Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Maria Wysocka-Mincewicz i inni Nieprawidłowości we wzrokowych potencjałach wywołanych u źle wyrównanych metabolicznie dzieci z cukrzycą typu 1 Vol. 7/2008 Nr 1(22) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Nieprawidłowości we wzrokowych potencjałach wywołanych u źle wyrównanych metabolicznie dzieci z cukrzycą typu 1 VEP Abnormalities in Poor Metabolic Control in Children with Type 1 Diabetes 1 Marta Wysocka-Mincewicz, 1,2 Elżbieta Piontek, 3 Iwona Gromek, 1 Jolanta Skwarzec, 3 Sergiusz Jóźwiak 1 Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii IPCZD, Warszawa 2 Instytut Pielęgniarstwa i Położnictwa, Uniwersytet Rzeszowski, Rzeszów 3 Klinika Neurologii i Epileptologii IPCZD, Warszawa Adres do korespondencji: Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka, 04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20; tel. 0-501 251 311, e-mail: marta.wysocka@film-tv.pl Słowa kluczowe: Key words: cukrzyca typu 1, dzieci, wzrokowe potencjały wywołane, VEP, neuropatia cukrzycowa, wyrównanie metaboliczne type 1 diabetes, children, visual evoked potentials, VEP, diabetic neuropathy, metabolic control STRESZCZENIE/ABSTRACT Wzrokowe potencjały wywołane (VEP) są nieinwazyjną metodą pozwalającą na zbadanie drogi dośrodkowej bodźców i umiejscowienie powstałego uszkodzenia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Celem badania było określenie, czy w grupie dzieci ze źle wyrównaną metabolicznie cukrzycą typu 1 występują zaburzenia przewodzenia bodźca wzrokowego w ośrodkowym układzie nerwowym we wczesnym okresie trwania choroby, a także sprawdzenie, jakie są czynniki ryzyka tej nieprawidłowości. Materiał i metody: Do badania zakwalifikowano 32 dzieci z cukrzycą typu 1, źle wyrównanych metabolicznie (18 dziewcząt, 14 chłopców, w średnim wieku 14,57 +/-3 lat, ze średnią aktualną HbA1c 9,2 +/-2,2%, średni czas trwania choroby 4,56+/-3,43 lat). U pacjentów przeprowadzono badanie wzrokowych potencjałów wywołanych bodźcem wzrokowym, czarno-białym odwracalnym wzorcem szachownicy. Porównania grup dokonano testem U Mann-Whitney ze względu na brak normalności rozkładu zmiennych badanych, za znamienne uznano różnice o p<0,05. Wyniki: W badanej grupie nieprawidłowe zapisy stwierdzono u 8 dzieci (25%), przy czym u 6 dzieci były to zmiany obustronne. Występowało znaczne wydłużenie latencji potencjałów N75, P100 i N145 (przy porównaniu grup odpowiednio, p<0,05, p<0,0005 i p<0,00001), natomiast obniżenie amplitudy potencjałów było nie znamienne. Porównując grupę dzieci z cukrzycą bez odchyleń w badaniu VEP z grupą z zaburzonymi wynikami, nie stwierdzono różnic pod względem czasu trwania choroby, HBA1c w momencie badania, wieku, BMI, ani parametrów lipidogramu. Stwierdzono jedynie różnicę wysokości pacjentów w obu grupach (p<0,05). 49

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):49-56 Wnioski: U jednej czwartej badanej grupy stwierdzono nieprawidłowe zapisy wzrokowych potencjałów wywołanych. Nie stwierdzono różnic między grupami z zaburzeniami drogi wzrokowej i bez, pod względem wyrównania metabolicznego, czasu trwania choroby, wieku ani BMI. Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):49-56 Measurements of visual evoked potentials provide an opportunity to evaluate the functional integrity of the neural pathways in the central nervous system. The aim of the study was to evaluate the electrophysiological abnormalities in the central nervous system by visual evoked potentials (VEP) and the determination of risk factors in the group of poor metabolic control in children with diabetes, with a short disease duration. Material and Methods: 32 children with poor metabolic control suffering from type 1 diabetes (18 girls, 14 boys, mean age 14,57 +/- 3 years, mean duration of diabetes 4,56 +/-3,43 years, mean HbA 1c 9,2 +/-2,2%) were examined in the study. In all cases pattern-reversal visual evoked potentials were performed. Mann-Whitney U test was used because of the lack of normality in the distribution of parameters. Significant differences of p<0,05 were recognized. Results: The study revealed abnormal VEP in 8 patients (in 6 cases bilateral), which makes 25 % of the examined population. The elongation of N75, P100 and N145 potential latency was shown (in group