Część I: Zasady postępowania w hemofilii A i B

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, r 3, str. 537 564 POLSKIE ZALECEIA POSTĘPOWAIA WE WRODZOYCH SKAZACH KRWOTOCZYCH A TLE IEDOBORU CZYIKÓW KRZEPIĘCIA Polish guidelines for the management of inherited bleeding disorders caused by coagulation factor deficiency JERZY WIDYGA 1, KRZYSZTOF CHOJOWSKI 2, AA KLUKOWSKA 3, MAGDALEA ŁĘTOWSKA 4, ADRZEJ MITAL 5, MARIA PODOLAK- DAWIDZIAK 6, JOAA ZDZIARSKA 7, KRYSTYA ZAWILSKA 8 w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów Część I: Zasady postępowania w hemofilii A i B Part I: Principles of haemophilia A and B management 1 Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie 2 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 3 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 4 Zakład Diagnostyki Hematologicznej i Transfuzjologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie 5 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Gdańsku 6 Katedra i Klinika Hematologii, owotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu 7 Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 8 Pracownia Hemostazy Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu i Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu STRESZCZEIE Grupa Robocza ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów przedstawia zasady rozpoznawania i leczenia hemofilii A i B. Obecne zalecenia są oparte na wynikach badań opublikowanych w międzynarodowym piśmiennictwie i odzwierciedlają aktualny stan wiedzy w omawianym przedmiocie. SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia A Hemofilia B Krwawienia Zalecenia Polska Czynnik VIII Czynnik IX SUMMARY The Working Group for Haemostasis of the Polish Society of Haematology and Blood Transfusion address the principles of diagnosis and treatment of haemophilia A and B. These guidelines are based on the results of studies published in the international journals and reflect current knowledge. KEY WORDS: Haemophilia A Haemophilia B Bleeding Guidelines Poland, factor VIII Factor IX

538 J. WIDYGA i wsp. CEL ZALECEŃ Wrodzone skazy krwotoczne są rzadko występującymi chorobami, do rozpoznania których wykorzystuje się trudno dostępne techniki laboratoryjne, a w leczeniu krwawień stosuje bardzo kosztowne leki hemostatyczne. Zamierzeniem autorów Zaleceń jest przedstawienie aktualnie obowiązujących zasad postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych spowodowanych niedoborem czynników krzepnięcia krwi. Zalecenia zostały przygotowane w oparciu o opublikowane wyniki badań, a ich ostateczny kształt powstał podczas konferencji uzgodnieniowych z udziałem członków Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, które miały miejsce w 2008 r. Adresatem zaleceń są przede wszystkim lekarze sprawujący bezpośrednią opiekę nad chorymi na skazy krwotoczne. Jest to w piśmiennictwie polskim pierwsza praca, tak obszernie omawiająca zasady postępowania z chorymi na hemofilię A i B. WPROWADZEIE Przyczyną wrodzonych skaz krwotocznych osoczowych jest najczęściej niedobór lub zaburzenie funkcji pojedynczego czynnika krzepnięcia krwi. Aktywność czynników krzepnięcia wyraŝa się w jednostkach międzynarodowych (j.m.); wyjątkiem jest fibrynogen, który oznacza się w jednostkach wagowych. Za 1 j.m. danego czynnika krzepnięcia przyjmuje się jego aktywność w 1 ml prawidłowego świeŝego osocza, uzyskanego z krwi zmieszanej w stosunku 9:1 z 3,2% roztworem cytrynianu sodu. U zdrowych osób aktywność większości czynników krzepnięcia mieści się w przedziale 0,5 1,5 j.m./ml osocza (50 150% normy) (1). Definicja Hemofilia A to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika krzepnięcia VIII (cz. VIII) w osoczu (2). Hemofilia B to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika IX (cz. IX) w osoczu (2). ETIOLOGIA I PATOGEEZA Hemofilia A Czynnik VIII jest glikoproteiną syntetyzowaną głównie w hepatocytach, ale takŝe w nerkach, komórkach śródbłonka i tkance limfatycznej (3). Czynnik VIII jest jednym z największych (2351 aminokwasów, masa cząsteczkowa 293 000 Da) i najmniej stabilnych czynników krzepnięcia, występującym w krwiobiegu w niekowalencyjnym kompleksie z czynnikiem von Willebranda (ang. von Willebrand Factor, vwf) (3). Czynnik von Willebranda chroni cz. VIII przed przedwczesną proteolityczną degradacją i przenosi go do miejsc uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Czas biologicznego półtrwania cz. VIII wynosi około 12 h.

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 539 Gen czynnika VIII został sklonowany w 1984 r. (4). Znajduje się on na długim ramieniu chromosomu X (Xq28) i ma wielkość 186000 par zasad (bp). iezwykłość genu cz. VIII polega na obecności w jego intronie 22 (IVS22) dwóch dodatkowych genów F8A i F8B (5). F8A jest transkrybowany w odwrotnym kierunku do genu cz. VIII. Dwie dodatkowe kopie F8A występują poza genem cz. VIII oddalone o 400 kbp w kierunku telomeru. Funkcje F8A i F8B nie zostały dotąd poznane. ajczęściej występującą mutacją u chorych na cięŝką hemofilię A (około 45% przypadków) jest duŝa inwersja i translokacja eksonów 1 22 (wraz z intronami), w następstwie homologicznej rekombinacji zachodzącej pomiędzy genem F8A w intronie 22 i jedną z kopii F8A znajdującą się poza genem cz. VIII (6). Mutacja ta powstaje praktycznie wyłącznie w męskich komórkach rozrodczych (7). Inne mutacje odpowiedzialne za hemofilię, to mutacje punktowe (w 85% zmiany sensu, a w 15% nonsensowne), z czego około 5% to duŝe lub małe delecje i insercje, a takŝe inwersja w intronie 1 (8). Wynikiem mutacji jest brak syntezy cz. VIII, jej zmniejszenie lub synteza nieprawidłowego białka. Hemofilia B Czynnik IX jest 415-aminokwasową proteazą serynową, syntetyzowaną w wątrobie (9). Wraz z czynnikami krzepnięcia II, VII i X stanowi grupę czynników zespołu protrombiny, do syntezy których niezbędna jest witamina K. StęŜenie cz. IX w osoczu jest około 50 razy większe niŝ stęŝenie cz. VIII. Czas biologicznego półtrwania cz. IX wynosi około 24 h. Gen czynnika IX został sklonowany w 1982 r. (10). Znajduje się on na długim ramieniu chromosomu X (Xq27), centromerycznie w stosunku do genu cz. VIII i ma wielkość 34000 bp. Opisano ponad 2100 mutacji we wszystkich regionach genu cz. IX odpowiedzialnych za wystąpienie hemofilii B, z których najczęstsze, to mutacje punktowe, a w dalszej kolejności mutacje tzw. miejsc splicingowych, przesunięcia ramki odczytu oraz duŝe delecje/rearanŝacje (11). Podobnie jak w przypadku hemofilii A, wynikiem mutacji w genie cz. IX jest brak syntezy cz. IX, jej zmniejszenie lub synteza nieprawidłowego białka. ajbardziej niezwykłą mutacją w genie cz. IX jest mutacja w regionie promotorowym bp 23 do bp +13, której wynikiem jest hemofilia B Leyden (12). Ta postać hemofilii B objawia się we wczesnym dzieciństwie całkowitym brakiem cz. IX, ale w trakcie osobniczego dojrzewania aktywność cz. IX w osoczu zwiększa się, by w niektórych przypadkach trwale osiągnąć wartość prawidłową. Pojawienie się ekspresji genu w tym przypadku jest prawdopodobnie indukowane przez androgeny, lecz mechanizm tego zjawiska nie został dotąd wyjaśniony. Sposób dziedziczenia i nosicielstwo Tak jak wszystkie cechy zaleŝne od genów sprzęŝonych z płcią, hemofilia A i B pojawia się głównie u męŝczyzn, zaś kobieta przekazująca cechę jest jej nosicielką. PoniewaŜ w rodzinie przekazywany jest gen z tą samą mutacją, męŝczyźni dotknięci hemofilią w obrębie jednej rodziny mają tę samą postać hemofilii. Za pewne nosicielki hemofilii uznaje się córki męŝczyzn chorych na hemofilię, matki co najmniej dwóch

