Estrogeny a osteoporoza

Estrogeny a osteoporoza Romuald D bski Prof. dr hab. med. Romuald D bski jest kierownikiem Kliniki Po o nictwa i Ginekologii CMKP w Warszawie. Wprowadzenie Strukturalna integralnoêç koêci jest wynikiem równowagi mi dzy tworzeniem a resorpcjà koêci. Niedobór estrogenów w okresie wygasania czynnoêci gonad przesuwa t równowag w kierunku resorpcji, co doprowadza do przyspieszenia utraty masy kostnej. Zapobieganie nadmiernej jej utracie jest wa ne, poniewa utracona masa kostna w du ej mierze jest ju nie do odtworzenia. Ponad 50% masy kostnej traconej w okresie pomenopauzalnym przypada na pierwsze siedem lat jej trwania. Zale na od wieku utrata masy kostnej jest zjawiskiem fizjologicznym, wyst pujàcym ju po 30 r.. i wynoszàcym zarówno u kobiet, jak i u m czyzn od 0,3 do 0,8 % rocznie. Jest ona wynikiem zaburzonej czynnoêci osteoblastów prowadzàcej do zmniejszenia nasilenia procesów koêciotworzenia. Ponadto, w miar up ywu lat obni a si aktywnoêç 1α-hydroksylazy 25-OH-D oraz zmniejsza si wra liwoêç jelit na 1,25(OH) 2 -D. Efektem tego jest obni- enie st enia wapnia w surowicy, a w konsekwencji wzrost wydzielania parathormonu, a nast pnie nasilenie procesów resorpcyjnych. Zaburzenie procesów koêciotworzenia i równoczesne nasilenie procesów resorpcyjnych prowadzi do utraty masy kostnej. Zjawisko to obserwuje si zarówno u kobiet, jak i u m czyzn. Jednak e u kobiet po naturalnej, a tym bardziej po chirurgicznej menopauzie wyst puje wyraêne przyspieszenie utraty masy kostnej wynoszàce od 1,2 do 6% rocznie. Utrata masy kostnej dotyczy wi c zarówno elementów mineralnych, jak i macierzy koêci. Pierwsze dolegliwoêci pojawiajà si najcz Êciej po oko o 4-5 latach po ostatniej miesiàczce. KoÊç gàbczasta jest znacznie bardziej aktywna metabolicznie od koêci zbitej, w zwiàzku z czym jest znacznie bardziej podatna na czynniki prowadzàce do zmniejszenia masy kostnej. Zmiany resorbcyjne sà trzy-, czterokrotnie bardziej nasilone w obr bie koêci gàbczastych ni zbitych. G stoêç koêci gàbczastej obni a si o 5-8% w skali roku, u kobiet, którym usuni to jajniki utrata ta w pierwszych latach menopauzy mo e dochodziç nawet do 10%. W tym samym okresie utrata masy koêci zbitej wynosi od 1 do 3%. Po kilkunastu latach trwania okresu pomenopauzalnego masa koêci gàbczastej mo e si obni yç o 50 %, zaê koêci zbitej o oko o 30%. U m czyzn natomiast masa koêci gàbczastej obni a si o 25% dopiero w 90 roku ycia. W wyniku osteoporozy pomenopauzalnej z amaniom ulegajà najcz Êciej kr gi, ebra, miednica, koêç udowa i promieniowa. Dowodem na to, jak wa ny jest to problem, niech b dzie fakt, e u co czwartej kobiety po 60 r.. dochodzi do osteoporotycznych z amaƒ trzonów kr gów lub szyjki koêci udowej. Utrata masy kostnej a menopauza Zjawisko zwi kszonej utraty masy kostnej po menopauzie znane jest od wielu lat i definiowane jako osteopenia i osteoporoza pomenopauzalna. Dlaczego jednak po wyga- Êni ciu czynnoêci jajników dochodzi do osteoporozy? Ju w latach 70. wykazano, e niedobór estrogenów nasila wp yw parathormonu na tkank kostnà. Zarówno naturalne estrogeny jak i stilbeny zmniejszajà in vivo i in vitro wywo ywanà przez parathormon resorpcj wapnia z tkanki kostnej. 27 Z drugiej strony estrogeny podwy szajà st enie parathormonu i poêrednio zwi kszajà wch anianie wapnia z przewodu pokarmowego. 6 Estrogenowa terapia zast pcza prowadzi równie do podwy szenia st enia kalcytoniny, co mo e byç kolejnym mechanizmem jej protekcyjnego wp ywu na koêç. 31 Najwi ksze znaczenie jednak wydaje si odgrywaç bezpoêredni wp yw estrogenów na osteoklasty. W okresie niedoboru estrogenów obserwuje si wzrost liczby i aktywnoêci osteoklastów, co prowadzi do nasilonej resorpcji beleczek kostnych. Wystàpienie tego zjawiska wià e si ze wzrostem wydzielania interleukiny-1, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów (TNF). 28 W ostatnich latach wykazano, e estrogeny i substancje okreêlane mianem selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, wià àc si z jàdrowym receptorem w obr bie osteoblastów, pobudzajà syntez transformujàcego czynnika wzrostu-β (TGF-β). Czynnik ten nasila apoptoz osteoklastów naturalny proces obumierania komórek. Niedobór estrogenów prowadzi do zmniejszenia wydzielania TGF-β, co prowadzi do przed u enia ycia i aktywnoêci osteoklastów. Zjawisko to potwierdza fakt, e podanie przeciwcia anty-tgf-β eliminuje korzystny wp yw estrogenów na metabolizm kostny. 