comparison p<0,05, p<0,0005 and p<0,00001, respectively), but potential amplitude decrease was not significant. When the groups of children with and without abnormal VEP were compared, none of differences in the diabetes duration, HbA1c, age, BMI and lipids were detected. Only significant differences in height were shown (p<0,05). Conclusions: The study revealed abnormal VEP in a quarter of the examined population. Significant differences in height between groups with and without normal VEP were shown. However, no distinction in metabolic control, diabetes duration, age and BMI was detected. Pediatr. Endocrinol., 7/2008;1(22):49-56 Wstęp Cukrzyca typu 1 jest najczęstszą chorobą metaboliczną wieku dziecięcego, a występujące w niej zaburzenia gospodarki energetycznej, uszkadzają wszystkie narządy człowieka. Po raz pierwszy, na zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym u pacjentów z cukrzycą, zwrócił uwagę DeJong, który w 1950 roku opisał zespół encefalopatii cukrzycowej u pacjenta z ciężkimi klinicznymi i histologicznymi zmianami w mózgu [1]. Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy wpływają na przepływ krwi w krążeniu mózgowym, na transport substratów, a także na sam metabolizm tkanki nerwowej. W dużych naczyniach zachodzą zmiany czynnościowe i strukturalne polegające na spadku przepływu, regionalnych zaburzeniach dystrybucji krwi, zmianach miażdżycowych oraz zmienionej reaktywności naczyń. W dużych i średniej wielkości naczyniach mózgu występuje pogrubienie wyściółki [2]. W małych tętnicach i tętniczkach obserwuje się nacieki fagocytów, zmniejszenie liczby pericytów i pogrubienie błony podstawnej. W badaniach autopsyjnych pacjentów z cukrzycą stwierdzano demielinizację włókien nerwowych, włóknienie opon mózgowo-rdzeniowych, rozsianą angiopatię oraz wylewy do pnia mózgu [2]. Na uszkodzenia mózgu i rdzenia przedłużonego duży wpływ mają epizody hipoglikemii, kwasicy ketonowej i innych ciężkich zaburzeń metabolicznych. Hiperglikemia jest przyczyną nasilenia zmian miażdżycowych, także w naczyniach mózgowych, a co za tym idzie, zwiększenia częstości występowania zawałów mózgu oraz ciężkości ich przebiegu, gdyż poziom glukozy wpływa bezpośrednio i pośrednio na nasilenie uszkodzenia tkanki mózgowej w czasie niedokrwienia. Do uszkodzenia tkanki nerwowej przyczynia się także kwasica komórkowa. Anaerobowy metabolizm glukozy do kwasu mlekowego w warunkach braku tlenu, prowadzi do kwasicy komórkowej i zewnątrzkomórkowej. Kolejnym mechanizmem uszkodzenia mózgu jest oddziaływanie toksyn, takich jak kwaśne aminokwasy. Glutaminian oddziałuje poprzez specyficzne receptory, szczególnie N-methyl-D-asparginianu (NMDA) [3]. W warunkach braku tlenu lub glukozy, jego nadmierne wydzielanie przy braku wychwytu zwrotnego (zależnego od energii), przyczynia się do hiperstymulacji komórek nerwowych. Hipoglikemia, dodatkowe zjawisko stwierdzane w trakcie leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1, powoduje depresję metabolizmu komórek nerwowych. Glukoza jest najważniejszym substratem energetycznym mózgu, dlatego przy spadku jej stężenia, zaburzony jest metabolizm tkanki nerwowej: homeostaza jonowa (przede wszystkim wapnia), pośrednio przemiana aminokwasów i białek, zmniejszona jest hydroliza fosfolipidów i stężenie wolnych kwasów tłuszczowych oraz metabolitów cyklicznych nukleotydów. Najbardziej wrażliwe na niedobory glukozy są kora mózgowa, jądro ogoniaste i hipokamp [3]. U pacjentów, którzy przeżyli śpiączki hipoglikemiczne mogą wystąpić: atro- 50

Maria Wysocka-Mincewicz i inni Nieprawidłowości we wzrokowych potencjałach wywołanych u źle wyrównanych metabolicznie dzieci z cukrzycą typu 1 fia kory i hipokampu oraz powiększenie komór. Hipoglikemia przyczynia się do rozmnażania fibroblastów w naczyniach, co prowadzi do zmniejszenia perfuzji. U pacjentów zmarłych z powodu hipoglikemii stwierdzano ogniskową i warstwową martwicę jednej lub kilku warstw kory mózgowej (najczęściej 3 i 5), hipokampu i tworu siatkowatego [2]. Komórki zwojowe wykazywały ostry obrzęk, a niektóre całkowity rozpad. Komórki w warunkach hipoglikemii kurczą się, następuje zagęszczenie cytoplazmy i jądra oraz wakuolizacja ich cytoplazmy. Hipoglikemia wpływa także na nieprawidłowe wydzielanie glutaminianów i asparaginianów oraz powoduje uszkodzenie za