540 J. WIDYGA i wsp. chorych synów oraz matki jednego chorego syna, w których rodzinie inny krewny choruje na hemofilię (13). Potencjalne nosicielki hemofilii to córki nosicielek hemofilii (w tym siostry męŝczyzn chorych na hemofilię) oraz matki jednego chorego syna, w których rodzinie nikt inny nie chorował na hemofilię. Prawdopodobieństwo przekazania przez nosicielkę genu hemofilii dziecku wynosi 0,5, co oznacza, Ŝe ryzyko hemofilii u syna oraz ryzyko nosicielstwa tej choroby u córki jest równe 50%. PoniewaŜ aktywność cz. VIII lub cz. IX w osoczu nosicielek wynosi zazwyczaj około 50% wartości prawidłowej i jest wystarczająca dla prawidłowego funkcjonowania wtórnej hemostazy, nosicielki rzadko wykazują skłonność do nadmiernych krwawień (13). Skłonność taka moŝe jednak wystąpić u kobiet dotkniętych skrajną lyonizacją (nieprawidłową inaktywacją chromosomu X pochodzącego od jednego z rodziców), z zespołem Turnera (XO) oraz u córek urodzonych ze związku chorego na hemofilię z nosicielką hemofilii, gdyŝ w tych przypadkach aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia moŝe być bardzo mała, a nawet nieoznaczalna (13). Epidemiologia Hemofilię A wykrywa się u 1 na 5 000, a hemofilię B u 1 na 30 000 męskich noworodków. Częstość występowania hemofilii A i B w Polsce została oszacowana na 1:12 300 mieszkańców (14). U około 30 50% chorych mutacja występuje spontanicznie, a wywiad rodzinny jest ujemny (14). Klasyfikacja i obraz kliniczny Krwawienia w hemofilii A i B są następstwem upośledzenia wtórnej hemostazy. Hemostaza pierwotna, tj. adhezja, aktywacja i agregacja płytek krwi przebiegają prawidłowo. JednakŜe płytkowy czop hemostatyczny nie jest dostatecznie wzmocniony włóknikiem (fibryną), gdyŝ w następstwie niedoboru cz. VIII lub cz. IX nie jest wytwarzana dostateczna ilość trombiny przekształcającej fibrynogen w fibrynę (1). Skrzep o słabej strukturze ulega łatwo rozpadowi, co objawia się skłonnością do nadmiernych krwawień. Hemofilia A i B nie róŝnią się od siebie przebiegiem klinicznym, dlatego ich rozpoznanie opiera się na pomiarze aktywności niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu (5). asilenie krwawień zaleŝy od stopnia niedoboru cz. VIII lub cz. IX. WyróŜnia się 3 postacie kaŝdej z hemofilii: cięŝką, umiarkowaną i łagodną (Tabela 1). Aktywność cz. VIII lub cz. IX <0,01 j.m./ml (<1% normy) 0,01 0,05 j.m./ml (1 5% normy) >0,05 <0,50 j.m./ml (>5 50% normy) Tabela 1. Klasyfikacja hemofilii A i B Table 1. Classification of haemophilia A and B Postać Główne objawy hemofilii CięŜka Samoistne krwawienia do stawów i mięśni; nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych Umiarkowana Krwawienia do stawów i mięśni po niewielkich urazach; nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych Łagodna admierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 541 Objawy cięŝkiej postaci hemofilii Dzieci rodzą się pozornie zdrowe i zwykle nie krwawią przy odpadaniu kikuta pępowiny. PrzedłuŜone i obfite krwawienia występują przy zabiegu obrzezania. Skaza krwotoczna ujawnia się na ogół na przełomie 1 i 2 r.ŝ pod postacią wylewów krwi podskórnych i domięśniowych oraz przedłuŝonych krwawień po skaleczeniu języka lub wargi (15, 16). Wylewy krwi do stawów zazwyczaj zaczynają pojawiać się w wieku 2 3 lat. ajczęściej umiejscawiają się w stawach kolanowych, łokciowych i skokowogoleniowych i są wynikiem niewielkich urazów. Potem dominują krwawienia samoistne. Powtarzające się krwawienia do stawów są przyczyną ich postępującego zwyrodnienia (17, 18). Krwawienia do mięśni samoistne bądź pourazowe, najczęściej lokalizują się w goleniach, udach, pośladkach, przedramionach oraz w mięśniu biodrowolędźwiowym (19). Bardzo często powstały krwiak uciska na naczynia krwionośne i nerwy. Wynikiem źle leczonych krwawień do mięśni moŝe być, np. niedokrwienny przykurcz Volkmanna następstwo krwiaka w grupie mięśni zginaczy przedramienia, poraŝenie nerwu biodrowego w następstwie wylewu krwi do mięśnia biodrowolędźwiowego oraz stopa końska po uszkodzeniu nerwu strzałkowego tylnego przez krwiak zlokalizowany w mięśniu brzuchatym łydki. Zaotrzewnowe wylewy do prawego mięśnia biodrowo-lędźwiowego mogą być mylnie rozpoznane jako zapalenie wyrostka robaczkowego. Krwiaki tylnej ściany gardła i dna jamy ustnej mogą uciskać na drogi oddechowe. Szybkie rozpoczęcie leczenia zapobiega konieczności intubacji lub tracheostomii. Krwiomocz moŝe być wywołany kamicą układu moczowego. ierzadko towarzyszy mu ból w okolicy lędźwiowej. W przypadku duŝego nasilenia moŝe prowadzić do istotnej klinicznie niedokrwistości. Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego najczęściej związane z chorobą wrzodową Ŝołądka lub dwunastnicy, bądź z zapaleniem krwotocznym błony śluzowej Ŝołądka. U pacjentów z wieloletnim zakaŝeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) źródłem krwawienia mogą być Ŝylaki przełyku lub dna Ŝołądka wywołane nadciśnieniem w układzie Ŝyły wrotnej w przebiegu pozapalnej marskości wątroby (20). Krwawienie śródczaszkowe występują u około 5% chorych i są obarczone duŝą śmiertelnością, zajmując jedno z pierwszych miejsc wśród przyczyn zgonów chorych na cięŝką hemofilię (21, 22). Krwawienie po usunięciu stałego zęba lub migdałków i krwawienia z ran operacyjnych u pacjentów, którzy nie otrzymali odpowiedniego leczenia hemostatycznego często bardzo obfite, mogą pojawić się po upływie kilku godzin od zabiegu i nieleczone prowadzą do wykrwawienia pacjenta.

542 J. WIDYGA i wsp. Objawy kliniczne umiarkowanej hemofilii Wylewy krwi do stawów są mniej częste niŝ w cięŝkiej hemofilii i zazwyczaj występują w następstwie urazów. Dotyczą zwykle jednego lub dwóch stawów i rzadko prowadzą do ich zwyrodnienia. Krwawienia do mięśni występują bardzo rzadko. Krwawienia pourazowe zamknięte i otwarte są tak samo niebezpieczne jak w cięŝkiej hemofilii Objawy kliniczne łagodnej hemofilii (23) Praktycznie nie występują krwawienia do stawów i mięśni. Pacjenci z aktywnością cz. VIII/cz. IX powyŝej 25% normy zazwyczaj prowadzą normalny tryb Ŝycia, nie wiedząc o istnieniu skazy, która moŝe ujawnić się dopiero w trakcie operacji chirurgicznej lub w następstwie urazu. Diagnostyka laboratoryjna W przypadku podejrzenia skazy krwotocznej początkowo wykonuje się testy przesiewowe hemostazy, które obejmują oznaczenie: a) liczby płytek krwi, b) czasu krwawienia (ang. Bleeding Time, BT) lub czasu okluzji (ang. Closure Time, CT) w urządzeniu PFA-100 (Platelet Function Analyzer, Dade Behring), c) czasu protrombinowego (ang. Prothrombin Time, PT), d) czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. Activated Partial Thrombplastin Time, APTT), e) czasu trombinowego lub stęŝenia fibrynogenu (24). Tabela 2. Badania przesiewowe hemostazy w wybranych skazach krwotocznych Table 2. Laboratory screening of haemostasis in selected bleeding disorders Stan kliniczny Osoba zdrowa Hemofilia A lub B vwd Trombocytopatia Liczba płytek krwi BT PFA-100 PT APTT lub lub lub lub lub lub lub * lub StęŜenie fibrynogenu /TT *Jeśli aktywność cz. VIII lub cz. IX jest większa niŝ 30% normy, APTT moŝe pozostawać w zakresie wartości prawidłowych wartość prawidłowa; czas przedłuŝony; wartość zmniejszona; vwd choroba von Willebranda; BT czas krwawienia; PFA-100 Platelet Function Analyzer (Dade Behring); PT czas protrombinowy; APTT czas częściowej tromboplastyny po aktywacji. TT czas trombinowy W Tabeli 2 zestawiono wyniki badań przesiewowych hemostazy w wybranych skazach krwotocznych. aleŝy podkreślić, Ŝe w przypadku aktywności cz. VIII/cz. IX zawierającej się w przedziale 30 50% normy, czyli odpowiadającej rozpoznaniu łagodnej hemofilii A/B, APTT często pozostaje w granicach normy.