18 Mo na zatem przyjàç, e estrogeny sà jednym z czynników wzajemnej regulacji aktywnoêci osteoblastów i osteoklastów. Prowadzà one do zahamowania przeobra ania si prekursorów osteoklastów, a w konsekwencji do obni enia cz stoêci powstawania oêrodków przebudowy. Posiadajàc niewielki wp yw na tworzenie si tkanki kostnej, w znacznym stopniu hamujà jej resorpcj, co pozwala na zahamowanie lub zatrzymanie utraty masy kostnej, a nawet w niewielkim stopniu na jej wzrost. 34 W zwiàzku z tym, e osteoporoza u kobiet nasila si w okresie pomenopauzalnym, podkreêlana jest rola niedoboru estrogenów w etiopatogenezie tej choroby. W wielu badaniach wykazano, e przewlek e podawanie 31

estrogenów zmniejsza utrat masy kostnej. 4,8,12,14,24 Rozpocz cie terapii we wczesnym okresie pomenopauzalnym i kontynuacja leczenia przez okres d u szy ni pi ç lat zmniejsza ryzyko z amania koêci promieniowej i szyjki koêci udowej o oko o 50%. Ryzyko z amania kompresyjnego kr gów zmniejsza si o oko o 90% w porównaniu z kobietami nieotrzymujàcymi estrogenów. Rozpocz cie terapii w okresie póêniejszym, u pacjentek z rozwini tà osteoporozà, prowadzi równie do zatrzymania utraty masy kostnej, a wed ug niektórych badaczy nawet do niewielkiego wzrostu g stoêci w obr bie kr gów i szyjki koêci udowej. Stosujàc suplementacj wapnia i ró ne dobowe dawki 17β-estradiolu Ettinger i wsp. wykazali zale noêç utraty lub zwi kszenia masy kostnej od dawki estrogenu. 8 Na IV Mi dzynarodowej Konferencji Osteoporozy w Hongkongu w 1993 roku uznano, e pe nà ochron stanowi dzienna dawka 1 do 2 mg estradiolu lub 0,625 mg estrogenów skoniugowanych. Równie skuteczne mo e byç podawanie mniejszych dawek, np. 0,5 mg estradiolu doustnie. 9 Podobne wyniki uzyskaç mo na stosujàc 50 µg estradiolu przezskórnie. 14 W ostatnich latach, w zwiàzku z coraz lepiej udokumentowanymi negatywnymi skutkami przewlek ego podawania zbyt wysokich dawek hormonów, znacznie wi cej uwagi poêwi ca si terapii niskodawkowej. Stosowanie estrogenów w ni szych dawkach estradiolu 0,5-1 mg na dob, 0,3 mg skoniugowanych estrogenów czy 25-50 mikrogramów estradiolu przezskórnie równie prowadzi do poprawy g stoêci masy kostnej. Wydaje si, e wi ksze znaczenie ni dawka ma czas stosowania substytucji hormonalnej. W profilaktyce osteoporozy majà zastosowanie wy àcznie preparaty dzia- ajàce ogólnoustrojowo, natomiast stosowanie w tym celu leków dopochwowych, o dzia aniu lokalnym, jest nieskuteczne. Jednym z niewielu pozytywnych elementów wynikajàcych z badania WHI by o wykazanie, e stosowanie z o onej dwusk adnikowej hormonalnej terapii zast pczej (0,625 mg skoniugowanych estrogenów +5 mg octanu medroksyprogesteronu) zmniejsza znamiennie statystycznie ryzyko z amaƒ, w tym z amaƒ osteoporotycznych, ju w pierwszym roku stosowania substytucji. Badanie WHI, które podwa y o naszà wiar w bezpieczeƒstwo terapii hormonalnej, paradoksalnie jest pierwszym du ym, randomizowanym badaniem z podwójnie Êlepà próbà, wskazujàcym jednoznacznie, e terapia hormonalna nie tylko poprawia g stoêç mineralnà koêci, nie tylko wp ywa na parametry obrotu kostnego, ale przede wszystkim zmniejsza wyraênie ryzyko z amaƒ. 33 Hormonalna terapia zast pcza, uzupe niona suplementacjà wapniowà i witaminà D oraz zaleceniem zwi kszenia aktywnoêci fizycznej to doskona y sposób zapobiegania i jeden ze sposobów leczenia osteoporozy pomenopauzalnej. Estrogeny jako pierwsze zosta y zaakceptowane przez FDA do terapii osteoporozy, po kilku latach do grupy leków skutecznie hamujàcych utrat masy kostnej zaliczono kalcytonin, a dopiero póêniej bisfosfoniany. Obok korzystnego wp ywu na metabolizm kostny uzupe nianie niedoboru estrogenów prowadzi do ustàpienia objawów wypadowych, eliminuje objawy wynikajàce z atrofii narzàdu rodnego, zmniejsza cz stoêç wyst powania choroby Alzheimera, a rozpocz te w odpowiednim momencie zmniejsza ryzyko wystàpienia choroby wieƒcowej. Sposoby stosowania htz Wskazaniem do rozpocz cia hormonalnej terapii zast pczej jest przedwczesna menopauza (<45 r..), podwy szone ryzyko wystàpienia osteoporozy, choroby wieƒcowej (obcià enie rodzinne, inne czynniki ryzyka, a nie objawy choroby), ale najcz Êciej znaczne nasilenie objawów wypadowych. Bioràc pod uwag fakt, e rasa kaukaska jest grupà ryzyka rozwoju osteoporozy, mo na by przyjàç, e uzasadnienie medyczne do