pośrednictwem receptorów NMDA. Z epizodami hipoglikemii silnie korelują zmiany w wynikach badań elektrofizjologicznych. Elektroencefalogramy wykonywane u dzieci z cukrzycą wykazywały zmiany, których nasilenie korelowało z wyrównaniem metabolicznym oraz epizodami hipoglikemii i kwasicy ketonowej w wywiadzie. Nieprawidłowe zapisy EEG obserwowano w wysokim odsetku przypadków (od 19 do 76%) [4,5]. Czynność podstawowa (alfa) była znamiennie niższa w grupie dzieci z cukrzycą, w porównaniu z grupą kontrolną [6]. Rejestracja wzrokowych (VEP), słuchowych (ABR) i somatosensorycznych potencjałów wywołanych, pozwala na zbadanie drogi dośrodkowej bodźców i umiejscowienie powstałego uszkodzenia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [7]. Potencjały wywołane są to sygnały elektryczne z ośrodkowego układu nerwowego wyzwalane na skutek drażnienia receptora. Są to badania bardzo czułe, choć nie swoiste, nieinwazyjne i bez działań niepożądanych. Uszkodzenie drogi nerwowej powoduje wydłużenie latencji i zmniejszenie amplitudy odpowiedzi. Za najbardziej stałą i znamienną składową wzrokowego potencjału wywołanego uznano dodatni załamek P100. Kształt jego jest zależny od funkcjonowania całej drogi wzrokowej poczynając od siatkówki oka, a kończąc na korze wzrokowej. Poza nim wyróżnia się ujemne załamki N75 i N145. Celem badania było określenie, czy w grupie dzieci ze źle wyrównaną metabolicznie cukrzycą typu 1, występują zaburzenia przewodzenia bodźca wzrokowego w ośrodkowym układzie nerwowym we wczesnym okresie trwania choroby, a także sprawdzenie, jakie są czynniki ryzyka tej nieprawidłowości. Wykazanie zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego u dzieci z cukrzycą typu 1 i ich czynników ryzyka za pomocą nieinwazyjnej i powtarzalnej metody badawczej, może pozwolić na monitorowanie wpływu choroby na tkankę nerwową oraz jego modyfikację. Materiał i metody Do badania włączono 32 dzieci z cukrzycą typu 1, źle wyrównanych metabolicznie w ostatnim okresie przed badaniem (18 dziewcząt, 14 chłopców), w średnim wieku 14,57 +/-3 lata, średni czas trwania choroby 4,56+/-3,43 lat, ze średnią HbA1c 9,2 +/- 2,2%. W badanej grupie u 1 dziecka o długotrwałym przebiegu choroby w wywiadzie występowały kilkukrotne epizody hipoglikemii. U dwóch pacjentów naprzemienne epizody hipoglikemii także ciężkich oraz kwasicy ketonowej oraz u 6 pacjentów w wywiadzie było od 1 do 3 epizodów kwasicy ketonowej. Żadne z włączonych do badania dzieci nie miało zmian w przednim odcinku oraz na dnie oka. W trakcie, ani bezpośrednio przed badaniem, u żadnego dziecka nie wystąpiła hipoglikemia. Badanie wzrokowych potencjałów wywołanych (visual evoked potentials, VEP) wykonywane było przez doświadczonego technika w Klinice Neurologii i Epileptologii IP CZD. Badania wykonywano aparatem Viking IV firmy Nicolet. Protokół badania wzrokowych potencjałów wywołanych: pacjent badany w pozycji siedzącej, 100 cm od monitora, w zaciemnionym pomieszczeniu, oko nie badane zasłonięte. Stymulacja bodźcem wzrokowym, czarno-białym naprzemiennym odwracalnym wzorcem szachownicy (pattern-reversal visual evoked potentials) o częstotliwości stymulacji 1,1 Hz, liczba powtórzeń bodźca: 100. Wykonywano dwukrotnie stymulację oka prawego, dwukrotnie stymulację oka lewego, po każdej stronie badanie przy fiksacji środkowej części pola widzenia, stymulacja całym polem widzenia. Układ elektrod: elektrody miseczkowe, powierzchniowe, czynne: Oz, Oi, O1, O2, do wspólnej elektrody odniesienia Fz, uziemienie Fpz, wykonywano uśrednienie 100 odpowiedzi. Czas analizy: 450 ms. Oceniane parametry: latencja N75, P100, N145, amplituda (peak-peak) N75/P100 i P100/N145. W razie obecności wady wzroku pacjenci mieli przeprowadzane badanie w okularach. Normy parametrów wzrokowych potencjałów wywołanych wykorzystywane w pracowni opracowane są odpowiednio dla wieku pacjentów. Norma latencji potencjału P100 w tej pracowni dla grupy dzieci w wieku powyżej 7 roku życia wynosiła 105 +/- 3 ms, N75 i N145 odpowiednio 72+/-3 ms i 51