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 543 iezbędnym warunkiem postawienia ostatecznego rozpoznania hemofilii jest wykazanie w testach laboratoryjnych zmniejszonej aktywności cz. VIII lub cz. IX w osoczu. U noworodków fizjologicznie aktywność cz. IX jest zmniejszona, a APTT przedłuŝony (25). Jeśli jednak aktywność cz. IX wynosi <1% normy, rozpoznanie cięŝkiej hemofilii B jest pewne. U zdrowego noworodka aktywność cz. VIII jest porównywalna z aktywnością cz. VIII u zdrowego dorosłego. Do oznaczeń prokoagulacyjnej aktywności cz. VIII (VIII:C) i cz. IX (IX:C) wykorzystuje się metodę jednostopniową, opartą na pomiarze APTT lub rzadziej dwustopniową, z wykorzystaniem substratu chromogennego (26, 27). Oznaczeń VIII:C i IX:C dokonuje się nie tylko w celu ustalenia rozpoznania, ale takŝe monitorowania leczenia substytucyjnego (28). aleŝy zaznaczyć, Ŝe aktywność cz. VIII/cz. IX u chorych na cięŝką i umiarkowaną hemofilię pozostaje na tym samym poziomie przez całe Ŝycie (wyjątkiem jest hemofilia B Leyden). W przypadku łagodnej hemofilii A, tak jak u osób zdrowych, stwierdza się krótkotrwałe zwiększenie aktywności cz. VIII po wysiłku fizycznym, w warunkach stresu, po wstrzyknięciu adrenaliny lub 1-deamino-8-D-argininowazopresyny (DDAVP) (23). Obecnie przewaŝa pogląd, Ŝe proces diagnostyczny hemofilii A i B powinien obejmować zarówno określenie stopnia niedoboru cz. VIII lub cz. IX w osoczu, jak i identyfikację mutacji (29, 30). U pewnych nosicielek hemofilii naleŝy zawsze oznaczyć VIII:C lub IX:C. Prawidłowe aktywności tych czynników krzepnięcia nie wykluczają nosicielstwa. Prawdopodobieństwo nosicielstwa hemofilii A moŝna w przybliŝeniu oszacować porównując aktywność czynnika VIII z zawartością antygenu czynnika von Willebranda (vwf:ag) w osoczu. JeŜeli stosunek VIII:C/vWF:Ag jest mniejszy niŝ 0,7, prawdopodobieństwo nosicielstwa wynosi 80% (31). iemniej jednak uwaŝa się, Ŝe kaŝda potencjalna nosicielka hemofilii powinna mieć moŝliwość wykonania badań genetycznych, które zwiększają szansę wykrycia stanu nosicielstwa do ponad 95% (32). Ustalenie rozpoznania i diagnostyka róŝnicowa Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych, dokładnie zebranego wywiadu rodzinnego oraz wyników badań laboratoryjnych. Prawidłowy czas krwawienia i prawidłowa aktywność vwf, a takŝe odmienny sposób dziedziczenia, odróŝniają hemofilię A od choroby von Willebranda (vwd). Zalecenia przy rozpoznawaniu hemofilii A i B 1. KaŜdy pacjent z objawami klinicznymi mogącymi odpowiadać hemofilii, kaŝdy noworodek z rodziny, w której występuje lub występowała hemofilia, a takŝe kaŝdy pacjent, a zwłaszcza noworodek lub dziecko z istotnymi odchyleniami od normy w testach przesiewowych hemostazy, powinni zostać skierowani do ośrodka medycznego zajmującego się diagnostyką i leczeniem wrodzonych skaz krwotocznych. 2. Wykazanie zmniejszonej aktywności czynnika VIII lub czynnika IX w osoczu jest niezbędnym warunkiem rozpoznania hemofilii A lub B. 3. W okresie noworodkowym APTT jest przedłuŝone, a aktywność czynnika IX zmniejszona w porównaniu do osób dorosłych. Dlatego rozpoznanie hemofilii B u noworodka jest uprawnione wyłącznie przy stwierdzeniu aktywności czynnika IX poniŝej 1% normy. Jeśli

544 J. WIDYGA i wsp. zawartość cz. IX jest większa niŝ 1% normy, ale mniejsza niŝ 50% normy, oznaczenie IX:C naleŝy powtórzyć po ukończeniu przez dziecko 6 miesiąca Ŝycia. 4. Aktywność czynnika VIII w okresie noworodkowym jest porównywalna z aktywnością czynnika VIII u osób dorosłych. Zatem postawienie rozpoznania hemofilii A u noworodka ze zmniejszona aktywnością czynnika VIII jest w pełni uprawniona. 5. Oznaczeń aktywności czynników VIII lub IX w osoczu naleŝy dokonywać metodą jednostopniową koagulacyjną lub dwustopniową z uŝyciem substratu chromogennego, zgodnie z zasadami przedstawionymi w piśmiennictwie [26, 27, 28]. 6. W przypadku stwierdzenia zmniejszonej aktywności czynnika VIII przy negatywnym wywiadzie rodzinnym hemofilii A, naleŝy oznaczyć aktywność i zawartość antygenu czynnika von Willebranda. 7. W miarę moŝliwości naleŝy dąŝyć do określenia mutacji odpowiedzialnej za wystąpienie hemofilii A lub B. Zalecenia przy rozpoznawaniu nosicielstwa hemofilii A i B i wykonywania badań prenatalnych 1. KaŜda kobieta, w której rodzinie występuje hemofilia, powinna mieć moŝliwość uzyskania porady genetycznej. Ryzyko nosicielstwa genu hemofilii naleŝy wstępnie określić na podstawie analizy rodowodu. Pacjentce naleŝy udzielić wyczerpujących informacji co do ryzyka nosicielstwa, moŝliwości diagnostycznych nosicielstwa, jak równieŝ ryzyka przekazania choroby potomstwu. 2. Pewne i potencjalne nosicielki hemofilii naleŝy poddać badaniu aktywności cz. VIII lub cz. IX w osoczu. W przypadku obniŝenia aktywności cz. VIII lub cz. IX naleŝy stosować zalecenia postępowania i leczenia właściwe dla odpowiedniej postaci hemofilii. 3. W miarę moŝliwości, u kaŝdej potencjalnej i pewnej nosicielki hemofilii naleŝy przeprowadzić badania genetyczne w celu określenia mutacji sprawczej hemofilii. 4. W miarę moŝliwości kaŝda nosicielka hemofilii w ciąŝy powinna mieć moŝliwość wykonania badań prenatalnych. JednakŜe potencjalnym nosicielkom naleŝy przede wszystkim zalecać wykonanie badań genetycznych przed planowaną ciąŝą, aby uniknąć inwazyjnych badań prenatalnych u tych kobiet, u których nosicielstwo zostanie wykluczone. 5. Zaleca się, aby w kaŝdym przypadku określić płeć dziecka na postawie badania ultrasonograficznego wykonanego w drugim trymestrze ciąŝy lub o ile to moŝliwe wykrywając DA płodu we krwi matki metodą RT-PCR (33). 6. W uzasadnionych przypadkach moŝliwa jest inwazyjna diagnostyka prenatalna hemofilii, obejmująca: biopsję trofoblastu, którą moŝna wykonać w 11 12 tygodniu ciąŝy, amniopunkcję (w 16 tygodniu ciąŝy) i kordocentezę (po 20 tygodniu ciąŝy). Ryzyko poronienia związane z inwazyjnymi metodami diagnostyki prenatalnej szacuje się na 0,5 2% (w przypadku kordocentezy nawet do 6%) (34). 7. Opiekę nad nosicielką hemofilii A w ciąŝy powinien sprawować zespół doświadczonych klinicystów złoŝony z ginekologa, hematologa i genetyka. Leki hamujące krwawienia w hemofilii Choć badania nad terapią genową hemofilii A i B są prowadzone od około 20 lat, hemofilia jest wciąŝ chorobą nieuleczalną, zatem nie istnieje leczenie przyczynowe tej skazy. Podstawą leczenia hemofilii jest zwiększenie aktywności niedoborowego czyn-

