Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych Wniosek o objęcie refundacją leku Valdoxan (agomelatyna) we wskazaniu: leczenie dużych eizodów deresyjnych u dorosłych z widocznymi w obrazie klinicznym objawami zaburzeń snu lub lęku lub anhedonii Analiza weryfikacyjna Nr: Data ukończenia: 20 marca 2014 r.
KARTA NIEJAWNOŚCI Dane zakreślone kolorem żółtym stanowią informacje ubliczne odlegające wyłączeniu ze względu na tajemnicę rzedsiębiorcy Servier Polska S. z o.o.i wnioskodawcy ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne SA Zakres wyłączenia jawności: dane objęte oświadczeniem rzedstawiciela Servier Polska S. z o.o. o zakresie tajemnicy rzedsiębiorcy. Podstawa rawna wyłączenia jawności: art. 5 ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. o dostęie do informacji ublicznej (Dz. U. Nr 112, oz. 1198, z óźn. zm.) w zw. z art. 11 ust. 4 ustawy z dnia 16 kwietnia 1993 r. o zwalczaniu nieuczciwej konkurencji (Dz. U. z 2003 r., Nr 153, oz. 1503, z óźn. zm.). Organ dokonujący wyłączenia jawności: Agencja Oceny Technologii Medycznych. Podmiot w interesie którego dokonano wyłączenia jawności: Servier Polska S. z o.o. oraz ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne SA Dane zakreślone kolorem czerwonym stanowią informacje ubliczne odlegające wyłączeniu ze względu na rywatność osoby fizycznej. Zakres wyłączenia jawności: dane osobowe. Podstawa rawna wyłączenia jawności: art. 5 ust.1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. o dostęie do informacji ublicznej (Dz. U. Nr 112, oz. 1198, z óźn. zm.) w zw. z art. 1 ust. 1 oraz art. 23 ust. 1 ustawy z dnia 29 siernia 1997 r. o ochronie danych osobowych (Dz. U. z 2002 r., Nr 101, oz. 926, z óźn. zm.). Organ dokonujący wyłączenia jawności: Agencja Oceny Technologii Medycznych. Podmiot w interesie którego dokonano wyłączenia jawności: osoba fizyczna.
Wykaz skrótów Agencja Agencja Oceny Technologii Medycznych AE analiza ekonomiczna AKL - analiza kliniczna AOTM Agencja Oceny Technologii Medycznej APA American Psychiatric Association AR analiza racjonalizacyjna ASEX (ang. Arizona Sexual Exerience Scale) skala oceny funkcji seksualnych Arizona AWA analiza weryfikacyjna Agencji bd brak danych BIA analiza wływu na budżet CANMAT Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments CBT (ang. Cognitive behavioral theray) teraia kognitywno-behawioralna CGI - (ang. Clinical Global Imression rating scales) - Skale ogólnej oceny klinicznej ChPL Charakterystyka Produktu Leczniczego CI (ang. Confidence Interval) rzedział ufności DESS (ang. Discontinuation Emergent Signs and Symtoms) skala oceny objawów odstawiennych EFTA Euroejskie Stowarzyszenie Wolnego Handlu HAM-A - (ang. Hamilton Anxiety Rating Scale) - Skala oceny lęku Hamiltona HAM-D - (ang. Hamilton Deression Rating) - Skala oceny deresji Hamiltona Komarator interwencja alternatywna, ocjonalna wobec interwencji ocenianej Lek rodukt leczniczy w rozumieniu ustawy z dnia 6 września 2011 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2001 r. Nr 126, oz. 1381, z óźn. zm.) LSEQ (ang. Leeds Slee Evaluation Questionnaire) - kwestionariusz oceny snu Leeds MADRS - (ang. Montgomery-Asberg Deression Rating Scale) - Skala oceny deresji Montgomery-Asberg MD (ang. Mean Difference) średnia różnic uzyskanych w badaniach włączonych do metaanalizy (wynik metaanalizy wyników stanowiących zmienne ciągłe) MDD (ang. Major deressive disorder) deresja duża MZ Ministra Zdrowia NFZ Narodowy Fundusz Zdrowia NICE National Institute for Health and Clinical Excellence NNT (ang. Number Needed to Treat) oczekiwana liczba osób, u których należy zastosować ocenianą interwencję zamiast komaratora, aby uzyskać dodatkowe wystąienie albo uniknąć wystąienia badanego zdarzenia w określonym horyzoncie czasowym PKB rodukt krajowy brutto Ustawa o refundacji Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków sożywczych secjalnego rzeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. z 2011 r. Nr 122, oz. 696, z óźn. zm.) Ustawa o świadczeniach Ustawa z dnia 27 siernia 2004 r. o świadczeniach oieki zdrowotnej finansowanych ze środków ublicznych (Dz. U. z 2008 r., Nr 164, oz. 1027, z óźn. zm.) Rozorządzenie ws. analizy weryfikacyjnej rozorządzenie określające sosób i rocedury rzygotowania analizy weryfikacyjnej Agencji, o którym mowa w art. 35 ust. 10 kt 1 ustawy o refundacji Rozorządzenie ws. minimalnych wymagań Rozorządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 3/123
w srawie minimalnych wymagań, jakie muszą sełniać analizy uwzględnione we wnioskach o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu oraz odwyższenie urzędowej ceny zbytu leku, środka sożywczego secjalnego rzeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, które nie mają odowiednika refundowanego w danym wskazaniu (Dz.U. z 2012 r. Nr 0, oz. 388) RR (ang. Relative Risk, Risk Ratio) ryzyko względne; określa, o ile razy zastosowanie ocenianej interwencji zwiększa rawdoodobieństwo wystąienia badanego zdarzenia w orównaniu z rawdoodobieństwem wystąienia tego zdarzenia w rzyadku zastosowania komaratora RSS instrument odziału ryzyka SNRI (ang. Serotonin Noreinehrine Reutake Inhibitors) Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny Sex FX - Skala oceny funkcji seksualnych Sex FX SHAPS - (ang. Snaith-Hamilton Pleasure Scale) - Skala oceny rzyjemności Snaitha Hamiltona SSRI (ang. Selective Serotonin Reutake Inhibitors) Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny Technologia - technologia medyczna w rozumieniu art. 5 kt 42a ustawy o świadczeniach lub środek sożywczy secjalnego rzeznaczenia żywieniowego lub wyrób medyczny w rozumieniu art. 2 kt 21 i 28 ustawy o refundacji TLPD - Trójcykliczne leki rzeciwderesyjne UE Unia Euroejska WFSBP World Federation of Societies of Biological Psychiatry Wytyczne Wytyczne oceny technologii medycznych wrowadzone Zarządzeniem Prezesa Agencji nr 1/2010 z dnia 4stycznia 2010 r., stanowiące odsumowanie uznawanych rzez sołeczność międzynarodową wymagań dotyczących rzerowadzania oceny świadczeń oieki zdrowotnej Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 4/123
Sis treści 1. Podstawowe informacje o wniosku... 7 2. Problem decyzyjny... 9 2.1. Przedmiot i historia wniosku... 9 2.2. Wcześniejsze stanowiska, oinie i rekomendacje Agencji dotyczące wnioskowanej technologii... 11 2.3. Stanowiska, oinie i rekomendacje Agencji dotyczące technologii alternatywnych... 11 2.4. Problem zdrowotny... 13 2.5. Wnioskowana technologia medyczna... 16 2.5.1. Charakterystyka wnioskowanej technologii medycznej... 16 2.5.2. Status rejestracyjny... 17 2.5.3. Wnioskowane warunki objęcia refundacją... 17 3. Ocena analizy klinicznej... 18 3.1. Alternatywne technologie medyczne... 18 3.1.1. Interwencje rekomendowane i stosowane we wnioskowanym wskazaniu... 18 3.1.2. Ocena wyboru komaratorów w analizie klinicznej wnioskodawcy... 29 3.2. Oublikowane rzeglądy systematyczne... 29 3.3. Efektywność kliniczna i raktyczna ocena rzeglądu systematycznego wnioskodawcy... 33 3.3.1. Metodyka analizy klinicznej wnioskodawcy... 33 3.3.1.1. Strategia wyszukiwania... 33 3.3.1.2. Kryteria włączenia/wykluczenia... 34 3.3.1.3. Ois badań uwzględnionych w analizie klinicznej wnioskodawcy... 34 3.3.1.4. Jakość badań uwzględnionych w analizie klinicznej wnioskodawcy... 44 3.3.1.5. Jakość syntezy wyników w analizie klinicznej wnioskodawcy... 45 3.3.2. Wyniki analizy skuteczności... 46 3.3.3. Wyniki analizy bezieczeństwa... 73 3.3.4. Dodatkowe informacje dotyczące bezieczeństwa... 81 3.4. Podsumowanie oceny analizy klinicznej... 82 4. Ocena analizy ekonomicznej... 84 4.1. Oublikowane analizy ekonomiczne... 84 4.2. Przedstawienie metodyki i modelu wnioskodawcy... 86 4.3. Ocena metodyki analizy ekonomicznej wnioskodawcy... 