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):49-56 142+/- 3ms. Nie występują znamienne różnice pomiędzy okiem prawym i lewym. Jako patologiczne przyjmowano zapisy, które wykraczały ponad 2 SD poza normę obowiązującą w tej pracowni. Praca uzyskała zgodę na realizację lokalnej Komisji Bioetycznej przy IPCZD nr 86/KBE/2007. Analiza statystyczna Analizy statystycznej dokonano przy użyciu programu Statistica 6.0. Rozkłady wszystkich badanych parametrów zbadano testem Kołmogorowa-Smirnova, celem zbadania normalności rozkładu. Jeżeli istniała taka możliwość dokonywano transformacji danych do rozkładu normalnego. Parametry o rozkładzie normalnym sprawdzano analizą korelacji Pearsona, natomiast pozostałe parametry analizą korelacji Spearman Rank R. Ze względu na brak rozkładów normalnych w większości parametrów używano testu U Mann a-whitneya dla dwóch grup niezależnych. We wszystkich testach jako poziom istotności przyjęto p<0,05. Wyniki W badanej grupie nieprawidłowe zapisy stwierdzono u 8 dzieci (25%), przy czym u 6 dzieci były to zmiany obustronne. Dominowało znaczne wydłużenie latencji potencjału N75, P100 i N145 (przy porównaniu grup odpowiednio p<0,05, p<0,001 i p<0,00001), natomiast obniżenie amplitudy potencjałów było nie znamienne (tab.1). W przeprowadzonej analizie korelacji wykazano ujemną korelację między latencją potencjału P100, a poziomem frakcji LDL cholesterolu (r=-0,45, p<0,005) oraz dodatnią między latencją potencjału N75, a poziomem frakcji HDL cholesterolu (r=0,34, p<0,02). Natomiast amplituda potencjału P100 statystycznie znamiennie korelowała jedynie z poziomem cholesterolu całkowitego (r=-0,36, p<0,01) i frakcją LDL cholesterolu (r=-0,3, p<0,05). W badanej grupie stwierdzono znamienne korelacje między latencją potencjału P100 i jego amplitudą, a wiekiem pacjentów (odpowiednio r=0,39, p<0,002 i r=-0,44, p<0,0005), wysokością (odpowiednio Tab. I. Porównanie średnich parametrów wzrokowych potencjałów wywołanych oraz badanych czynników przy podziale na grupy z prawidłowymi i zaburzonymi wynikami VEP Tab. I. Mean VEP parameters and tested risk factors in group with normal and abnormal results. NS- różnica nie znamienna statystycznie. Statisticaly non significant Parametry Grupa z zaburzeniami VEP (n=8) Grupa z prawidłowymi VEP (n=24) p level Latencja potencjału N75 73,86+/- 11,34 67,69 +/-8,9 <0,05 Latencja potencjału P100 125,86+/- 14,87 109,69 +/-14,79 <0,0005 Latencja potencjału N145 174,14+/- 19,56 168,35+/-27,88 <0,00000 Amplituda N75/P100 22,62 +/-5,74 24,3 +/- 9,89 NS Amplituda P100/N145 20,12+/-8,78 20,32+/-11,38 NS Wiek 15,6 +/- 2,46 14,28+/- 3,16 NS Wiek zachorowania 11,54 +/- 3,14 9,71 +/- 4,29 NS Czas trwania choroby 4,5 +/- 2,14 4,95 +/- 3,7 NS Wysokość 167,71 +/- 14,2 159,76+/-13,11 <0,05 HbA1c 10,05 +/- 2,22 9,14+/-2,15 NS BMI 21,27 +/- 3,13 20,75+/-4,36 NS Cholesterol całkowity 207,1428571 +/-68,52 188,58 +/-30,26 NS Trójglicerydy 105,29 +/- 20,83 93 +/- 60,48 NS Cholesterol HDL 54,43 +/- 16,56 52,89 +/- 8,77 NS Cholesterol LDL 113,43 +/- 43,15 117,49 +/- 24,44 NS 52

Maria Wysocka-Mincewicz i inni Nieprawidłowości we wzrokowych potencjałach wywołanych u źle wyrównanych metabolicznie dzieci z cukrzycą typu 1 r=0,44, p<0,0005 i r=-0,28, p<0,05) i BMI (odpowiednio r=0,27, p<0,05 i r=-0,43, p<0,0005). Nie stwierdzono znamiennych korelacji między parametrami wzrokowych potencjałów wywołanych, a hemoglobiną glikowaną i czasem trwania choroby. Następnie przeprowadzono analizę porównując grupę dzieci z cukrzycą bez odchyleń w badaniu VEP, z grupą z zaburzonymi wynikami i nie stwierdzono różnic znamiennych statystycznie zarówno pod względem czasu trwania choroby i HBA1c, jak i wieku, BMI oraz parametrów lipidogramu (które wykazywały znamienne korelacje) (tab.1). Stwierdzono jedynie różnicę wysokości pacjentów w obu grupach (p<0,05). U dwóch pacjentów z nieprawidłowymi wynikami VEP występowały epizody ciężkiej kwasicy ketonowej (z hospitalizacją) w wywiadzie (poza okresem rozpoznania choroby). U żadnego pacjenta w tej grupie nie było epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie. Dyskusja Badanie wzrokowych potencjałów wywołanych u dzieci jest nieinwazyjną metodą mogącą wykazać odchylenia od normy w funkcjonowaniu drogi wzrokowej u chorych na cukrzycę typu 1. Jest to jedyna metoda umożliwiająca pomiar reakcji układu nerwowego na bodźce w czasie rzeczywistym [8]. Załamek P100 jest klinicznie użytecznym wskaźnikiem generowanym przez korę wzrokową, pojawiającym się około 100 ms po stymulacji bodźcem wzorcowym. Wydłużenie latencji P100 jest prawdopodobnie efektem demielinizacji przyczyniającej się