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 545 nika krzepnięcia w krwiobiegu w celu zahamowania aktywnego krwawienia lub jego prewencji (5). W profilaktyce i leczeniu krwawień w hemofilii stosuje się: a) liofilizowane koncentraty cz. VIII lub cz. IX wytwarzane z ludzkiego osocza (koncentraty osoczopochodne) b) liofilizowane koncentraty cz. VIII lub cz. IX wytwarzane metodami inŝynierii genetycznej (koncentraty rekombinowane) c) 1-deamino-8-D-arginino wazopresynę (DDAVP), czyli desmopresynę d) leki wspomagające: antyfibrynolityki i miejscowe środki hemostatyczne Osoczopochodne (ang. plasma derived, pd) koncentraty cz. VIII/cz. IX Osoczopochodne koncentraty cz. VIII/cz. IX są wytwarzane z puli osocza pobranego od tysięcy dawców. W toku produkcji są oczyszczane z domieszek róŝnych białek za pomocą chromatografii, a od 1986 r. obowiązkowo poddawane procedurom inaktywacji lub eliminacji wirusów (35, 36, 37, 38). W zaleŝności od zastosowanej technologii wytwarzania, koncentraty pdviii zawierają czynnika von Willebranda lub są go pozbawione. Przed powszechnym wprowadzeniem procedur inaktywujących wirusy w 1986 r., koncentraty pdviii i pdix były źródłem zakaŝenia wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV) oraz ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (39, 40). Po 1986 r. w koncentratach osoczopochodnych wykrywano wirusy bez otoczki lipidowej, np. wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parvowirus B19, które trudniej poddają się procedurom niszczącym cząstki zakaźne (41, 42). W leczeniu hemofilii B wykorzystywano w przeszłości takŝe koncentraty zespołu protrombiny (ang. Prothrombin Complex Concentrate, PCC), które zawierają czynniki krzepnięcia IX, II, VII i X. Obecnie nie zaleca się stosowania PCC u pacjentów z hemofilią B, z powodu ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, jakie te koncentraty niosą (35). Rekombinowane (ang. recombinant, r) koncentraty cz. VIII lub cz. IX Koncentraty rviii i rix są wytwarzane przez komórki ssaków, do których wprowadzono gen odpowiedniego czynnika krzepnięcia [38]. Uwalniany do podłoŝa hodowlanego rviii lub rix oczyszcza się metodami chromatografii immunopowinowactwa i stabilizuje za pomocą odpowiednich związków białkowych lub cukrowych. Koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia ostatniej, czyli 3 generacji, nie zawierają w podłoŝu hodowlanym Ŝadnych białek pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego, a do ich stabilizacji nie uŝywa się ludzkiej albuminy. Koncentraty rviii nie zawierają czynnika von Willebranda. Rekombinowane czynniki krzepnięcia takŝe poddaje się w toku produkcji procedurom inaktywacji wirusów. Jak dotąd nie zanotowano Ŝadnego przypadku przeniesienia cząstek zakaźnych przez koncentraty rviii lub rix (35). Dane z piśmiennictwa wskazują na podobną skuteczność koncentratów osoczopochodnych i rekombinowanych w profilaktyce i hamowaniu krwawień w hemofilii (37, 43, 44, 45, 46). W dotychczasowych badaniach nie udowodniono by rekombinowane czynniki krzepnięcia były bardziej lub mniej immunogenne od czynników osoczopochodnych.

546 J. WIDYGA i wsp. W Tabeli 3 i Tabeli 4 przedstawiono sugerowane dawkowanie koncentratów cz. VIII i cz. IX w wybranych sytuacjach klinicznych. PoniewaŜ doŝylne wstrzyknięcie 1 j.m. cz. VIII na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywności cz. VIII w osoczu biorcy przeciętnie o 2%, do obliczenia naleŝnej dawki cz. VIII stosuje się następujący wzór (47, 48, 49, 50, 51): Tabela 3. Dawki czynnika VIII w leczeniu substytucyjnym chorych na cięŝką i umiarkowaną hemofilię A Table 3. Doses of factor VIII in replacement therapy of severe and moderate haemophilia A Wskazanie Wymagana aktywność czynnika VIII (% normy) Dawka koncentratu (j/kg mc.) Czas leczenia (dni) Wylewy krwi do stawów i mięśni (z wyjątkiem mięśnia biodrowo-lędźwiowego), krwawienia z nosa, z dziąseł Mięsień biodrowo-lędźwiowy: początkowo następnie Centralny układ nerwowy / głowa: początkowo następnie 40 60 80 100 30 60 80 100 50 20 30 40 50 15 30 40 50 25 1 2, jeśli efekt zbyt słaby zwiększyć dawki i przedłuŝyć czas leczenia 1 2 3 5, niekiedy dłuŝej + wtórna profilaktyka 1 7 8 21, niekiedy dłuŝej + wtórna profilaktyka Wylewy krwi do dna jamy ustnej i szyi początkowo następnie 80 100 50 40 50 25 1 7 8 14 Krwawienie z p. pokarmowego początkowo następnie 80 100 50 40 50 25 1 6 7 14 Istotny klinicznie krwiomocz 50 25 3 5 Głębokie zranienia 50 25 5 7 Operacje chirurg. przed operacją po operacji 80 100 60 80 40 60 30 50 40 50 30 40 20 30 15 25 1 3 4 6 7 14 jednorazowo przed Usuwanie zębów* 50 25 zabiegiem *Od dnia ekstrakcji przez kolejne 7 10 dni lek antyfibrynolityczny, np. kwas traneksamowy w dawce około 10 15 mg/kg mc. co 8 h. Uwaga: lekiem z wyboru w łagodnej hemofilii A (VIII:C>10% normy) jest desmopresyna, podawana w dawce 0,3 µg/kg i.v. w powolnej (30 60 min.) infuzji. Uwaga: zabiegi chirurgiczne i leczenie krwawień zagraŝających Ŝyciu wyłącznie w ośrodkach dysponujących moŝliwością laboratoryjnego monitorowania leczenia (m.in. oznaczanie aktywności czynników krzepnięcia, oznaczania miana inhibitora metodą Bethesda w modyfikacji ijmegen) przez co najmniej 6 dni w tygodniu.

