinger I, Criger D A: Investigation of antibiotic and antibacterial agent cross-resistance in target bacteria from homes of antibacterial product users and nonusers. J Appl Microbiol 2003, 95, 4: 564-676. 8. Council Directive (28 th ) 67/548/EEC. Official J 2001, 201: 1-333. 9. Cullinan M, Hamlet S M, Westerman B, Palmer J E, Faddly M J, Seymour G J: Acquisition and loss of Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans and Prevotella intermedia over a 5-year period: effect of triclosan/copolymer dentifrice. J Clin Periodontol 2003, 30, 6: 532-541. 10. Cullinan M: The effect of a triclosan-containing dentifrice on the progression of periodontal disease in an adult population. J Clin Preiodontol 2003, 30, 5: 414-419. 11. DeSalva S, Kong B, Lin Y: Triclosan: a safety profile. Am J Dent 1989, 2: 185-196. 12. DeVizio W, Davies R: Rationale for the daily use of a dentifrice containing triclosan in the maintenance of oral health. Compend Contin Educ Dent 2004, 25, Suppl 1, 7: 55-58. 13. Finney M, Walker J T, Marsch P D, Brading M G: Antimicrobial effects of a novel Triclosan/ zinc citrate dentifrice against mixed culture oral biofilms. Int Dent J 2003, 53, 6, Suppl 1: 371-378. 14. Gaffar A, Nabi N, Kashuba B, Williams M, Herles S, Olsen S, Afflitto J: Antiplaque effects of dentifrices containing triclosan/copolymer/naf system versus triclosan dentifrices without the copolymer. Am J Dent 1990, 3: 7-14. 15. Gaffar A, Scherl D, Afflitto J, Coleman E J: The effect of triclosan on the mediators of gingival inflammation. J Clin Periodontol 1995, 22, 6: 480-484. 187

L. Wagner Czas. Stomatol., 16. Gilbert P, Allison D, McBain A: Biofilms in vitro and in vivo: do singular mechanisms imply cross-resistance? J Appl Microbiol 2002, 92, Suppl: 98S-110S. 17. Gilbert P, McBain A: Literature-based evaluation of the potential risks associated with impregnation of medical devices and implants with triclosan. Surg Infect 2002, 3, Suppl 1: S55-S63. 18. Glazer A: The ubiquitous triclosan, a common antibacterial agent exposed. Pestic You 2004, 24: 12-17. 19. Goodfellow G: Antibacterial resistance and triclosan. Society of Toxicology Annual Meeting 2003, Salt Lake City, USA. 20. Heath R i wsp: Mechanism of triclosan inhibition of bacterial fatty acid synthesis. J Biol Chem 1999, 274: 11110-11114. 21. Hoang T: The use of triclosan in supportive treatment of gingivitis and periodontitis. J West Soc Periodontol Abstract 2000, 48, 4: 101-108. 22. Jin Y, Yip H: Supragingival calculus: formation and control. Crit Rev Oral Biol Med 2002, 13, 5: 426-441. 23. Jones R i wsp: Triclosan:a review of effectiveness and safety in health care settings. Am J Infect Control 2000, 28: 184-196. 24. Kremer L i wsp: Inhibition of InhA activity, but not KasA activity, induces formation of a KasA-containing complex in mycobacteria. J Biol Chem 2003, 278, 23: 20547-20554. 25. Lee H, Peart T: Organic contamination in Canadian municipal sewage sludge. Part I. Toxic or endocrine disrupting phenolic compounds. J Can 2002, 37: 681-696. 26. Levy S: Active efflux, a common mechanism for biocide and antibiotic resistance. J Appl Microbiol 2002, 92, Suppl: 65S-71S. 27. Lindhe J, Rosling B, Socransky S S, Volpe A R: The effect of a triclosan-containing dentifrice on established plaque and gingivitis. J Clin Periodontol 1993, 20, 5: 327-334. 28. Lindstrom A, Buerge J, Poiger I, Breggvist P A, Müller M D, Buser H R: Occurrence and environmental behavior of the bactericide triclosan and its methyl derivative in surface waters and in wastewater. Environ Sci Technol 2002, 36, 11: 2322-2329. 29. Lygre H, Moe G, Skålevik R, Holmsen H: Interaction of triclosan with eukaryotic membranelipids. Eur J Oral Sci 2003, 111, 3: 216 222. 30. McAvoy, Schatowitz B, Jacobs M, Hauk A, Eckhoff W S: Measurement of triclosan in wastewater treatment systems. Environ Toxicol Chem 2002, 21, 7: 1323-1329. 