do zmniejszenia szybkości przewodzenia w całej drodze wzrokowej [7-9] i nie umożliwia dokładniejszej lokalizacji uszkodzenia. Chociaż przyjmuje się, że amplituda potencjału w elektrofizjologii jest wyrazem uszkodzenia aksonalnego, to jednak należy pamiętać, że w przypadku VEP parametr ten jest bardzo zmienny. Spadek amplitudy potencjału P100 może się pojawić w sytuacji występowania mroczka centralnego, osłabienia ostrości wzroku i przy braku fiksacji wzroku na obrazie [7]. W badanym materiale stwierdzono nieprawidłowe zapisy u 25% dzieci. Comi i wsp. [10] badając grupę 71 dzieci o bardzo podobnym wieku, chociaż dłuższym czasie trwania choroby (wiek średnio 15 lat, w porównaniu z grupą badaną 14,57 lat oraz średni czas trwania choroby 8,46 lat, w porównaniu z 4,57 lat), wykazali patologiczne wyniki latencji P100 u 27% pacjentów. Podobne wyniki otrzymał Seidl i wsp. [11] (25% patologicznych zapisów VEP), przy czym była to nieco młodsza grupa pacjentów (średnio 13,5 lat), o nieco dłuższym czasie trwania choroby (średnio 6 lat). Również praca Uzun i wsp. potwierdzała nieprawidłowości u 25% dzieci z cukrzycą typu 1 [12]. Natomiast praca Uberall i wsp. [13] także przeprowadzona na grupie dzieci i młodzieży (średnia wieku 15,83, o średnim czasie trwania choroby 9,96 lat, n=29), wykazała patologicznie wydłużone VEP u 72,4%. W pracy tej za wyniki patologiczne przyjmowano zapisy odbiegające od normy powyżej 3 odchyleń standardowych. Odmienne wyniki otrzymali także Wysocka-Mincewicz i wsp. [14] w swej wcześniejszej pracy przeprowadzonej na innej, dużej (n=97) grupie dzieci z cukrzycą typu 1, w wieku średnio 15,46 lat, a chorującej średnio 8,14 lat, wykazując zmiany jedynie u 3% dzieci. Mariani i wsp. [15] badając grupę dorosłych stwierdzili zmiany w zapisach VEP u 42,8% badanych chorych, Azal i wsp. [16] u 45%, a Yaltkaya i wsp. [17] u 72% pacjentów. Badania te przeprowadzone zostały na grupach osób dorosłych z cukrzycą zarówno typu 1, jak i typu 2, tak więc są mniej porównywalne z badaną grupą dzieci. Pietravalle i wsp. [18] badali grupę 15 chorych na cukrzycę typu 1 dłużej niż 10 lat (średnio 18 lat) i stwierdzili u 3 osób (20%) obustronnie patologicznie wydłużone latencje P100, natomiast w grupie chorującej poniżej 5 lat nie wykazał zmian u żadnego z pacjentów. Obserwowane odchylenia nie mogą być wytłumaczone zaburzeniami rejestracji sygnału w siatkówce, gdyż badania okulistyczne wykluczyły występowanie retinopatii w grupie badanej, jak i w pracach innych autorów [10, 13-15, 19]. Stwierdzenie nieprawidłowego zapisu VEP po jednej stronie wskazuje na uszkodzenie drogi wzrokowej przed skrzyżowaniem nerwów wzrokowych. W przedstawianym badaniu u dzieci wykazano głównie zmiany w zapisach obu oczu, co sugeruje, że zmiany są obustronne, ale nie pozwala to określić konkretnego miejsca uszkodzenia drogi wzrokowej. Niemniej w pracach innych badaczy wykazywano znamienne różnice latencji potencjału P100 między oczami [20,21]. Ważnym wynikiem przeprowadzonej pracy było wykazanie silnych, znamiennych statystycznie różnic między grupami z nieprawidłowościami w VEP i bez, pod względem latencji wszystkich badanych potencjałów VEP, przy braku statystycznie znamiennych różnic pod względem amplitudy potencjałów. Wskazuje to na nasilenie zmian demielini- 53

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):49-56 zacyjnych w obrębie drogi wzrokowej, natomiast nie na zmiany aksonalne, tak charakterystyczne dla uszkodzeń obwodowego układu nerwowego w cukrzycy. W pracy na szczurach z cukrzycą wykazano rozwój uszkodzenia czucia centralnego, a zaburzenia we wzrokowych potencjałach wywołanych wiązano z aksonopatią włókien nerwu wzrokowego [22]. W badanej grupie stwierdzono korelację między wiekiem pacjentów, a średnią latencji i amplitudy P100, przy czym korelacje z amplitudą były silniejsze. Korelację z latencją potencjału P100 stwierdzili także: Wysocka-Mincewicz i wsp. [23] i Dolu i wsp [24]. Allison i wsp. [25]. Badając dużą grupę zdrowych osób w zakresie wieku 4-95 lat stwierdzili spadek latencji z wiekiem w grupie dzieci od 4 do 19 roku życia. W późniejszych pracach przeprowadzanych u chorych z cukrzycą, nie wykazywano jednak związków między wiekiem badanych pacjentów, a wynikami latencji i amplitudy potencjałów wzrokowych [13-15, 19-21, 26-28]. Opracowania