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 547 Tabela 4. Dawki czynnika IX w leczeniu substytucyjnym chorych na cięŝką i umiarkowaną hemofilię B Table 4. Doses of factor IX in replacement therapy of severe and moderate haemophilia B Wskazanie Wylewy krwi do stawów i mięśni (z wyjątkiem mięśnia biodrowo-lędźwiowego), krwawienia z nosa, z dziąseł Wymagana aktywność czynnika IX (% normy) 40 60 Dawka koncentratu (j/kg mc.) 40 60 Czas leczenia (dni) 1 2, jeśli efekt zbyt słaby zwiększyć dawki i przedłuŝyć czas leczenia Mięsień biodrowo-lędźwiowy: początkowo następnie 60 80 30 60 60 80 30 60 1 2 3 5, niekiedy dłuŝej + wtórna profilaktyka Centralny układ nerwowy / głowa: początkowo następnie 60 80 30 60 80 30 1 7 8 21, niekiedy dłuŝej + wtórna profilaktyka Wylewy krwi do dna jamy ustnej i szyi początkowo następnie 60 80 30 60 80 30 1 7 8 14 Krwawienie z p. pokarmowego początkowo następnie 60 80 30 60 80 30 1 6 7 14 Istotny klinicznie krwiomocz 40 40 3 5 Głębokie zranienia 40 40 5 7 Operacje chirurg. przed operacją po operacji 60 80 40 60 30 50 20 40 60 80 40 60 30 50 20 40 1 3 4 6 7 14 Usuwanie zębów* 40 40 jednorazowo przed zabiegiem *Od dnia ekstrakcji przez kolejne 7 10 dni lek antyfibrynolityczny, np. kwas traneksamowy w dawce około 10 15 mg/kg mc co 8 h. Uwaga: zabiegi chirurgiczne i leczenie krwawień zagraŝających Ŝyciu wyłącznie w ośrodkach dysponujących moŝliwością laboratoryjnego monitorowania leczenia (m.in. oznaczanie aktywności czynników krzepnięcia, oznaczania miana inhibitora metodą Bethesda w modyfikacji ijmegen) przez co najmniej 6 dni w tygodniu.

548 J. WIDYGA i wsp. Dawka (j.m.)= poŝądane zwiększenie aktywności cz. VIII w osoczu biorcy (%) x masa ciała (kg) x 0,5 Częstotliwość dawek wynika z czasu biologicznego półtrwania cz. VIII, który wynosi około 12 h. Zatem, zaleŝnie od sytuacji klinicznej wstrzyknięcia powtarza się co 8, 12 lub 24 h. Z kolei doŝylne wstrzyknięcie 1 j.m. cz. IX na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywności cz. IX w osoczu biorcy przeciętnie o 1%. Dlatego do obliczenia naleŝnej dawki cz. IX stosuje się wzór [47, 48, 49, 50, 51]: Dawka (j.m.)= poŝądane zwiększenie aktywności cz. IX w osoczu biorcy (%) x masa ciała (kg) Częstotliwość dawek wynika z czasu biologicznego półtrwania cz. IX, który wynosi około 24 h. ZaleŜnie od sytuacji klinicznej wstrzyknięcia powtarza się co 12, 18 lub 24 h. Desmopresyna Desmopresyna jest pochodną hormonu antydiuretycznego (52). U osób zdrowych, a takŝe u osób chorych na łagodną hemofilię A i u pacjentów z wybranymi (łagodnymi) postaciami vwd, DDAVP powoduje przejściowe zwiększenie zawartości vwf i cz. VIII w krwiobiegu. Mechanizm działania DDAVP polega na stymulacji uwalniania cz. VIII i czynnika von Willebranda, magazynowanych w śródbłonku naczyniowym do osocza, prawdopodobnie poprzez pobudzenie receptorów wazopresynowych typu 2 (V2) w szlaku zaleŝnym od cyklicznego adenozynomonofosforanu (camp) (53). W ciągu 3 7 dni od rozpoczęcia podawania DDAVP dochodzi do wyczerpania śródbłonkowych magazynów cz. VIII i vwf i dlatego dalsze stosowanie leku nie ma uzasadnienia. Ze względu na antydiuretyczne działanie DDAVP zaleca się chorym ograniczenie przyjmowania płynów. ie powinno się stosować DDAVP u dzieci poniŝej 2 r.ŝ, poniewaŝ występuje u nich częściej niŝ w starszym wieku skłonność do hiponatremii (54). Opisywano przypadki powikłań zakrzepowych i zaostrzeń choroby niedokrwiennej serca podczas leczenia DDAVP u osób powyŝej 60 r.ŝ. Desmopresynę podaje się w dawce 0,3 µg/kg mc., rozcieńczoną w 30 100 ml 0,9% acl, we wlewie doŝylnym trwającym co najmniej 30 min. iestety w Polsce nie jest zarejestrowany preparat DDAVP w postaci inhalacji donosowych, który podaje się dorosłym w dawce 300 µg, a dzieciom 150 µg. Leki wspomagające Bardzo poŝyteczne w hamowaniu krwawień śluzówkowych w obrębie jamy ustnej, nosa, przewodu pokarmowego, a u objawowych nosicielek hemofilii takŝe z dróg rodnych są leki antyfibrynolityczne. W lecznictwie dostępne są dwa syntetyczne analogi lizyny o właściwościach hamujących fibrynolizę i stabilizujących skrzep: kwas epsilon-aminokapronowy (EACA) oraz wykazujący silniejsze działanie i obecnie częściej stosowany kwas traneksamowy (TA) (55). Kwas epsilon-aminokapronowy i kwas traneksamowy mogą być stosowane doŝylnie i doustnie. Przy podawaniu do-

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 549 Ŝylnym, dawka wstępna EACA wynosi 100 mg/kg mc. (nie więcej niŝ 4 5 g) w ciągu 20 30 min., po czym podłącza się ciągły wlew z szybkością 0,5 1,0 g/h lub stosuje szybkie wstrzyknięcia (tzw. bolusy) równowaŝnych dawek co 1, 2 lub 4 h aŝ do zatrzymania krwawienia. Przy stosowaniu doustnym EACA u dorosłych, w ciągu pierwszej godziny podaje się ten lek w dawce 5,0 g, a następnie 1,0 g co 1 h aŝ do zatrzymania krwawienia (maksymalna dawka dobowa nie moŝe przekroczyć 500 mg/kg mc./dobę). U dzieci EACA podaje się doustnie co 6 h, początkowo w dawce 100 mg/kg mc., a następnie około 30 mg/kg mc. Dawkowanie kwasu traneksamowego nie zaleŝy od drogi podania. Dorosłym podaje się doŝylnie lub doustnie 2 4 g TA /dobę w 2 3 dawkach, zaś dzieciom 20 mg/kg mc./dobę w 3 4 dawkach. Wstrzyknięcia doŝylne TA naleŝy wykonywać powoli z szybkością 100 mg/min. U pacjentów z krwawieniami ze śluzówek jamy ustnej, TA stosuje się miejscowo w postaci 5% wodnego roztworu. Zazwyczaj zaleca się w takiej sytuacji płukanie jamy ustnej 10 ml roztworu w odstępach 4 6 h. Wodny roztwór TA moŝna połykać (odpowiada to przyjęciu 500 mg tabletki TA). Przeciwwskazaniem do stosowania leków hamujących fibrynolizę jest krwawienie z dróg moczowych, niewydolność nerek, ostry proces zakrzepowyzatorowy, a takŝe zaburzenia widzenia kolorów. Inne leki wspomagające, to środki hemostatyczne przeznaczone do stosowania miejscowego, do których naleŝą: gąbka Ŝelatynowa, odwodniona celuloza, regenerowana utleniona celuloza, drobnowłóknikowy kolagen, klej fibrynowy, trombina oraz Ŝele płytkowe. Środki te wspomagają proces krzepnięcie krwi, a ich działanie polega na wytworzeniu rusztowania, na którym tworzy się skrzep, oraz niewielkim ucisku mechanicznym powierzchni rany (56, 57, 58). Środki te wykorzystuje się przede wszystkim w chirurgii ogólnej, ortopedycznej i stomatologicznej. Zalecenia przy wyborze koncentratów czynników krzepnięcia i innych leków hemostatycznych stosowanych w leczeniu krwawień w hemofilii A i B 1. W profilaktyce i leczeniu krwawień w umiarkowanej i cięŝkiej hemofilii zaleca się uzupełnianie niedoborowego czynnika krzepnięcia (tzw. leczenie substytucyjne) doŝylnymi wstrzyknięciami liofilizowanych koncentratów czynników krzepnięcia poddawanych skutecznym procedurom inaktywacji wirusów. 2. Ze względu na mniejsze ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych (takŝe dotąd nie opisanych) przez koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia w porównaniu do koncentratów osoczopochodnych, sugeruje się stosowanie koncentratów rekombinowanych. Zalecenie to dotyczy zwłaszcza dzieci oraz wszystkich pacjentów, którzy nie są zakaŝeni wirusami HCV, HBV i HIV. 3. W wybranych przypadkach hemofilii A bardziej korzystne moŝe być stosowanie koncentratów cz. VIII zawierających czynnik von Willebranda. Decyzję o zastosowaniu takich koncentratów podejmuje klinicysta z duŝym doświadczeniem w leczeniu hemofilii. 4. Lekiem hemostatycznym z wyboru w leczeniu krwawień u chorych na łagodną hemofilię A jest desmopresyna. Jeśli odpowiedź na to leczenie jest niewystarczająca lub występują przeciwwskazania do stosowania desmopresyny lub pojawiają się działania niepoŝądane po jej zastosowaniu, zachodzi konieczność włączenia leczenia substytucyjnego.