stosowania suplementacji pomenopauzalnej powinno byç w naszej populacji doêç powszechne. Przeciwwskazaniami do stosowania estrogenów sà: cià- a, krwawienia z dróg rodnych o niewyjaênionej etiologii, nowotwory hormonozale ne (rak sutka, rak trzonu macicy), niewydolnoêç wàtroby i zapalenie zakrzepowe naczyƒ ylnych (ostra zakrzepica y g bokich). Ca a grupa tzw. przeciwwskazaƒ wzgl dnych, takich jak cukrzyca, nadci- Ênienie t tnicze, palenie papierosów, oty oêç, choroby p cherzyka i dróg ó ciowych, dysplazja sutka czy te ylaki sà wskazaniami do stosowania preparatów przezskórnych i cz stszej kontroli pacjentek. Ideà hormonalnej terapii zast pczej jest uzupe nienie niedoboru estrogenów. Najbli sze fizjologii jest doustne lub przezskórne podawanie preparatów estradiolu, równie powszechne i skuteczne jest stosowanie estrogenów skoniugowanych. Preparaty estriolu podawane dopochwowo, lub te, w standardowych dawkach, doustnie, nie majà wi kszego wp ywu na metabolizm kostny. Estrogenoterapia jest zazwyczaj uzupe niana preparatami o aktywnoêci progestagennej. Podstawowym argumentem przemawiajàcym za dodatkiem progestagenu do estrogenu w htz jest zmniejszenie ryzyka wystàpienia przerostu i raka b ony Êluzowej trzonu macicy. Dodatkowym argumentem za stosowaniem progestagenów jest to, e pochodne 17-nortestosteronu posiadajàce aktywnoêç androgennà, majà równie korzystny wp yw na gospodark kostnà. Progestageny te zmniejszajà jednak cz Êciowo korzystny wp yw estrogenów na uk ad krà enia oraz w Êwietle danych z badania WHI oraz Million Women Study zwi kszajà prawdopodobieƒstwo wystàpienia raka piersi. Zatem, je eli kobieta z jakiê wzgl dów przeby a kiedyê operacj usuni cia macicy, to najkorzystniejsze jest podawanie jej samych estrogenów w sposób ciàg y w dawce 1-2 mg doustnie lub 50 µg przezskórnie. Dawk modyfikuje si na podstawie objawów subiektywnych (ustàpienie objawów wypadowych, bolesnoêç piersi, wzd cia brzucha), niekiedy na podstawie wyników badaƒ hormonalnych lub wyników badania densytometrycznego koêci. Jeszcze kilka lat temu uwa ano, e w przypadkach ci kiej osteoporozy, wyst powania w przesz oêci endometriozy, hipertriglicerydemii oraz u kobiet po wyleczeniu raka b ony Êluzowej trzonu macicy pomimo braku macicy powinno si podawaç równie progestageny w schemacie ciàg ym. W chwili obecnej jedynym uzasadnieniem do podawania progestagenów jest profilaktyka raka trzonu macicy, czyli terapia estrogenowo-progestagenna powinna byç stosowana wy àcznie u kobiet z zachowanà macicà. W okresie oko omenopauzalnym lub we wczesnej menopauzie najpopularniejszym schematem leczniczym jest tzw. terapia cykliczna, czyli stosowanie estrogenów przez 21 dni, uzupe niane progestagenem przez ostatnie 32

10-12 dni terapii. Po trzech tygodniach podawania leków nast puje tygodniowa przerwa, w casie której wyst puje krwawienie z odstawienia, przypominajàce krwawienie miesiàczkowe. Nieco inny schemat polega na podawaniu estrogenów w sposób ciàg y i uzupe nianie ich comiesi cznymi, 10-14-dniowymi wstawkami progestagennymi. Coraz wi cej zwolenników ma ciàg a terapia estrogenowa z krwawieniami z odstawienia wywo ywanymi co dwa, trzy miesiàce. Ten schemat jest lepiej akceptowany przez te pacjentki, dla których miesiàczkowanie w 6 czy 7 dekadzie ycia jest doêç k opotliwe. Jeszcze wygodniejszà formà terapii jest ciàg à suplementacja estrogenowo-progestagenna. Podawany w sposób ciàg y progestagen hamuje syntez receptora estrogenowego w komórkach endometrium, co prowadzi do tego, e mimo podawania estrogenów w b onie Êluzowej trzonu macicy dochodzi do wystàpienia zmian atroficznych. Ten schemat terapii charakteryzuje si równie najwy szym wskaênikiem kontynuacji; pacjentki, u których nie wyst pujà adne krwawienia najrzadziej rezygnujà z leczenia. Schemat ten równie, je eli progestagenem jest pochodna 17-nortestosteronu, jest najskuteczniejszym sposobem zapobiegania utracie masy kostnej, zatem jest on szczególnie zalecany u kobiet z osteoporozà. Nawet bardzo póêne rozpocz cie leczenia, w kilkanaêcie lat po menopauzie, ma korzystny wp yw na metabolizm kostny. Zjawiska korzystnego wp ywu bardzo póêno rozpocz tej hormonalnej terapii zast pczej nie mo na wykazaç w odniesieniu do profilaktyki chorób uk adu sercowo-naczyniowego. W Êwietle wyników badania HERS i nieco póêniejszego badania WHI, póêne rozpoczynanie substytucji hormonalnej, po kilku latach niedoborów hormonalnych, jest niedopuszczalne, ze wzgl du na podwy szone ryzyko wystàpienia w pierwszych miesiàcach substytucji zmian naczyniowych i wzrost prawdopodobieƒstwa chorób serca, udarów i choroby zakrzepowo-zatorowej. 