dotyczące badania potencjałów wywołanych wskazują na tendencję obniżania się amplitudy z wiekiem, chociaż zmiany w parametrach VEP są nie liniowe i wydają się wahać w okresie dzieciństwa [7, 28]. Badając korelacje między czasem trwania choroby, a parametrami VEP, nie stwierdzono istotnych związków, podobnie jak Comi i wsp. [10], Khardori i wsp. [26] i inni [20, 21, 27, 29]. Natomiast Wysocka-Mincewicz i wsp. [23] stwierdzili związek z amplitudą tego potencjału. Korelację między czasem trwania choroby, a latencją potencjału P100 wykazali jednak badacze w grupach dorosłych [15-17, 24], a u dzieci i młodzieży [11,13] stwierdzono je jedynie w grupach o dłuższym okresie trwania choroby. Ważnym wydaje się odnotowanie, że zmiany we wzrokowych potencjałach wywołanych mogą wystąpić już we wczesnym okresie trwania choroby (dwoje z badanych dzieci, chorowało mniej niż 2 lata), co nie wyklucza innej etiologii zmian. W badanym materiale nie stwierdzono korelacji między wyrównaniem w ostatnim okresie przed badaniem, a parametrami VEP, co potwierdzają prace Khardori i wsp. [26], Comi i wsp. [10], Uberall i wsp. [13] i inne [12, 20, 21, 24, 27, 29-30]. Parisi i wsp. nie stwierdzili korelacji parametrów wzrokowych potencjałów wywołanych ani z poziomem glikemii w czasie badania, ani z hemoglobiną glikowaną u pacjentów z krótkim czasem trwania choroby, a także w powtórnym badaniu po 3 miesiącach [31]. Korelację taką wykazali jednak Mariani i wsp. [15], a Seidl i wsp. [11] wykazali słabą korelację między latencją potencjału P100, a HbA 1c w ciągu roku oraz dwóch lat trwania choroby przed wykonaniem badania. Wysocka-Mincewicz i wsp. [23] wykryli jednak korelację między amplitudą potencjału, a wartością średniej HbA 1c. Takich związków nie stwierdzali jednak inni autorzy [9-11, 19, 29]. W pracy Fierro i wsp. [28] wykazano skrócenie latencji potencjału P100 między badaniami wykonanymi bezpośrednio po rozpoznaniu choroby i po 6 miesiącach, kiedy osiągnięto już bardzo dobre wyrównanie metaboliczne. W innej pracy prospektywnej, wskazywano natomiast na częściową odwracalność nieprawidłowości w VEP występujących u źle wyrównanych pacjentów po krótkim okresie bardzo dobrego wyrównania metabolicznego [32]. Podobne wyniki otrzymali Verotti i wsp. [19] badając prospektywnie grupę młodzieży. Wykonując pomiar VEP w momencie rozpoznania cukrzycy stwierdzili znaczące zmiany, w porównaniu z grupą kontrolną, które następnie cofnęły się całkowicie po 6 miesiącach dobrego wyrównania metabolicznego. Odwracalność zmian w VEP po okresie dobrego wyrównania metabolicznego wykazał także Fierro i wsp. [29]. Stwierdzili oni, że znamienne obniżenie HbA- 1c po roku może spowodować zmniejszenie odsetka zmian z 26% do 16% u pacjentów z cukrzycą typu 1 trwającą co najmniej 10 lat. Natomiast jeżeli poprawa wyrównania nie będzie znacząca, a okres obserwacji krótszy, nie obserwuje się różnic w wynikach VEP [31]. W przedstawianym badaniu aktualne BMI znamiennie korelowało z latencją i amplitudą potencjału P100. Podobne wyniki otrzymała wcześniej Wysocka-Mincewicz i wsp. [23], przy czym obecne wartości korelacji są znacznie silniejsze w przypadku amplitudy (r=-0,33, p<0,00001) oraz prawie identyczne w przypadku latencji (r=0,27, p<0,0005). Wskaźnik masy ciała jest czynnikiem określającym stan metaboliczny pacjentów, który jak udowodniono, silnie wpływa również na czynność układu nerwowego, nie tylko za sprawą gospodarki węglowodanowej i lipidowej, ale także, a może przede wszystkim, za sprawą hormonów wydzielanych przez tkankę tłuszczową. Jak dotychczas nie wyjaśnionym jest także związek wzrokowych potencjałów wywołanych z wysokością ciała pacjentów. Możliwe, że jest to jedynie związek wzrostu z obwodem głowy, a co za tym idzie, długością nerwu wzrokowego i całej drogi wzrokowej. Logicznym zjawiskiem jest wtedy wydłużenie latencji potencjału P100, ale trudny do 54