92 4.4. Ocena modelu wnioskodawcy... 93 4.5. Wyniki analizy ekonomicznej... 94 4.5.1. Wyniki analizy odstawowej w analizie ekonomicznej wnioskodawcy... 94 4.5.2. Wyniki analizy rogowej w analizie ekonomicznej wnioskodawcy... 95 4.5.3. Wyniki analizy wrażliwości w analizie ekonomicznej wnioskodawcy... 96 4.5.4. Obliczenia własne Agencji... 101 4.6. Podsumowanie oceny analizy ekonomicznej... 101 5. Ocena analizy wływu na budżet... 101 5.1. Przedstawienie metodyki analizy wływu na budżet wnioskodawcy... 101 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 5/123
5.2. Ocena metodyki analizy wływu na budżet wnioskodawcy... 103 5.3. Wyniki analizy wływu na budżet... 105 5.3.1. Wyniki analizy wnioskodawcy... 105 5.3.2. Obliczenia własne Agencji... 108 5.4. Podsumowanie oceny analizy wływu na budżet... 109 6. Uwagi do roonowanego instrumentu dzielenia ryzyka... 110 7. Uwagi do zaisów rogramu lekowego... 110 8. Analiza racjonalizacyjna rozwiązania roonowane rzez wnioskodawcę... 110 9. Rekomendacje dotyczące wnioskowanej technologii... 111 9.1. Rekomendacje kliniczne... 111 9.2. Rekomendacje refundacyjne... 112 9.3. Podsumowanie rzeglądu rekomendacji... 114 10. Warunki objęcia refundacją w innych krajach... 114 11. Oinie eksertów... 116 12. Kluczowe informacje i wnioski... 116 13. Źródła... 121 14. Załączniki... 123 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 6/123
1. Podstawowe informacje o wniosku Data i znak isma z Ministerstwa Zdrowia rzekazującego koię wniosku wraz z analizami (DD.MM.RRRR) Przedmiot wniosku (art. 24 ust. 1 ustawy o refundacji) wniosek o: x objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu leku odwyższenie urzędowej ceny zbytu leku Wnioskowana technologia (zgodnie z wnioskiem) Lek: Valdoxan (agomelatyna), tabl. owl., 25 mg, 28 tabl. 15.01.2014, znak MZ-PLR-460-20257- 1/KB/14 Wnioskowane wskazanie: leczenie dużych eizodów deresyjnych u dorosłych z widocznymi w obrazie klinicznym objawami zaburzeń snu lub lęku lub anhedonii Wnioskowana kategoria dostęności refundacyjnej (zgodnie z wnioskiem i art. 6 ust. 1 ustawy o refundacji) x lek, dostęny w atece na recetę: x w całym zakresie zarejestrowanych wskazań i rzeznaczeń we wskazaniu określonym stanem klinicznym lek stosowany w ramach rogramu lekowego lek stosowany w ramach chemioteraii: w całym zakresie zarejestrowanych wskazań i rzeznaczeń we wskazaniu określonym stanem klinicznym lek stosowany w ramach udzielania świadczeń gwarantowanych, innych niż wyżej wymienione Deklarowany oziom odłatności (zgodnie z wnioskiem i art. 6 ust. 2 ustawy o refundacji) Proonowana cena zbytu netto (zgodnie z wnioskiem) Analizy załączone do wniosku: x x x x x analiza kliniczna analiza ekonomiczna analiza wływu na budżet odmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków ublicznych analiza racjonalizacyjna inne: analiza roblemu decyzyjnego Podmioty odowiedzialne właściwe dla technologii związanych z rzedmiotową oceną Wnioskodawca: ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. Podmiot odowiedzialny dla wnioskowanego roduktu leczniczego: Les Laboratoires Servier (rzedstawiciel odmiotu w Polsce Servier Polska S. z o.o.) Podmioty odowiedzialne dla roduktów leczniczych zawierających tę samą substancję czynną: 1. Servier (Ireland) Industries Ltd. (SII) - Thymanax Źródło: htt://bil.atek.l/servlet/leki/search [dostę: 10.03.2014 r.] Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych
Podmioty odowiedzialne właściwe dla technologii alternatywnych: 1. + Pharma Arzneimittel GmbH Sertranorm (sertralina) 2. 123ratio S. z o.o. Sertralina 123ratio (sertralina) 3. Actavis Grou PTC EHF Setaloft (sertralina), Efevelon SR (wenlafaksyna), Remirta Oro (mirtazaina) 4. Aurobindo Pharma Limited Paroxetine Aurobindo (aroksetyna), Sertralina Aurobindo (sertralina), Mirtazaine Aurobindo (mirtazaina) 5. Aotex Euroe BV Lafactin (wenlafaksyna) 6. Arrow Poland Sertraline Arrow (sertralina) 7. Avrentim S. z o.o. Asentra (sertralina), Trittico CR (trazodon) 8. Axxon S. z o.o. Axyven (wenlafaksyna) 9. Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Trittico CR (trazodon), Trittico XR (trazodon) 10. Biofarm S. z o.o. Paxifar ER (wenlafaksyna), Asertin (sertralina) 11. BlauFarma Grou S. z o.o. SKA Asentra (sertralina) 12. Bluefish Pharmaceuticals AB Sertraline Bluefish (sertralina), Venlafaxine Bluefish XL (wenlafaksyna), Mirtazaine Bluefish (mirtazaina) 13. Delfarma S. z o.o. Alventa (wenlafaksyna), Efectin ER (wenlafaksyna), Asentra (sertralina), Stimuloton (sertralina), ParoGen (aroksetyna), Seroxat (aroksetyna), Mirtagen (mirtazaina), Mirzaten (mirtazaina), Trittico CR (trazodon) 14. Elida Gibbs-Faberge Seronil (fluoksetyna) 15. Farmacom S. z o.o. Velafax (wenlafaksyna), Velafax XL (wenlafaksyna) 16. Farmalider SA Restaline (sertralina) 17. Forfarm S. z o.o. Asentra (sertralina), Seroxat (aroksetyna), Mirzaten (mirtazaina), Trittico CR (trazodon) 18. Gedeon Richter Ltd Jarvis (wenlafaksyna), Rexetin (aroksetyna) 19. Generics (UK) Ltd. ParoGen (aroksetyna), Sertagen (sertralina), Faxigen XL (wenlafaksyna), Mirtagen (mirtazaina) 20. GlaxoSmithKline Exort Ltd. Seroxat (aroksetyna) 21. Glenmark Pharmaceuticals S.R.O. Xetanor (aroksetyna) 22. Hand-Prod SP. z o.o. Asentra (sertralina) 23. Ichem S. z o.o. Seroxat (aroksetyna) 24. ICN Polfa Rzeszów SA Derexetin (fluoksetyna), Venlectine (wenlafaksyna) 25. Inharm S. z o.o. Alventa (wenlafaksyna), Efectin ER (wenlafaksyna), Asentra (sertralina), ParoGen (aroksetyna), Seroxat (Paroksetyna), Mirtagen (mirtazaina), Mirzaten (mirtazaina), Trittico CR (trazodon) 26. Italfarmaco SA Proax (aroksetyna) 27. ITF Pharma Kereskedelmi ES Szolgaltato KFT Zaredro (wenlafaksyna), Serestill (aroksetyna) 28. J&P Pharma UK Ltd. Zortral Pro (sertralina) 29. Krka DD Novo Mesto Alventa (wenlafaksyna), Olwexya (wenlafaksyna), Tavex (wenlafaksyna), Asentra (sertralina), Sertralina Krka (sertralina), Mirzaten (mirtazaina), Mirzaten Q-Tab (mirtazaina) 30. Mylan S.A.S. Venlafaxine Mylan (wenlafaksyna) 31. Organon NV Remeron (mirtazaina) 32. Orion Cororation Paroxinor (aroksetyna), Oriven (wenlafaksyna), Seronil (fluoksetyna), Miravil (sertralina), Mirtor (mirtazaina) 33. Pfizer SA Euroean Service Center Zoloft (sertralina) 34. Pfizer Euroe MA EEIG Efectin ER (wenlafaksyna) 35. Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Afaxine (wenlafaksyna) 36. Pro.Med.SC Praha AS Fluxemed (fluoksetyna) 37. Pretium Farm S. z o.o. Mirtagen (mirtazaina) 38. Proteraia S. z o.o. Stimuloton (sertralina), Velaxin ER (wenlafaksyna) 39. Przedsiębiorstwo Farmaceutyczno Chemiczne Synteza S. z o.o. Andein (fluoksetyna) 40. PZF Polfa SA Faxolet ER (wenlafaksyna) 41. Ranbaxy (Poland) S. z o.o. Velaxiran MR (wenlafaksyna), Venlabax MR (wenlafaksyna), Venlafaxine Ranbaxy (wenlafaksyna) 42. Sandoz GmbH Paxtin (aroksetyna) 43. Sanofi Aventis S. z o.o. Bioxetin (fluoksetyna) 44. Soharma Warszawa S. z o.o. Deretaxer (wenlafaksyna) 45. Stada Arzneimittel AG Tifaxin PR (wenlafaksyna), Mirastad (mirtazaina) 46. Symhar S. z o.o. Symfaxin ER (wenlafaksyna) 47. Teva Pharmaceuticals Polska S. z o.o. Mirtazaine Teva (mirtazaina) 48. Tramco S. z o.o. Seroxat (aroksetyna), Trittico CR (trazodon) 49. Viharm SA Arketis (aroksetyna) 50. Vitabalans OY Fluoxetine Vitabalans (fluoksetyna) 51. Wockhardt UK Ltd Tonular PR (wenlafaksyna) 52. Woerwag Pharma GmbH & KO.KG Venlagamma (wenlafaksyna) 53. Wyeth Lederle Pharma GmbH Efectin (wenlafaksyna) 54. ZF Polharma SA Zotral (sertralina), Prefaxine (wenlafaksyna), Fluoxetin Polharma (fluoksetyna) Źródło: htt://bil.atek.l/servlet/leki/search [dostę: 10.03.2014 r.] Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 8/123