15,33 Stosowanie estrogenów w hormonalnej terapii zast pczej ma niewàtpliwie korzystny wp yw na uk ad sercowo- -naczyniowy, metabolizm kostny, ustàpienie objawów wypadowych, ryzyko rozwoju raka jelita grubego czy te choroby Alzheimera. Estrogeny podawane w sposób nieprawid owy mogà jednak prowadziç do rozwoju raka trzonu macicy, d ugotrwa e ich stosowanie zwi ksza ryzyko wystàpienia raka piersi (wystàpienia, ale nie zgonu z powodu tej choroby nowotworowej), zbyt póêne rozpocz cie terapii prowadzi do wzrostu cz stoêci incydentów sercowo-naczyniowych. W zwiàzku z tym poszukuje si preparatów, które przy zachowanych korzyêciach substytucji hormonalnej pozbawione by yby tych powa nych negatywów. Definicje estrogenu Bardzo trudno jest zdefiniowaç, co to jest estrogen. Klasyczna definicja mówi, e sà to substancje, którymi mo na wywo aç ruj. Definicja oparta na strukturze chemicznej nie jest zgodna z tà definicjà czynnoêciowà, poniewa ruj wywo aç mo na stilbenami, które w ogóle nie posiadajà struktury steroidowej. Nie wdajàc si w rozwa ania teoretyczne, mo na przyjàç, e estrogen to zwiàzek, który wià e si z receptorem estrogenowym (ER) i wyzwala tkankowo swoistà reakcj, odpowiedê na pobudzenie tego receptora. Problem komplikuje fakt, e znamy ju na pewno dwa ró ne receptory estrogenowe α i β. Kolejnym utrudnieniem tego zazwyczaj prostego uk adu: aktywator receptor odpowiedê, jest fakt, e powiàzanie estrogenów z receptorem nie jest równoznaczne z wystàpieniem efektu biologicznego. Estrogen, po przejêciu przez b on komórkowà, wià e si zazwyczaj z wolnym receptorem krà àcym w cytoplazmie. Receptor estrogenowy jest czynnikiem transkrypcyjnym, aktywowanym przez ligand, którym mo e byç estradiol (E2), jego metabolity lub zwiàzki z grupy SERM. Receptor estrogenowy posiada szeêç domen o zachodzàcych na siebie funkcjach, oznaczonych literami od A do F. Miejsce aktywacji dwóch dzia aƒ transkrypcyjnych znajduje si w domenie A/B oraz E. Zwiàzanie ligandu z ER powoduje przekszta cenie przestrzenne aktywowanego kompleksu oraz uwolnienie bia ek szoku termicznego (HSP). Nast pnie dwie czàsteczki receptora ze zwiàzanym ligandem tworzà dimer i wià à si ze specyficznymi komórkowo bia kami àczàcymi. Kompleks powsta y z powiàzania receptora, estrogenu i bia ek wià àcych element odpowiedzi estrogenu (ERE) przedostaje si do jàdra komórkowego i poprzez specyficzny fragment receptora (DNA binding) wià e si z nicià DNA. Uwa a si, e komórkowo specyficzne bia ka wià àce i czynniki transkrypcyjne, takie jak np. bia ko AP-1, wp ywajà na si i rodzaj aktywowanej funkcji. Po àczenie ERE z DNA uruchamia proces transkrypcji DNA wytworzenie pre-mrna, a w efekcie koƒcowym syntez bia ek specyficznych dla pobudzenia estrogenowego. Zwiàzanie z receptorem cytoplazmatycznym nie jest równoznaczne z syntezà bia ek. Kompleks receptora z agonistà w jednej tkance wywo aç mo e reakcj typowà, w innej nie da adnej reakcji biologicznej, a w innej jeszcze, nie wià àc si z DNA, mo e zablokowaç mo liwoêç wywo ania odpowiedzi na inne substancje o aktywnoêci estrogennej. Zatem ten sam zwiàzek mo e byç w jednej tkance agonistà, zaê w innej antagonistà. 22,35 Obserwacje dotyczàce odmiennego wp ywu ró nych substancji na receptory estrogenowe w ró nych tkankach datujà si od czasu, gdy wykazano, e u pacjentek stosujàcych, jak si pierwotnie spodziewano, czysty antyestrogen tamoksyfen, znamiennie cz Êciej dochodzi do wyst powania przerostu b ony Êluzowej macicy, i jak wykazano nieco póêniej, do rozwoju raka endometrium. 19,23 Zacz to si bli ej przyglàdaç tej pozornej sprzecznoêci i okaza o si, e tamoksyfen dzia a jak antagonista w obr bie gruczo u piersiowego jest to lek powszechnie stosowany w leczeniu wst pnym w nieoperacyjnym raku gruczo u piersiowego, w leczeniu uzupe niajàcym po operacji, w celu zmniejszenia ryzyka powstania raka w drugim gruczole piersiowym, a ostatnio nawet w profilaktyce rozwoju raka w grupie kobiet z podwy szonym ryzykiem choroby nowotworowej. Preparaty o tego typu aktywnoêci nazwano selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (Selective Estrogen Receptor Modulator SERM). Selektywne modulatory receptora estrogenowego Do grupy preparatów SERM zalicza si ró ne substancje chemiczne, które wià àc si z receptorem estrogenowym aktywujà go, ale których dzia anie na tkanki docelowe mo e byç odmienne ni estradiolu i zale y od rodzaju tkanki i stanu hormonalnego kobiety. W obecnoêci ERE, tamoksyfen dzia a jako antagonista estrogenu, je eli jednak z ERE 33