Maria Wysocka-Mincewicz i inni Nieprawidłowości we wzrokowych potencjałach wywołanych u źle wyrównanych metabolicznie dzieci z cukrzycą typu 1 wyjaśnienia jest tak znaczny związek z obniżaniem amplitudy w miarę nieznacznego zwiększania wysokości. Pozzessere i wsp. wykazali, że uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego prawdopodobnie nie jest efektem krótkoterminowym, a raczej ma stały i postępujący charakter, włączając kolejne poziomy układu nerwowego [33, 34], w odróżnieniu od wczesnych zmian w obwodowym układzie nerwowym, które są początkowo odwracalne. Możliwe, że jest to spowodowane stałą obecnością czynników uszkadzających, przyczyniających się do ogniskowej demielinizacji lub/i degeneracji aksonów, co może powodować nieprawidłowe przewodzenie impulsu nerwowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Hipotezę tę potwierdzają wyniki badania Nakamury i wsp. [35], którzy zobrazowali za pomocą rezonansu magnetycznego ogniskowe uszkodzenia w obszarze mostu, wzgórza oraz istocie białej półkuli mózgu. W uszkodzeniu drogi wzrokowej nie odgrywają jednak tak dużej roli czynniki istotne dla rozwoju neuropatii, a mianowicie czas trwania choroby i wyrównanie metaboliczne. Niemniej wykazano znamienne wydłużenie latencji potencjału P100 u pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób. Wskazuje to na uszkadzający wpływ zaburzeń metabolicznych przed wystąpieniem objawów cukrzycy, czy też przed postawieniem jej rozpoznania. Możliwe, że jednym z silnych czynników uszkadzających, wykazanych w tym badaniu są zaburzenia lipidowe, których wpływ dotychczas nie był badany w żadnej z dostępnych autorom pracy. Niestety różnice w poziomie zaburzeń lipidowych między grupą z zaburzeniami w VEP i bez, nie miały znamienności statystycznej. Wnioski Nieprawidłowe zapisy wzrokowych potencjałów wywołanych stwierdzono u jednej czwartej badanej grupy. Zmiany we wzrokowych potencjałach wywołanych mogą być stwierdzane u pacjentów bez żadnych objawów uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz mogą stać się predyktorem późniejszych zmian. Wyrównanie metaboliczne, czas trwania choroby, wiek ani BMI nie były czynnikami ryzyka upośledzenia drogi wzrokowej, chociaż stwierdzono zależności parametrów VEP z profilem lipidowym, wiekiem, wysokością oraz BMI. Konieczne są dalsze badania mające na celu wyjaśnienie naturalnej historii zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz poszukiwanie czynników ryzyka upośledzenia jego funkcji. Praca wykonana w ramach zadania statutowego IP CZD nr 143/06. Praca prezentowana w czasie Zjazdu PTP, Łódź 2007 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] DeJong R.: The nervous system complications in diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular changes. J Nerv Mental Dis 1950: 111, 181-206. [2] Reske-Nielsen E., Lundbaek K., Rafaelsen O.: Pathological Changes in the Central and Peripheral Nervous System of Young Long-term Diabetics. Diabetologia 1965: 1, 233-241. [3] McCall A.: Perspectives in diabetes: The Impact of Diabetes on the CNS. Diabetes 1992: 41,557-570. [4] Haumont D., Dorchy H., Pelc S.: EEG abnormalities in diabetic children. Clin Pediatr 1979: 18,750-753. [5] Hauser E., Strohmayr C., Birnbacher R. et al.: Quantitative EEG in young diabetics. J Child Neurol 1995: 10, 330-336. [6] Eeg-Olofsson O., Petersen I.: Childhood Diabetic Neuropathy, A Clinical and Neurophysiological Study. Acta Paediatr Scand 1966: 55, 163-176. [7] Szabela D.: Potencjały wywołane w praktyce lekarskiej. Łódzkie Towarzystwo Naukowe. Wyd. I 1999. [8] Szelenberger W.: Potencjały wywołane. Elmiko, Warszawa 2000. [9] Parisi V., Uccioli L., Monticone G.: Electrophysiological assessment of visual function in IDDM patients. Electroencephal Clin Neurophysiol 1997: 104, 171-179. [10] Comi G., Martinelli V., Galardi G. et al.: Evaluation of Central Nervous Conduction by visual evoked potentials in insulin-dependent diabetic children. Metabolic and clinical correlations. Acta Diabetol. Lat. 1987: 24, 157-162. [11] Seidl R., Birnbacher R., Hauser E. et al.: Brainstem Auditory Evoked Potentials and Visually Evoked Potentials in Young Patients With IDDM. Diabetes Care 1996: 19, 1220-1224. [12] Uzun N., Uluduz D., Mikla S., Aydin A.: Evaluation of asymptomatic central neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Electromyogr Clin Neurophysiol 2006: 46, 131-137. 55