2. Problem decyzyjny 2.1. Przedmiot i historia wniosku Wniosek o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu roduktu leczniczego Valdoxan (Agomelatinum), tabl. owl., 25 mg, 28 tabl., kod EAN: 5909990686568 we wskazaniu: leczenie dużych eizodów deresyjnych u dorosłych z widocznymi w obrazie klinicznym objawami zaburzeń snu lub lęku lub anhedonii, włynął do AOTM dnia 15 stycznia 2014 r., ismem znak: MZ-PLR-460-20257-1/KB/14, w celu rzygotowania analizy weryfikacyjnej AOTM, stanowiska Rady Przejrzystości oraz rekomendacji Prezesa Agencji na zasadzie art. 35 ust. 1 ustawy o refundacji. Do wniosku dołączono komlet analiz:. (Valdoxan ) w leczeniu dużych eizodów deresyjnych u dorosłych. Analiza roblemu decyzyjnego. u dorosłych. Analiza kliniczna. (Valdoxan ) w leczeniu dużych eizodów deresyjnych (Valdoxan ) w leczeniu dużych eizodów deresyjnych u dorosłych. Analiza ekonomiczna. (Valdoxan ) w leczeniu dużych eizodów deresyjnych u dorosłych. Analiza wływu na budżet. (Valdoxan ) w leczeniu dużych eizodów deresyjnych u dorosłych. Analiza racjonalizacyjna. W związku z rozbieżnościami rzedłożonych analiz względem rozorządzenia ws. minimalnych wymagań, Prezes Agencji rzekazał do Ministra Zdrowia stosowne uwagi ismem z dnia 11 lutego 2014 r., znak: AOTM-OT-4350-2(3)/TG/2014. Minister Zdrowia (MZ) ismem z dnia 13 lutego 2014 r. znak: MZ-PLR-460-20257-2/KB/14 oinformował wnioskodawcę o zakresie niesełniania wymagań minimalnych rzez analizy dołączone do wniosku i zwrócił się o złożenie w terminie 14 dni koniecznych uzuełnień. Do tego czasu Minister Zdrowia zawiesił bieg terminu na rozatrzenie rzedmiotowego wniosku. Poinformował również, że w rzyadku uływu terminu uzuełnienia wniosku, ostęowanie zostanie odjęte i rocedowane w oarciu o zgromadzone dokumenty. Dnia 3 marca 2014 r., ismem znak MZ-PLR-460-20257-3/KB/14 do AOTM włynęły materiały uzuełniające zidentyfikowane braki. Agencja rzerowadziła ostateczną weryfikację wniosku w oarciu o treść załączonych do niego ww. analiz oraz ich uzuełnienia: (Valdoxan ) w leczeniu dużych eizodów deresyjnych u dorosłych. Odowiedź na ismo nr MZ-PLR-460-20257-2/KB/14. W złożonym wniosku, jako argumenty za objęciem refundacją, odmiot odowiedzialny wskazuje: Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 9/123
Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 10/123
2.2. Wcześniejsze stanowiska, oinie i rekomendacje Agencji dotyczące wnioskowanej technologii Wnioskowana technologia była już rzedmiotem oceny Agencji. Zlecenie z dnia 15 grudnia 2011 roku dotyczyło wniosku o umieszczenie w wykazie leków refundowanych roduktu leczniczego Valdoxan (agomelatyna) 25 mg, tabletki owlekane, 28 tabletek we wskazaniu: leczenie dużych eizodów deresyjnych na zasadzie art. 31i ust. 1 ustawy o świadczeniach oieki zdrowotnej finansowanych ze środków ublicznych ws rzygotowania oceny raortu ws oceny leku oraz stanowiska Rady Konsultacyjnej AOTM. Wniosek dotyczył umieszczenia ww roduktu leczniczego na wykazie leków i wyrobów medycznych rzeisywanych chorującym na choroby zakaźne lub sychiczne oraz uośledzonym umysłowo, a także chorującym na niektóre choroby rzewlekłe, wrodzone lub nabyte i odłatności w wysokości 50%. Tabela 1. Wcześniejsze stanowiska RP Agencji dotyczące wnioskowanego świadczenia Dokumenty Nr i data wydania Stanowisko RP nr 5/2012 z dnia 27 lutego 2012 r. w zakresie zakwalifikowania/nie zasadności zakwalifikowania leku Valdoxan (agomelatyna) we wskazaniu: leczenie dużych eizodów deresyjnych, jako świadczenia gwarantowanego Stanowisko RP Zalecenia: Rada nie rekomenduje umieszczenia w wykazie leków refundowanych roduktu leczniczego Valdoxan (agomelatyna) 25 mg (tabletki owlekane, 28 tabletek) we wskazaniu Leczenie dużych eizodów deresyjnych u dorosłych w oddzielnej gruie limitowej z odłatnością 50%. Rada rekomenduje umieszczenie roduktu leczniczego Valdoxan (agomelatyna) 25 mg (tabletki owlekane, 28 tabletek) we wskazaniu Leczenie