zwiàzane jest bia ko AP-1 staje si on w wielu tkankach, z wyjàtkiem tkanek sutka, agonistà estrogenu. Jest to wynikiem interakcji ER z AP-1 i wykorzystania trakskrypcyjnego wp ywu AP-1 na DNA. Interakcja AP-1 z ERα daje zupe nie inny efekt ni aktywacja ERβ. Odpowiedê komórkowa SERM zale y od rodzaju receptora estrogenowego (odmienna odpowiedê poprzez AP-1 w receptorach α i β), obecnoêci dodatkowych bia ek wià àcych DNA (np. AP-1) oraz obecnoêci ró nych koaktywatorów i korepresorów. Tamoksyfen Tamoksyfen dzia ajàcy jako antagonista receptora estrogenowego w gruczole sutkowym i mózgu pe ni jednak rol aktywatora w macicy i koêciach oraz ma podobny do estrogenów wp yw na gospodark lipidowà. Niekorzystny jest jego wp yw na endometrium. Jak wykazano w badaniach oceniajàcych skutecznoêç tamoksyfenu w terapii raka sutka, jego d ugotrwa e stosowanie wià e si z ponad 2,5-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju inwazyjnego raka trzonu macicy. Roczne ryzyko rozwoju raka endometrium u 1000 kobiet otrzymujàcych tamoksyfen wynosi 2,3. Wzrost ten jest wyraêniejszy w grupie kobiet po 50 roku ycia. Nie zmienia to jednak faktu, e wzrost ryzyka rozwoju raka endometrium jest wielokrotnie mniejszy ni spadek ryzyka wznowy raka sutka. 13 Wp yw tamoksyfenu na koêci jest podobny do dzia ania estrogenów. W badaniach poêmiertnych koêci kobiet leczonych z powodu raka sutka tamoksyfenem lub placebo wykazano wyraêny wp yw leku na g bokoêç jamek resorpcyjnych w koêci. 32 W badaniach prze yciowych wykazano równie wyraêne obni enie st eƒ markerów biochemicznych obrotu kostnego deoksypirydoliny, pirydoliny, osteokalcyny i kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej pod wp ywem ju kilkutygodniowej terapii tamoksyfenem. 21 Ocena wp ywu tamoksyfenu na g stoêç koêci jest t ematem wielu doniesieƒ naukowych. Poszczególne doniesienia ró nià si nieco mi dzy sobà wartoêciami liczbowymi, ale mo na przyjàç, e u kobiet po menopauzie, otrzymujàcych tamoksyfen, BMD w kr gos upie l dêwiowym wzrasta rocznie od 0,61 do 1,17%, zaê w szyjce koêci udowej o oko o 1,71%. Zaznaczyç równie nale y, e w okresie tym u kobiet otrzymujàcych placebo dochodzi do obni enia g stoêci koêci, wynoszàcego na przyk ad w obr bie kr gos upa l dêwiowego od 0,35 do 1% rocznie. 16,25 Zupe nie inaczej jednak zachowuje si g stoêç koêci u kobiet otrzymujàcych tamoksyfen przed menopauzà. W okresie tym, kiedy jeszcze endogenne estrogeny kontrolujà metabolizm kostny, terapia tamoksyfenem wià- e si z obni eniem BMD w kr gach kr gos upa o 1,44% rocznie. 29 Doniesieƒ o wp ywie tamoksyfenu na ryzyko z amaƒ jest bardzo niewiele. Prowadzàc badania The Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) oceniono równolegle, niezale nie od g ównego celu, cz stoêç z amaƒ w grupie 6707 kobiet otrzymujàcych placebo i 6681 otrzymujàcych 20 mg tamoksyfenu dziennie. 13 W okresie 5-letniej obserwacji w obu grupach stwierdzono podobnà liczb objawowych z amaƒ 483 i 472. Wykazano jednak doêç wyraêne zmniejszenie liczby z amaƒ osteoporotycznych 137 w grupie kontrolnej i 111 w grupie badanej. Raloksyfen Innym preparatem zaliczanym do drugiej generacji SERM jest raloksyfen. Z lekiem tym wiàzane sà du e nadzieje, gdy w odró nieniu od tamoksyfenu nie wykazuje on stymulujàcego wp ywu na b on Êluzowà trzonu macicy. Podstawowym wskazaniem do stosowania raloksyfenu jest profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Standardowa dawka to 60 mg dziennie. Wp yw raloksyfenu na koêç jest podobny do dzia ania estrogenów. W badaniach histologicznych bioptatów koêci u pacjentek leczonych raloksyfenem lub skoniugowanymi estrogenami wykazano podobne, nieco tylko wyraêniejsze w grupie estrogenowej, zahamowanie aktywnoêci osteoklastycznej. 