31. McBain A, Leder R G, Srenivasean P, Gilbert P: Selection for high-level resistance by chronic triclosan exposure is not universal. J Antimicrob Chemother 2004, 53, 5: 772 777. 32. McLeod R, Muench S P, Raffety J B, Kyle D E, Mui E J, Kirisits M J, Mack D G, Roberts C W, Samiel B U, Lyons R E, Dorris M, Milhous W K, Rice D W: Triclosan inhibits the growth of Plasmodium falciparum and Toxoplasma gondii by inhibition of apicompexan FabI. Int J Parasitol 2001, 31, 2: 109-113. 33. McMurry L, Oethimger M, Levy S: Triclosan targets lipid synthesis. Nature 1998, 394: 531 532. 34. Modéer T, Bengtsson A, Rölla G: Triclosan reduces prostaglandin biosynthesis in human gingival fibroblasts challenged with interleukin-1 in vitro. J Clin Periodontol 1996, 23, 10: 927-933. 35. Mustafa M, Wondimu B, Ibrahim M, Modéer T: Effect of triclosan on interleukin-1β production in human gingival fibroblast challenged with tumor necrosis factor-alpha. Eur J Oral Sci 1998, 106, 2: 637-643. 36. Mustafa M, Wondimu B, Yucel-Lindberger T, Kats-Hallström A T, Jonsson A S, Modéer T: Triclosan reduces microsomal prostaglandin E synthase-1 expression in human gingival fibroblast. J Clin Periodontol 2005, 32, 1: 6-11. 37. Opinion of the Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Food Products intended for Consumers. Triclosan 21 Plenary 188

2008, 61, 3 Bezpieczeństwo stosowania triklosanu Meeting 2002. 38. Panagakos F, Kumar E: Triclosan inhibition of cytokine-stimulated MMP production by osteoblast-like cells. J Dent Res 2003, 82: 2248. 39. Panagakos F, Cummins D: A dentifrice for the 21 st Century. Inside Dent 2005, 2, 1: 1-9. 40. Public Assessment Report-Colgate Whitening Toothpaste (sodium fluoride and triclosan) Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) 2005. 41. Rawat R, Whitty A, Tonge P J: The isoniazid NAD adduct is a slow, tightbinding inhibitor of InhA, The Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: adduct affinity and drug resistnce. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100, 24: 13881-13886. 42. Rosling B, Wannfors B, Volpe A R, Furuichi Y, Ramberg P, Lindhe J: The use of triclosan/copolymer dentifrice may retard the progression of periodontitis J Clin Periodontol 1997, 24, 12: 873-880. 43. Rule K L, Ebbett V R, Vikesland P J: Formation of chloroform and chlorinated organics by free-chlorine-mediated oxidation of triclosan. Environ Sci Technol 2005, 39, 9: 3176-3185. 44. Russell A D: Biocide use and antibiotic resistance: the relevance of laboratory findings to clinical and environmental situations. Lancet Infect Dis 2003, 3, 12: 794-803. 45. Russell A D: Whither triclosan? J Antimicrob Chemother 2004, 53, 5: 693-695. 46. Sreenivasan P, Gaffar A: Antiplaque biocides and bacterial resistance: a review. J Clin Periodontol 2002, 29, 11: 965-974. 47. Triclosan Briefing. Environment Agency 2005, Bristol UK. 48. Volpe A, Petrone M E, Devizio W, Davie R M: A review of plaque, gingivitis, calculus and caries clinical efficacy studies with fluoride dentifrice containing triclosan and PVM/MA copolymer. J Clin Dent 1996, 7: S1-S14. 49. Ward W, Holdgate G A, Rowsell S, McLean E G, Pauptit R A, Clayton E, Nichols W W, Colls J G, Minshull C A, Jude D A, Mistry A, Timms D, Camble R, Hales N J, Britton C J, Taylor I W: Kinetic and structural characteristics of the inhibition of enoyl (acyl carrier protein) reductase by triclosan. Biochemistry 1999, 38, 3: 12514-12525. 50. Xu T, Deshmukh M, Barnes V M, Trivedi H M, Du-Thumm L, Richter R, Cummins D: Analysis of the anti-bacterial activity and plaque control benefit of Colgate Total dentifrice via clinical evaluation and real time polymerase chain reaction. J Clin Dent 2005, 16, 4: 117-122. Otrzymano: dnia 11.III.2008 r. Adres autora: 02-006 Warszawa, ul. Nowogrodzka 59, Pawilon XI D Tel.: 022 8255855 189