dużych eizodów deresyjnych u dorosłych w obwieszczeniu MZ, jako drugi lub dalszy rzut leczenia o rzynajmniej 4 miesiącach udokumentowanego nieskutecznego stosowania innych leków rzeciwderesyjnych, o włączeniu do gruy limitowej dla leków rzeciwderesyjnych innych, w której znajduje się wenlafaksyna (187) Uzasadnienie: Nie udowodniono wyższej skuteczności klinicznej roduktu leczniczego Valdoxan nad innymi roduktami stosowanymi w leczeniu deresji obecnie finansowanymi ze środków ublicznych. Jednakże, ze względu na unikalny mechanizm działania oraz zadowalający rofil bezieczeństwa może on stanowić ocję teraeutyczną w leczeniu dużych eizodów deresji rzebiegających z zaburzeniami snu bez zwiększenia obciążenia dla łatn ka ublicznego. Rekomendacja/Oinia Prezesa Agencji Nie dotyczy 2.3. Stanowiska, oinie i rekomendacje Agencji dotyczące technologii alternatywnych Dotychczas w Agencji oceniano 6 substancji czynnych stosowanych w leczeniu deresji: tianetynę, duloksetynę, escytaloram, citaloram, chlorowodorek trazodonu i chlorowodorek buroionu. Szczegóły zamieszczono w oniższej tabeli. Tabela 2. Wcześniejsze stanowiska/rekomendacje/oinie Agencji dotyczące świadczeń alternatywnych Świadczenie Tianetyna Coaxil (Tianetyna) we wskazaniu: leczenie zesołów deresyjnych Dokumenty Nr i data wydania Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 1/2012 z dnia 16 stycznia 2012 r. Uchwała Rady Uchwała/Stanowisko/Oinia RK/RP Zalecenia: Rada Konsultacyjna uważa za niezasadne usunięcie świadczenia gwarantowanego Coaxil (Tianetyna) we wskazaniu: leczenie zesołów deresyjnych z wykazu świadczeń gwarantowanych. Uzasadnienie: Z uwagi na odmienny mechanizm działania w orównaniu z innymi Rekomendacja /Oinia Prezesa Agencji Nie dotyczy Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 11/123
Konsultacyjnej 1/1/2012 z dnia 16 stycznia 2012 r. refundowanymi lekami rzeciwderesyjnymi, udowodnioną skuteczność i względne bezieczeństwo stosowania rearatu Coaxil, Rada rekomenduje ozostawienie leku w wykazie świadczeń gwarantowanych w leczeniu zesołów deresyjnych. Duloksetyna duloksetyna (Cymbalta) w leczeniu eizodów dużej deresji oraz w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 62/19/2010 z dnia 7 września 2010 r. Zalecenia: Rada Konsultacyjna uznaje za niezasadne zakwalifikowanie leku Cymbalta (duloxetine hydrochloride) w leczeniu eizodów dużej deresji oraz zaburzeń lękowych uogólnionych, jako świadczenia gwarantowanego. Uzasadnienie: W orównaniu do orzedniego wniosku, nie rzedstawiono nowych, rzekonywających danych dotyczących skuteczności i bezieczeństwa stosowania duloksetyny w leczeniu deresji, natomiast w leczeniu zaburzeń lękowych, duloksetyna nie jest skuteczniejsza od stosowanych obecnie leków. Wobec owyższych danych, Rada nie widzi zasadności finansowania duloksetyny ze środków ublicznych. Nie dotyczy duloksetyna (Cymbalta) w leczeniu eizodów dużej deresji Stanowisko nr 7/3/19/2009 z dnia 19 aździernika 2009 r. Zalecenia: Rada Konsultacyjna rekomenduje niefinansowanie ze środków ublicznych duloksetyny (Cymbalta) w leczeniu eizodów dużej deresji, w ramach wykazu leków refundowanych. Uzasadnienie: Efektywność kliniczna duloksetyny nie różni się w sosób istotny od innych leków rzeciwderesyjnych, jej stosowanie związane jest ze znaczącym ryzykiem oważnych działań nieożądanych, a ostulowany dodatkowy efekt rzeciwlękowy i rzeciwbólowy leku nie znalazł otwierdzenia w rzedstawionych analizach. Biorąc od uwagę owyższe argumenty oraz nieuwzględnienie we wniosku wszystkich zarejestrowanych dla tego leku wskazań, Rada Konsultacyjna nie rekomenduje finansowania duloksetyny ze środków ublicznych. Nie dotyczy Escytaloram escytaloram (Mozarin) w leczeniu deresji Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 30/11/2010 dnia 10 maja 2010 r. Zalecenia: Rada Konsultacyjna uznaje za niezasadne zakwalifikowanie leku