17 Inaczej ni po terapii niektórymi innymi, niehormonalnymi Êrodkami stosowanymi w profilaktyce osteoporozy, budowa histologiczna koêci po terapii raloksyfenem w dawce 60 mg/24 h lub dwukrotnie wy szej jest zupe nie prawid owa. Porównujàc zmiany st eƒ biochemicznych markerów obrotu kostnego pod wp ywem estrogenów i raloksyfenu, nie wykazano równie jakichê zasadniczych ró nic mi dzy porównywanymi preparatami. Wykazano natomiast znaczne zmniejszenie st enia kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny i wydalania C-telopeptydu u pacjentek otrzymujàcych raloksyfen i suplementacj wapniowà w porównaniu z kobietami otrzymujàcymi wy àcznie preparaty wapniowe. 5,7 Wp yw raloksyfenu stosowanego w profilaktyce osteoporozy na g stoêç koêci oceniano w trzech du ych, randomizowanych badaniach klinicznych, obejmujàcych àcznie ponad 1700 kobiet po menopauzie. W ciàgu dwu lat obserwacji grupy kontrolnej otrzymujàcej wy àcznie suplementacj wapniowà stwierdzono obni enie BMD o oko o 1% zarówno w obr bie kr gos upa, jak i koêci stawu biodrowego. U pacjentek z grupy badanej, którym oprócz wapnia podawano 60 mg raloksyfenu dziennie, po dwu latach obserwacji stwierdzono przyrost BMD w obr bie kr gos upa o 1,8-2,4%, zaê w obr bie biodra o 1,3-2,4%. 5 Podobnie, w badaniach Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) wykazano, e w wyniku leczenia raloksyfenem, wapniem i witaminà D pacjentek z rozpoznanà osteoporozà pomenopauzalnà uzyskano wy szy przyrost masy kostnej ni w grupie kontrolnej, otrzymujàcej tylko suplementacj wapniowà i witaminowà. 10 Podstawowe znaczenie w ocenie skutecznoêci danego preparatu w profilaktyce, jak równie leczeniu osteoporozy majà badania nad redukcjà ryzyka z amaƒ osteoporotycznych. Dopiero w 1998 roku ukaza o si pierwsze doniesienie po dwu latach prowadzenia badania MORE. 10 W sierpniu 1999 roku ten sam zespó badaczy przedstawi wyniki trzyletniej, zaê w 2000 roku czteroletniej obserwacji. 11 Materia badawczy stanowià trzy grupy, ka da po ponad 2000 kobiet otrzymujàcych placebo lub raloksyfen w dawkach po 60 mg/24 h lub po 120 mg/24 h. Âredni wiek kobiet wynosi 66,5 lat. Po trzech latach obserwacji wykazano, e podawa-nie kobietom z rozpoznanà densytometrycznie osteoporo-zà lub ze z amaniami osteoporotycznymi w wywiadzie raloksyfenu w dawce 60 mg/24 h zmniejsza ryzyko wystàpienia nowych z amaƒ w obr bie kr gos upa do RR = 0,7 (0,5-0,8), zaê podawanie w dawce 120 mg/24 h do wskaênika RR = 0,6 (0,4-0,7). W badaniu tym nie wykazano jednak zmniejszenia ryzyka z amaƒ szyjki koêci udowej. 34

Bardzo wa nà obserwacjà jest to, e stosowanie raloksyfenu zmniejsza ryzyko rozwoju raka sutka. Preparat ten pierwotnie by syntetyzowany z myêlà o tym, e zastàpi w terapii raka sutka cz sto nie najlepiej tolerowany tamoksyfen. 20 W badaniach na modelu zwierz cym wykazano wyraêne zmniejszenie ryzyka rozwoju raka sutka u zwierzàt eksponowanych na karcinogeny. 1 Wykazano równie, e raloksyfen hamuje wzrost estrogenozale nych linii komórkowych raka sutka zarówno w warunkach podstawowych, jak i po podaniu estrogenów. 30 Po trzech latach prowadzenia programu MORE wykazano, e w grupie otrzymujàcej raloksyfen ryzyko rozpoznania raka sutka wynosi 0,35 (CI-0,21-0,58) w porównaniu z grupà otrzymujàcà placebo. 3 Bardzo podobne dane uzyskano, analizujàc czteroletnie obserwacje badania MORE. Istniejà równie doniesienia, e raloksyfen zmniejsza ryzyko rozwoju raków estrogenozale nych, w nieco mniejszym stopniu progesteronozale nych, i nie ma znaczenia dla rozwoju nowotworów nieposiadajàcych receptorów estrogenowych ani progesteronowych. Tibolon Do grupy preparatów o specyficznej stymulacji receptorów estrogenowych zaliczyç równie mo na tibolon. Jego wp yw na tkank kostnà jest zbli ony do wp ywu preparatów z grupy SERM, aktywnoêç jego porównywana jest równie do ciàg ej z o onej terapii hormonalnej. Zwiàzek ten uznawany jest za agonist receptorów estrogenowych, progesteronowych, posiada wyraêne dzia anie antygonadotropowe i s abe androgenne. Jest to lek stosowany od lat, o ugruntowanej pozycji na rynku. Znosi objawy wypadowe, korzystnie wp ywa na g stoêç mineralnà koêci, stabilizuje b on Êluzowà trzonu macicy, przez wiele lat by uwa any za preparat niewp ywajàcy na ryzyko powstania raka piersi. W Êwietle wyników badania Million Women Study trzeba jednak uznaç, e tibolon, mo e w mniejszym stopniu ni najbardziej odpowiadajàca mu z o ona estrogenowo-progestagenna hormonalna terapia zast pcza, zwi ksza jednak równie ryzyko rozwoju raka piersi. Podsumowanie Wybór schematu leczenia, sposobu podawania preparatów oraz wybór estrogenu i progestagenu zale y od wskazaƒ do