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):49-56 [13] Uberall M., Renner C., Edl S. et al.: VEP and ERP abnormalities in children and adolescents with prepubertal onset of insulin-dependent diabetes mellitus. Neuropediatrics 1996: 27, 88-93. [14] Wysocka-Mincewicz M., Trippenbach-Dulska H., Kochanek K., Mueller-Malesińska M., Zakrzewska-Pniewska B.: Czynniki ryzyka zaburzeń we wzrokowych i słuchowych potencjałach wywołanych u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1.Audiofonologia 2006: 29, 61-66. [15] Mariani E., Mareo G, Colucci G.: Study of visual evoked potentials in diabetics without retinopathy: correlations with clinical findings and polyneuropathy. Acta Neurol Scand 1990: 81, 337-340. [16] Azal O., Ozkardes A., Onde M.E., Ozata M., Ozisik G., Corakci A., Gundogan M.: Visual Evoked Potentials in Diabetic Patients. Tr J of Medical Sciences 1998: 28, 139-142. [17] Yaltkaya K., Balkan S., Baysal A.: Visual Evoked potentials in diabetes mellitus. Acta Neurol Scand. 1988: 77, 239-241. [18] Pietravelle P., Morano S., Cristina G. et al.: Early complications in type 1 diabetes: central nervous system alterations precede kidney abnormalities. Diab Res Clin Pract 1993: 21, 143-154. [19] Verrotti A., Lobefalo L., Trotta D. et al.: Visual evoked potentials in young persons with newly diagnosed diabetes: a long-term follow-up. Dev Med Child Neurol 2000: 42, 240-244. [20] Szabela D., Loba, Pałenga-Pydyn D., Tybor K., Ruxer J., Split W.: Obraz wzrokowych potencjałów wywołanych w cukrzycy typu 2. Klin. Oczna 2005: 107, 498-501. [21] Szabela D., Loba, Pałenga-Pydyn D., Tybor K., Ruxer J., Split W.: Obraz wzrokowych potencjałów wywołanych w cukrzycy typu 1. Klin Oczna 2005: 107, 492-497. [22] Sima A., Zhang W., Cherian P., Chakrabarti S.: Impaired visual evoked potential and primary axonopathy of the optic nerve in the diabetic BB/W-rat. Diabetologia 1992: 35, 602-607. [23] Wysocka-Mincewicz M., Zakrzewska-Pniewska B., Trippenbach-Dulska H., Pańkowska E.: Decrease of visual evoked potentials amplitude in children with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes 2005: 6 Supl 3, 55-56. [24] Allison T., Wood C., Goff W.: Brain stem auditory, pattern-reversal visual, and short-latency somatosensory evoked potentials: Latencies in relation to age, sex and brain and body size. Electroencephal Clin Neurophysiol 1983: 55, 619-636. [25] Dolu H., Ulas U., Bolu E., Ozkardes A., Odabasi Z., Ozata M., Vural O.: Evaluation of central neuropathy in type II diabetes mellitus by multimodal evoked potentials. Acta Neurol Belg 2003: 103, 206-211. [26] Khardori R., Soler N., Good D., Devlesc Howard A., Broughton D., Walbert J.: Brainstem auditory and visual evoked potentials in Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1986: 29, 362-365. [27] Szabela D., Loba J., Pałenga-Pydyn D. i wsp.: Wzrokowe potencjały wywołane u chorych na cukrzycę typu 1 i 2- analiza rozkładu czasu załamka P100 i jego zależności od wieku. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2004: 4, 209-215. [28] Fierro B., Brighina F., Cardella F. et al.: Multievoked potentials in type I diabetic patients: one year follow-up study. Electromyogr Clin Neurophysiol, 1999: 39, 337-344. [29] Fierro B., Meli F., Brighina F. et al.: Somatosensory and visual evoked potentials study in young insulin-dependent diabetic patients. Electromyogr Clin Neurophysiol 1996: 36, 481-486. [30] Elia Y., Daneman D., Rovet J., Abdolell M., Lam W., Till C., Erraguntla V., Rubab S., Lodha N., Westall C.: Color visual evoked potentials in children with type 1 diabetes: relationship to metabolic control. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005: 46, 4107-13. [31] Parisi V, Uccioli L, Parisi L, et al. Neura;l conduction in visual pathways in newly-diagnosed IDDM patients. Electroencephalography Clin Neurophysiol 1998: 108, 490-496. [32] Ziegler O., Guerci B., Algan M. et al.: Improved visual evoked latencies in poorly controlled diabetic patients after short-term strict metabolic control. Diabetes Care 1994: 17, 1141-1147. [33] Pozzessere G., Rizzo P., Valle E. et al.: Early detection of neurological involvement in IDDM and NIDDM: multimodal evoked potentials versus metabolic control. Diabetes Care 1988: 11, 473-480. [34] Pozzessere G., Rizzo P., Valle E. et al.: A longitudinal study of multimodal evoked potentials in diabetes mellitus. Diabetes Res 1989: 10, 17-20. [35] Nakamura Y., Takahashi M., Kitaguti M., Imaoka H., Kono N., Tarui S.: Abnormal brainstem evoked potentials in diabetes mellitus. Evoked potential testings and magnetic resonance imaging. Electromyogr Clin Neurophysiol 1991: 31, 243-249. 56