escytaloram (Mozarin), tabletki owlekane w leczeniu eizodów dużej deresji jako świadczenia gwarantowanego, finansowanego w ramach wykazu leków refundowanych. Uzasadnienie: Nie rzedstawiono wiarygodnych danych wskazujących na rzewagę escytaloramu nad innymi owszechnie stosowanymi lekami z tej gruy, n. sertraliną, w zakresie efektywności klinicznej oraz bezieczeństwa stosowania. Ponadto, nie rzedstawiono danych dotyczących orównania escytaloramu do lacebo, wobec czego Rada nie znalazła odstaw do zakwalifikowania roduktu leczniczego escytaloram (Mozarin), kolejnego leku stosowanego w leczeniu deresji, jako świadczenia gwarantowanego. Nie dotyczy Citaloram citaloram (Citaxin) w leczeniu eizodów dużej deresji oraz zaburzeń lękowych uogólnionych Chlorowodorek trazodonu Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 61/19/2010 z dnia 7 września 2010 r. Zalecenia: Rada Konsultacyjna rekomenduje niefinansowanie ze środków ublicznych leku Citaxin (citaloram) w leczeniu eizodów dużej deresji oraz zaburzeń lękowych uogólnionych, w ramach wykazu leków refundowanych. Uzasadnienie: Zdaniem Rady, citaloram jest kolejnym lekiem antyderesyjnym, który nie wyróżnia się ozytywnie na tle innych leków z tej gruy, wobec czego nie wnosi nowej jakości do leczenia i nie ma odstaw do finansowania go ze środków ublicznych. Nie dotyczy chlorowodorek trazodonu o rzedłużonym uwalnianiu (Trittico CR) w leczeniu deresji Stanowisko nr 3/2/18/2009 z dnia 21 września 2009 r. Zalecenia: Rada Konsultacyjna rekomenduje finansowanie ze środków ublicznych chlorowodorku trazodonu o rzedłużonym uwalnianiu (Trittico CR) w leczeniu deresji, w ramach wykazu leków refundowanych w chorobach rzewlekłych choroby sychiczne i uośledzenia umysłowe, z 30% odłatnością i ceną ustaloną na oziomie najtańszego leku w gruie inh bitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Uzasadnienie: Trazodon o rzedłużonym uwalnianiu (CR) wykazuje orównywalną skuteczność ze zwykłym trazodonem w leczeniu deresji i akcetowalny Nie dotyczy Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 12/123
Chlorowodorek buroionu rofil bezieczeństwa. Wykazano wyższą skutecznością trazodonu i trazodonu CR wobec lacebo oraz brak istotnych różnic od względem skuteczności z innymi analizowanymi lekami rzeciwderesyjnymi, w tym inh bitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Zgodnie ze stanowiskiem eksertów, trazodon CR stanowiłby cenne uzuełnienie gruy leków rzeciwderesyjnych. Lek ten owinien więc być dostęny na takich samych zasadach, jak inne leki gruy SSRI. Chlorowodorek buroionu (Wellbutrin XR) w leczeniu deresji tyu MDD (major deression disorder) Stanowisko nr 8/02/2009 z dnia 19 stycznia 2009 r. Zalecenia: Rada Konsultacyjna rekomenduje niefinansowanie ze środków ublicznych chlorowodorku buroionu (Wellbutrin XR) w leczeniu deresji tyu MDD (major deressive disorder). Uzasadnienie: Nie ma dowodów wskazujących na rzewagę chlorowodorku buroionu nad innymi lekami stosowanymi w leczeniu deresji tyu MDD, a dostęne wyniki badań wskazują, że efektywność kliniczna chlorowodorku buroionu jest niższa w orównaniu z wenlafaksyną. Buroion owoduje również oważne objawy nieożądane. Wobec tego nie jest zasadne finansowanie tego leku ze środków ublicznych. Nie dotyczy 2.4. Problem zdrowotny Definicja jednostki chorobowej/stanu klinicznego Zaburzenia deresyjne charakteryzują się głębokim i uorczywym obniżeniem nastroju, który owoduje uośledzenie funkcjonowania. Niekiedy towarzyszy temu zmniejszenie zakresu zainteresowań oraz odczuwania rzyjemności w związku z wykonywaniem czynności, które wcześniej ją srawiały. Do kategorii dużej deresji należą rzyadki, w których wystęują okresy (eizody) nie krótsze niż dwutygodniowe oraz z co najmniej 5 objawami sychicznymi lub somatycznymi. Źródło: Beers 2008 Eidemiologia Rozowszechnienie eizodu deresji waha się od 4 do 7 % w oulacji