terapii, schorzeƒ towarzyszàcych, a cz sto równie od preferencji pacjentki. Obecnie w Polsce dost pnych jest wiele preparatów. Jakie jest miejsce leczenia estrogenami u pacjentek z grupy ryzyka osteoporozy, z rozpoznanà osteopenià, a jakie w przypadku zdiagnozowanej osteoporozy? Mimo e w badaniach WHI wykazano, e stosowanie estrogenów w sposób jednoznaczny zmniejsza ryzyko wszystkich z amaƒ, w tym z amaƒ osteoporotycznych, to trzeba przyjàç, e nie sà to leki najskuteczniejsze, gdy dzia ajà tylko dopóki sà przyjmowane. Po zaprzestaniu stosowania ogólnie dzia ajàcych estrogenów obserwuje si okres przyspieszonej utraty masy kostnej. Hormonalna terapia zast pcza jest leczeniem zmniejszajàcym objawy wypadowe, poprawiajàcym komfort ycia tym kobietom, które majà dolegliwoêci wynikajàce z niedoborów hormonalnych. Jest to leczenie, które powinno byç oferowane pacjentkom wchodzàcym w okres menopauzy lub które przesta y miesiàczkowaç kilka, kilkanaêcie miesi cy temu. Je eli kobieta nie ma dolegliwoêci wynikajàcych z niedoborów hormonalnych, je eli nie ma innych medycznych uzasadnieƒ dla wdro enia estrogenoterapii, to kobietom z obni onà g stoêcià masy kostnej powinno si zaproponowaç terapi specyficznà dla leczenia koêci. Tak samo kobiety z ci kà postacià osteoporozy powinny byç leczone nie tylko lekami antyresorpcyjnymi, ale i wp ywajàcymi na odbudow tkanki kostnej. Leczenie bisfosfonianami nie wyklucza estrogenoterapii, coraz powszechniej mówi si, e preparaty te mogà si wzajemnie uzupe niaç iwwybranych przypadkach mo e byç celowe ich àczenie. Kobietom z dolegliwoêciami menopauzalnymi, leczonym hormonalnà terapià zast pczà, po kilku latach terapii nale y zaproponowaç zrobienie przerwy, w celu oceny czy w dalszym ciàgu uzasadnione jest podawanie hormonów. Brak dolegliwoêci stanowi uzasadnienie do zaprzestania terapii substytucyjnej. Kobietom z grupy ryzyka z amaƒ osteoporotycznych, dobrze reagujàcym na estrogenoterapi, mo na zaproponowaç leczenie preparatami z grupy SERM nie spowodujà ju dolegliwoêci wypadowych, a majà korzystny wp yw na koêç, lipidy, przepon moczowo-p ciowà, a przede wszystkim zmniejszajà ryzyko rozwoju raka piersi. Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Romuald D bski, Klinika Po o nictwa i Ginekologii CMKP, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa PiÊmiennictwo 1. Anzano MA, Peer CW, Smith JM, et al. Chemoprevention of mammary carcinogenesis in the rat: Combined use of raloxifene and 9-cis-retinoic acid. J Natl Cancer Inst 1996;88:123 2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350: 1047 3. Cummings SR, Eckert SE, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA 1999;281:2189 4. De Cherney A. Physiologic and pharmacologic effects of estrogen and progestins on bone. J Reprod Med 1993;38(suppl.12):1007 5. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641 6. Douarte B, et al. Effects of estradiol and progesterone on parathyroid hormone secretion from human parathyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:584 7. Draper MW, Flowers DE, Huster WJ, et al. A controlled trial of raloxifene (LY139481) HCl: Impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 1996;11:835 8. Ettinger B, et al. Postmenopausal bone loss is prevented by treatment with low dosage estrogen with calcium. Ann Intern Med 1987;106:40 9. Ettinger B. Use of low-dose 17-beta estradiol for the prevention of osteoporosis. Clin Ther 1993;15:950 10. Ettinger B, Black D, Cummings S, et al. Raloxifene reduces the risk of incident vertebral fractures: 24-month interim analyses. Osteoporosis Int 1998;8(Suppl 3):11 11. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA 1999;282:637 12. Filer WD, et al. Transdermal estrogen and prevention of osteoporosis. Am Fam Physician 1994;49:1639 13. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer. Report of the national Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P 1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371 14. Galus K. Choroby metaboliczne koêci. Med Tour Press International. Wydawnictwo Medyczne. Warszawa 1995. 15. Grady D, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) 35