550 J. WIDYGA i wsp. 5. ie poddane procedurom inaktywacji wirusów osocze świeŝo mroŝone i krioprecypitat nie powinny być stosowane w leczeniu substytucyjnym hemofilii, chyba Ŝe krwawienie wymaga natychmiastowego leczenia a liofilizowane koncentraty nie są dostępne. 6. ie zalecamy stosowania koncentratów zespołu protrombiny w leczeniu krwawień w hemofilii B, ze względu na ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. 7. W wybranych sytuacjach klinicznych zasadne jest stosowanie leków wspomagających, takich jak inhibitory fibrynolizy i hemostatyczne środki działające miejscowo. Strategia postępowania adrzędnym celem w postępowaniu z chorym na cięŝką hemofilię powinno być efektywne zapobieganie samoistnym krwawieniom do stawów i mięśni, prewencja krwawień w okresie okołooperacyjnym, a takŝe skuteczne zwalczanie wszystkich ostrych epizodów krwotocznych (59). Podawanie leków hemostatycznych w celu zapobiegania krwawieniom określa się mianem profilaktyki, zaś stosowanie ich w momencie aktywnego krwawienia leczeniem na Ŝądanie (ang. on-demand). W Tabeli 5 scharakteryzowano róŝne formy profilaktyki stosowanej w hemofilii, zaś w Tabeli 6 przedstawiono 3 schematy dawkowania cz. VIII/cz. IX w pierwotnej profilaktyce krwawień w hemofilii A i B. Tabela 5. Rodzaje profilaktyki stosowanej w hemofilii Table 5. Types of prophylactic treatment in haemophilia Rodzaj profilaktyki Pierwotna (u chorych na cięŝką hemofilię) Wtórna (u chorych na cięŝką hemofilię) Krótkoterminowa (u chorych na cięŝką hemofilię) Okołooperacyjna (niezaleŝnie od postaci hemofilii) Definicja Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX, rozpoczęte przed lub po wystąpieniu pierwszego krwawienia do stawu i przed ukończeniem 2 roku Ŝycia, w celu prewencji artropatii; czas stosowania co najmniej do ukończenia wzrostu kostnego Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX, rozpoczęte po wystąpieniu 2 krwawień do stawu/stawów lub w wieku >2 lat, w celu zmniejszenia tempa postępu artropatii; czas stosowania co najmniej do 18 r.ŝ. Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX u chorego z artropatią hemofilową, w celu: zahamowania powtarzających się krwawień do określonego stawu (ang. target joint); czas stosowania kilka tygodni kilka miesięcy zapobiegania krwawieniom do stawów w okresie fizjoterapii Podawanie koncentratu cz. VIII lub cz. IX, a w łagodnej hemofilii A takŝe desmopresyny, rozpoczęte przed operacją chirurgiczną i stosowane do zagojenia rany, w celu prewencji krwawień w okresie około-operacyjnym

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 551 Tabela 6. Dawki cz. VIII i cz. IX stosowane w pierwotnej profilaktyce u chorych na cięŝką hemofilię A lub B Table 6. Factor VIII and IX doses applied in primary prophylaxis of severe haemophilia A or B Model pierwotnej profilaktyki Hemofilia A DuŜe dawki (Malmö) Średnie dawki (holenderski) Eskalacji dawek (kanadyjski) Schemat dawkowania Cz. VIII 25 40 j.m./kg mc., 3 razy w tygodniu 15 25 j.m./kg mc., 2 lub 3 razy w tygodniu Etap 1: 50 j.m./kg mc., 1 raz w tygodniu; jeśli nieskuteczny Etap 2: 30 j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu; jeśli nieskuteczny Etap 3: 25 j.m./kg mc., co drugi dzień; ewentualne zwiększenie dawek w przypadku utrzymującej się skłonności do krwawień Hemofilia B Szwedzki i holenderski Rekomendacje MASAC* Czynnik IX 25 50 j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu 40 100 j.m./kg mc., 2 3 razy w tygodniu *ational Hemophilia Foundation, Medical and Scientific Advisory Council, MASAC Document #179 (replaces #170). W modelu Malmö u kaŝdego pacjenta przeprowadza się badania farmakokinetyki czynnika krzepnięcia i dobiera dawki w taki sposób, aby aktywność cz. VIII lub cz. IX w osoczu w trakcie stosowania pierwotnej profilaktyki utrzymywała się zawsze >1% normy (60). JednakŜe doświadczenie kliniczne wskazuje, Ŝe korelacja aktywności cz. VIII lub cz. IX z liczbą wylewów krwi do stawów u chorych na cięŝką hemofilię objętych pierwotną profilaktyką jest bardzo słaba. Dlatego efekt kliniczny, a nie arbitralnie określona aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia, którą naleŝy utrzymywać w trakcie stosowania pierwotnej profilaktyki, powinien decydować o wyborze dawek i częstotliwości ich stosowania (61). O ile krwawienia zagraŝające Ŝyciu lub związane z silnym bólem powinny być zawsze leczone w warunkach szpitalnych, to większość wylewów krwi do stawów i mięśni moŝe być leczona w warunkach domowych. W warunkach domowych moŝe być takŝe prowadzona pierwotna, wtórna i krótkoterminowa profilaktyka. Podawanie koncentratu cz. VIII lub cz. IX w domu określa się mianem leczenia domowego (19). Opieka nad chorym na hemofilię powinna być sprawowana w ośrodkach leczenia hemofilii (ang. Haemophilia Treatment Centres, HTC), które dysponują doświadczonym zespołem lekarskim, mają odpowiednią bazę laboratoryjną oraz dostęp do koncentratów czynników krzepnięcia (29). ajtrudniejsze przypadki, wymagające trudno dostępnych badań diagnostycznych i zastosowania leczenia wykraczającego poza moŝliwości HTC, powinny być kierowane do ośrodków referencyjnych leczenia hemofilii (ang. Haemophilia Comprehensive Treatment Centres, HCTC). Opieka nad chorym na hemofilię w HTC i HCTC nie ogranicza się do wydawania koncentratów czynników krzepnięcia do domu oraz ich wstrzykiwania na miejscu w przypadku ostrych krwawień. W ramach tej opieki naleŝy m.in. regularnie oceniać