JAMA 288:1064 16. Grey AB, Stapleton JP, Evans MC, et al. The effect of the antiestrogen tamoxifen on bone mineral density in normal late postmenopausal women. Am J Med 1995;99:636 17. Heaney RP, Draper MW. Raloxifene and estrogen: Comparative bone-remodeling kinetics. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3425 18. Huges DE, et al. Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-b. Nature Med 1996;2:3132 19. Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen. J Clin Pathol 1994;47(9):827 20. Jordan VC. Designer estrogens. Sci Am 1998;Oct:60 21. Kenny AM, Prestwood KM, Pilbeam CC, Raisz LG. The short term effects of tamoxifen on bone turnover in older women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3287 22. Kumar V, Green S, Jin JR, Chambon R. Functional domains of the human estrogen receptor. Cell 1987;51:941 23. Lahti E, et al. Maturation of vaginal and endometrial epithelium in postmenopausal breast cancer patients receiving long-term tamoxifen. Gynecol Oncol 1994;55:410 24. Lindsay R. Hormone replacement therapy for prevention and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993;95(suppl. 5A):37 25. Love RR, Barden HS, Mazess RB, Epstein S, Chappell RI. Effect of tamoxifen on lumbar spine bone mineral density in postmenopausal women after 5 years. Arch Inter Med 1994;154: 2585 26. Million Women Study Collaborators. Breast Cancer and hormone -replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419. 27. Oromo H i wsp. Increased sensivity of bone to parathyroid hormone on ovariectomized rats. Endocrinology, 1972;90:760. 28. Pacifici R. i wsp. The effect of surgical menopause and estrogen replacememt on cytokine release from human blood monocytes. Proc. Natl. Acad. Sci., 1991;88:5134. 29. Powles T. J., Hickish T., Kanis J. A., Tidy A., Ashley S.: Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J. Clin. Oncol. 1996;14:78. 30. Short L., Glasebrook A. L., Adrian M. D., i wsp.: Distinct effects of selective estrogen receptor modulators on estrogen-dependent and estrogen-independent human breast cancer cell proliferation. J. Bone Miner. Res. 1996;11(Suppl. 1):482 31. Stevenson J.C. i wsp.: Calcitonin and the calcium-regulating hormones in postmenopausal women: effect of estrogens. Lancet, 1981, 693. 32. Wright C. D. P., Garrahan N. J., Stanton M. i wsp.: Effect of long-term tamoxifen therapy on cancellous bone remodeling and structure in women with breast cancer. J Bone Miner Res 1994;9:153. 33. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288: 312. 34. Wronski T.J. i wsp.: Estrogens treatment prevents osteoporosis and depresses bone turnover in ovarectomized rats. Endocrinology, 1988, 123: 681. 35. Yang N.N., Venugopalan M., Hardikar S.: Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17b-estardiol and raloxifene. Science 1996;273:1222. Dokoƒczenie piêmiennictwa ze str. 30 PiÊmiennictwo 14. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effect of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44(1):202-211. 15. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging (Milano) 2000;12:1-12. 16. Watts NB, Josse RG, Hamdy RC, et al. Risedronate prevents new vertebral fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(2):542-549. 17. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl Med 2001;344(5):333-340. 18. Brown JP, Kendler DL, McClung MR, et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;33(71):103-111. 19. Chestnut ChH 3rd, Silverman S, Adriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteopo rosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109:267-276. 20. Talalaj M. Preparaty fluoru w leczeniu osteoporozy. W Osteoporoza diagnostyka, profilaktyka i leczenie pod red. E. Marcinowska-Suchowierska. CMKP, 1998. 21. Neer RM, Arnoud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19):1434-1441. 22. Kurland ES, Cosman F, McMahon DJ, et al. Parathyroid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosis in men: effects on bone mineral density and bone markers. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9):3069-76. 23. Badurski J. Ranelat strontu stymuluje tworzenie i hamuje resorpcj koêci, zmniejsza ryzyko z amaƒ kr gowych i pozakr gowych (w tym koêci udowej) u kobiet po menopauzie. Post py Osteoartrologii 2003;14:3. 24. Meunier J, Roux C, Seeman E, et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2002;13(6):520. 25. Reginster JY, Sawicki A, Devoegelaer JP, et al. Strontium ranelate reduces the risk of hip fracture in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2002;13(3):514. 36