552 J. WIDYGA i wsp. stan narządu ruchu, przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku inhibitora cz. VIII/cz. IX, monitorować wirusy przenoszone drogą krwi i produktów krwiopochodnych, leczyć powikłania samej skazy (np. zapalenie błony maziowej stawu, artropatię hemofilową), jak równieŝ walczyć z powikłaniami leczenia substytucyjnego (np. inhibitorem, wirusowym zapaleniem wątroby) (29). Taka pełna opieka nad chorym na hemofilię wymaga współpracy HCTC z lekarzami innych specjalności, m.in. ortopedą, chirurgiem, specjalistą chorób zakaźnych, genetykiem, stomatologiem, takŝe z psychologiem. Bardzo waŝne jest instruowanie rodziców chorego dziecka, a później samego pacjenta o konieczności dbania o dostęp do Ŝył obwodowych oraz nauczenie chorego samodzielnego wykonywania iniekcji doŝylnych. U najmniejszych dzieci nierzadko konieczne jest załoŝenie cewnika do Ŝyły centralnej. KaŜdemu pacjentowi z wrodzoną skazą krwotoczną naleŝy wydać legitymację, w której zawarte są informacje, m.in. na temat rodzaju wykrytej skazy i zalecanych leków hemostatycznych. W legitymacji naleŝy podać adres i numer telefonu ośrodka sprawującego opiekę nad chorym. Pacjenci lub rodzice pacjentów winni prowadzić rejestr epizodów krwotocznych i wstrzyknięć koncentratów. Rejestr taki pozostaje do wglądu pracowników HTC i HCTC, w których takŝe prowadzi się rejestry wydawanych pacjentom koncentratów. Dzieci chore na hemofilię powinny chodzić do szkoły razem ze swoimi rówieśnikami. ajlepiej, jeśli koncentrat czynnika VIII lub IX jest przechowywany w szkole (dostarczony przez rodziców), gdyŝ w razie krwawienia lub urazu będzie szybko wstrzyknięty przez samego pacjenta lub pielęgniarkę. JeŜeli koncentrat nie moŝe być przechowywany w szkole, w przypadku krwawienia lub urazu nauczyciel musi natychmiast skontaktować się z rodzicami i/lub ośrodkiem leczenia hemofilii, pod opieką którego pozostaje chory na hemofilię chłopiec. Dziecko chore na hemofilię moŝe uczestniczyć w zajęciach wychowania fizycznego, pod warunkiem, Ŝe ćwiczenia są dostosowane do jego moŝliwości, tzn. nie groŝą powaŝnymi urazami. Chory na hemofilię chłopiec moŝe uczestniczyć w wycieczkach szkolnych, przy czym rano w dniu wycieczki powinien otrzymać profilaktyczne wstrzyknięcie koncentratu czynnika VIII lub IX. Jeśli wycieczka trwa dłuŝej niŝ 1 dzień, naleŝy wziąć ze sobą odpowiedni zapas koncentratu. Tylko w wyjątkowych sytuacjach, kiedy chory na hemofilię często opuszcza lekcje z powodu wylewów krwi, naleŝy wprowadzić czasowe lub stałe nauczanie indywidualne w domu pacjenta.

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 553 Zalecenia profilaktyki hemofilii A i B 1. U kaŝdego pacjenta z cięŝką hemofilią A lub B naleŝy dąŝyć do zastosowania pierwotnej profilaktyki krwawień. 2. Dane z piśmiennictwa nie pozwalają na określenie optymalnych dawek cz. VIII lub cz. IX w ramach pierwotnej profilaktyki. Za najbardziej właściwe uwaŝamy: a) w hemofilii A: podawanie cz. VIII w dawce 25 40 j.m./kg 3 razy w tygodniu lub co drugi dzień b) w hemofilii B: podawanie cz. IX w dawce 25 50 j.m./kg 2 3 razy w tygodniu U części pacjentów dobry efekt kliniczny osiąga się po zastosowaniu mniejszych dawek i/lub wydłuŝając odstępy między iniekcjami. JednakŜe część pacjentów będzie wymagała większych dawek i/lub ich częstszego podawania. 3. Pierwotną profilaktykę naleŝy stosować co najmniej do 18 r.ŝ., choć u części pacjentów zaprzestanie profilaktycznego stosowania cz. VIII lub cz. IX nie będzie moŝliwe z powodu nawracających krwawień. 4. Krwawienia występujące w okresie profilaktyki leczy się w taki sam sposób jak krwawienia u pacjentów nie objętych profilaktyką. 5. U pacjentów nie objętych pierwotną profilaktyką naleŝy dąŝyć do włączenia wtórnej profilaktyki. Dawki czynnika VIII lub IX w pierwotnej i wtórnej profilaktyce są takie same. 6. Decyzje o rozpoczęciu pierwotnej lub wtórnej profilaktyki, wyborze dawki cz. VIII lub cz. IX, zastosowaniu lub nie wkłucia do centralnej Ŝyły podejmuje doświadczony klinicysta z ośrodka leczenia hemofilii. 7. W czasie stosowania pierwotnej i wtórnej profilaktyki pacjenci powinni być poddawani regularnym badaniom w ośrodkach leczenia hemofilii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia. 8. owoczesne leczenie hemofilii, niezaleŝnie od tego czy polega na profilaktyce czy na stosowaniu koncentratów w trybie na Ŝądanie, opiera się na terapii domowej. Początkowo rodzice, a następnie sami pacjenci powinni nabyć umiejętności wykonywania doŝylnych wstrzyknięć koncentratów czynników krzepnięcia. 9. W przypadku często nawracających krwawień do określonego stawu lub mięśnia u pacjenta nie objętego pierwotną ani wtórną profilaktyką, naleŝy zastosować przez kilka tygodni lub miesięcy regularne wstrzyknięcia cz. VIII lub cz. IX (tzw. krótkoterminowa profilaktyka) w celu zahamowania krwawień. W okresie krótkoterminowej profilaktyki naleŝy stosować fizjoterapię, która przyspiesza powrót do zdrowia. 10. U kaŝdego pacjenta z cięŝką hemofilią, który przebył krwawienie zagraŝające Ŝyciu (np. do centralnego układu nerwowego), naleŝy rozwaŝyć bezterminową wtórną profilaktykę z zastosowaniem koncentratów cz. VIII lub cz. IX. Dodatkowe uwagi na temat postępowania w określonych rodzajach krwawień Dawkowanie koncentratów czynników krzepnięcia w róŝnych sytuacjach klinicznych przedstawiono w Tabelach 3 i 4. aleŝy pamiętać, Ŝe koncentraty cz. VIII, cz. IX lub DDAVP powinny być wstrzyknięte jak najszybciej po wystąpieniu krwawienia. Pacjent z krwawieniem niepoddającym się leczeniu w warunkach domowych, zagraŝającym Ŝyciu, wiąŝącym się z silnym bólem bądź urazem, o duŝym nasileniu, a zwłaszcza lokalizującym się w obrębie głowy i szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej musi być hospitalizowany (19, 62). Leczenie substytucyjne cięŝkich krwawień naleŝy monitorować oznaczeniami aktywności cz. VIII lub cz. IX w osoczu pacjenta. W przypadku

554 J. WIDYGA i wsp. słabej reakcji klinicznej na leczenie substytucyjne, zawsze naleŝy przeprowadzić badania w kierunku inhibitora cz. VIII lub cz. IX. U pacjentów ze skazami krwotocznymi przeciwwskazane są zastrzyki domięśniowe oraz stosowanie leków upośledzających funkcję płytek krwi, zwłaszcza kwasu acetylosalicylowego (ASA). aleŝy takŝe unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych (LPZ). Spośród leków przeciwbólowych preferowane są paracetamol/acetaminofen, podgrupa LPZ inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2 inhibitory), u osób powyŝej 12 r.ŝ chlorowodorek nefopamu, u dorosłych flupirtyna (katadolon), a w uzasadnionych przypadkach preparaty opioidowe (19, 63). Ostre krwawienie do stawu Jeśli krwawienie nie ustępuje w ciągu 12 24 h od zastosowania leczenia substytucyjnego (1 2 dawki koncentratu), pacjent powinien zostać zbadany przez lekarza. W pierwszej fazie krwawienia zajęta kończyna powinna być odciąŝona, a do miejsca krwawienia naleŝy przyłoŝyć okłady z lodu w celu obkurczenia naczyń krwionośnych i ograniczenia krwawienia (19, 64, 65). Przeciwbólowo moŝna zastosować COX-2 inhibitory, paracetamol, a w szczególnych przypadkach leki narkotyczne, przy czym spośród tych ostatnich lekiem pierwszego wyboru jest zazwyczaj słaby opioid tramadol. Fizjoterapia powinna zostać wdroŝona z chwilą ustępowania bólu i obrzęku. Jeśli krwawienie nie ustępuje w ciągu 48 72 h, czemu towarzyszy utrzymujący się ból i obrzęk, moŝna rozwaŝyć aspirację krwi ze stawu pod osłoną leczenia substytucyjnego. Po aspiracji staw musi być całkowicie unieruchomiony, a aktywność cz. VIII lub cz. IX utrzymywana na poziomie 30 50% normy przez kolejne 48 72 h. akłucie aspiracyjne jest przeciwwskazane w przypadku zakaŝenia skóry nad zajętym stawem. W kaŝdym przypadku krwawienia do stawu nie reagującego na leczenie substytucyjne naleŝy wykonać badanie w kierunku inhibitora cz. VIII lub cz. IX. Krwawienie do mięśni ajgroźniejsze są wylewy krwi, wynikiem których są krwiaki uciskające na naczynia krwionośne i nerwy (66). Szczególne znaczenie ma prawidłowe rozpoznanie wylewu krwi do prawego mięśnia biodrowo-lędźwiowego, którego objawy imitują zapalenie wyrostka robaczkowego. W przeciwieństwie do ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, wylew krwi o tej lokalizacji leczy się zachowawczo (substytucja czynnika krzepnięcia). Pomocne w rozpoznaniu krwiaków jest badanie ultrasonograficzne, niekiedy wskazane jest wykonanie tomografii komputerową (CT). Obok wstrzyknięć czynników krzepnięcia (często przez wiele dni), stosuje się takŝe leki przeciwbólowe, okłady z lodu, a przy zajęciu mięśni kończyn obowiązuje zasada ich odciąŝania i uniesienia oraz rozpoczynania fizjoterapii z chwilą opanowania krwawienia. Krwawienie do centralnego układu nerwowego/postępowanie po urazie głowy W przypadku podejrzenia krwawienia do centralnego układu nerwowego (CU) obowiązuje zasada najpierw lecz potem diagnozuj. Urazy głowy naleŝy leczyć substytucyjnie tak samo intensywnie jak wylewy krwi do CU, chyba, Ŝe badania obra-

Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B 555 zowe (CT, rezonans magnetyczny MRI) wykluczają obecność ostrego krwawienia do mózgu lub rdzenia kręgowego. Pacjent z podejrzeniem krwawienia do CU musi być leczony w warunkach szpitalnych. Silne bóle głowy są często pierwszym objawem krwawienia do CU u pacjentów z hemofilią. U kaŝdego pacjenta po przebytym krwawieniu do CU naleŝy rozwaŝyć bezterminową wtórną profilaktykę z zastosowaniem koncentratów cz. VIII lub cz. IX (21, 66). Krwawienie do szyi i do gardła Jest to stan zagroŝenia Ŝycia (ryzyko niedroŝności dróg oddechowych) (66). Pierwszą czynnością jest wstrzyknięcie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Leczenie naleŝy zawsze prowadzić w warunkach szpitalnych, często na oddziale intensywnej opieki medycznej. U pacjentów z cięŝko przebiegającym ostrym zapaleniem migdałków są wskazania do profilaktyki z zastosowaniem koncentratu cz. VIII lub cz. IX. Ostry krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego Leczenie naleŝy zawsze prowadzić w warunkach szpitalnych. Zaraz po wstrzyknięciu odpowiedniej dawki niedoborowego czynnika krzepnięcia naleŝy rozwaŝyć wykonanie badania endoskopowego, które ma charakter nie tylko diagnostyczny, ale takŝe leczniczy, gdyŝ umoŝliwia wstrzyknięcie substancji obliterującej uszkodzone naczynie krwionośne (67). Bardzo często oprócz leczenia substytucyjnego włącza się leki hamujące fibrynolizę, najczęściej kwas traneksamowy. Uraz lub krwawienie do gałki ocznej Pierwszą czynnością jest wstrzyknięcie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Zawsze konieczna jest hospitalizacja i jak najszybsze uzyskanie opinii konsultanta okulisty o najbardziej właściwym sposobie dalszego postępowania. Krwiomocz Jeśli nie towarzyszy mu ból, postępowanie ogranicza się do leŝenia w łóŝku i intensywnego nawadniania (3 litry/m 2 powierzchni ciała) przez 48 h. Jeśli krwiomocz jest bardzo intensywny lub towarzyszy mu ból, naleŝy rozpocząć leczenie substytucyjne. Jeśli krwiomocz nawraca lub stale występuje krwinkomocz, konieczna staje się konsultacja urologa i/lub nefrologa. Krwawienie ze śluzówek jamy ustnej i krwawienie z nosa Często ten rodzaj krwawień udaje się opanować za pomocą samych leków antyfibrynolitycznych, stosowanych systemowo (68). W przypadku krwawienia w obrębie jamy ustnej, antyfibrynolityki moŝna zastosować takŝe miejscowo w postaci roztworu do płukania. Jeśli takie postępowania jest nieskuteczne, wstrzykuje się koncentrat niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi. W krwawieniach z nosa, ponadto stosuje się miejscowo gaziki nasączone trombiną oraz ucisk ze strony krwawiącego przewodu nosowego. Jeśli krwawienia nawracają, pacjent powinien być skonsultowany przez stomatologa i/lub laryngologa. Przyczyną powtarzających się krwawień z nosa u cho-

556 J. WIDYGA i wsp. rego na hemofilię moŝe być nadciśnienie tętnicze krwi lub nieprawidłowy splot naczyniowy. Rany i otarcia skóry Tylko głębokie zranienia wymagają leczenia substytucyjnego i interwencji chirurgicznej. W pozostałych przypadkach naleŝy odkazić ranę lub otarcie i zastosować zwykły plaster z jałowym opatrunkiem. Złamania kości Zawsze wymagają leczenia szpitalnego (69). Pierwszą czynnością jest wstrzyknięcie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Wybór dalszego postępowania naleŝy do ortopedy, który zaleŝnie od rodzaju i lokalizacji złamania, decyduje o leczeniu operacyjnym lub zachowawczym. aleŝy unikać długotrwałego unieruchomienia i jak najszybciej rozpoczynać fizjoterapię. CiąŜa i poród u nosicielki hemofilii Opiekę nad nosicielką hemofilii w ciąŝy powinien sprawować zespół doświadczonych klinicystów złoŝony z ginekologa, hematologa i genetyka (19). W okresie ciąŝy nosicielki hemofilii A bardzo rzadko doznają powikłań krwotocznych, gdyŝ w miarę rozwoju ciąŝy aktywność czynnika VIII wzrasta. Jeśli jednak wystąpią krwawienia, a aktywność cz. VIII lub cz. IX będzie mniejsza niŝ 50% normy, to naleŝy zastosować najlepiej rekombinowany koncentrat cz. VIII lub cz. IX; w przypadku nosicielstwa hemofilii A moŝna zastosować (z duŝą ostroŝnością) DDAVP (33, 34, 70, 71). Poród powinien odbywać się w ośrodku, który ma dostęp do laboratorium wykonującego oznaczenia aktywności czynników krzepnięcia. W okresie porodu VIII:C lub IX:C naleŝy utrzymywać 50% normy (w hemofilii A moŝna stosować desmopresynę lub koncentrat cz. VIII, a w hemofilii B koncentrat cz. IX). Przy takiej aktywności cz. VIII lub cz. IX moŝna bezpiecznie wykonać nakłucie lędźwiowe w celu zastosowania znieczulenia. W okresie połogu do zagojenia rany aktywność cz. VIII lub cz. IX powinna być takŝe utrzymywana 50% normy. Hemofilia u płodu nie stanowi wskazania do cięcia cesarskiego (70, 71). aleŝy jednak dołoŝyć wszelkich starań, aby zapobiec konieczności porodu zabiegowego (uŝycia kleszczy połoŝniczych lub próŝnociągu), poniewaŝ zwiększa to ryzyko urazu noworodka. Podobnie przedłuŝający się drugi okres porodu wiąŝe się z ryzykiem urazu dziecka. Przeciwwskazane są równieŝ inwazyjne metody monitorowania płodu. Zaleca się, aby badanie aktywności czynników krzepnięcia wykonać z krwi pępowinowej. oworodki płci męskiej z podejrzeniem hemofilii lub z rozpoznaną hemofilią naleŝy obserwować w kierunku oznak krwotoku śródczaszkowego i w przypadku jego podejrzenia naleŝy natychmiast zastosować koncentrat cz. VIII lub cz. IX. Postępowanie w okresie okołooperacyjnym Zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię powinny być przeprowadzone w HTC lub HCTC, które mają dostęp do odpowiednich koncentratów czynników krzepnięcia i