ogólnej. Źródło: Wright 2008 Na dolegliwości deresyjne skarży się 30% acjentów, jednak duża deresję stwierdza się co najwyżej u 10% tej gruy. Źródło: Beers 2008 Etiologia i atogeneza Dokładna rzyczyna zaburzeń nie jest znana. Pewne znaczenie zdaje się mieć dziedziczenie, onieważ deresja wystęuje częściej wśród krewnych ierwszego stonia chorego na deresję, wysoki jest też wsółczynnik zgodności zachorowania wśród bliźniąt jednojajowych. Stres może wywoływać rzekazywany dziedzicznie olimorfizm aktywnego rzekaźnika serotoniny w mózgu. Ofiary nadużyć w dzieciństwie oraz innych dramatycznych wydarzeń obdarzone krótkimi allelami tego rzekaźnika zaadają na deresję dwa razy częściej niż osoby z długimi allelami. Inne koncecje koncentrują się na zmianach zawartości neurorzekaźników i neurorzekaźnictwa, w tym w układach cholinergicznym, katecholaminergicznym (noradrenergicznym i doaminergicznym) oraz serotoninergicznym (5-hydroksytrataminy, 5-HT). Pewną role odgrywają zmiany funkcji kontrolnej układu neuroendokrynnego, rzy czym szczególne znaczenie rzyisuje się tu trzem osiom: odwzgórzoworzysadkowo-nadnerczowej, odwzgórzowo-rzysadkowo-tarczycowej oraz osi hormonu wzrostu. Niemałe znaczenie mają czynniki sychosocjalne. Niekorzystne zdarzenia traumatyczne, zwłaszcza searacja i utrata, często orzedzają eizody dużej deresji, jednakże na ogół same takie zdarzenia, bez ierwotnej odatności na chorobę, nie wywołują długotrwałych i ciężkich deresji. Źródło: Beers 2008 Klasyfikacja zaburzeń deresyjnych Wg klasyfikacji ICD-10: F32 Eizod deresyjny Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 13/123
F32.0 Eizod deresji łagodny F32.1 Eizod deresji umiarkowany F32.2 Eizod deresji ciężki, bez objawów sychotycznych F32.3 Eizod ciężkiej deresji z objawami sychotycznymi F32.8 Inne eizody deresyjne F32.9 Eizod deresyjny, nieokreślony F33 Zaburzenia deresyjne nawracające F33.0 Zaburzenia deresyjne nawracające, obecnie eizod deresyjny łagodny F33.1 Zaburzenia deresyjne nawracające, obecnie eizod deresyjny umiarkowany F33.2 Zaburzenia deresyjne nawracające, obecnie eizod deresji ciężkiej bez objawów sychotycznych F33.3 Zaburzenia deresyjne nawracające, obecnie ciężka deresja z objawami sychotycznymi F33.4 Zaburzenia deresyjne nawracające, obecnie stan remisji F33.8 Inne nawracające zaburzenia deresyjne F33.9 Nawracające zaburzenia deresyjne, nieokreślone Wg amerykańskiej klasyfikacji DSM-IV zaburzenia deresyjne dzielą się na: Źródło: Wright 2008 Obraz kliniczny Eizod dużej deresji, ojedynczy Eizod dużej deresji, nawracający Dodatkowo w ocenie owinno się uwzględniać Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie z objawami sychotycznymi) Obraz kliniczny (deresja melancholiczna, katatoniczna, atyowa) Czynnik sustowy (deresja oorodowa, deresja sezonowa) Przebieg (rzewlekły, z remisją całkowitą lub bez całkowitej remisji omiędzy kolejnymi eizodami) Głównym objawem deresji jest utrzymujący się, wszechobecny obniżony nastrój i/lub anhedonia. Na ełny obraz składa się wiele innych charakterystycznych objawów, które mogą być odzielone ze względu na cechy behawioralne, emocjonalne, oznawcze i biologiczne. Deresja o ciężkim nasileniu często wiąże się z wystęowaniem objawów sychotycznych. Objawy behawioralne: Obniżenie naędu sychoruchowego lub obudzenie sychoruchowe Zmieniona mimika twarzy, n. smutny wyraz twarzy (ouszczone kąciki ust), wyostrzone rysy twarzy, uboga mimika. Zaniedbywanie siebie i wycofanie sołeczne Objawy emocjonalne: Obniżony nastrój, różniący się jakościowo (nasilenie) i ilościowo od zwykłego rzygnębienia (zgodnie z klasyfikacja DSM-IV wymagane jest utrzymywanie się obniżonego nastroju > 2 tygodnie). Płaczliwość Utrata zainteresowań takimi rodzajami aktywności, które zazwyczaj srawiały rzyjemność. Niemożność odczuwana rzyjemności (anhedonii) Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 14/123
Nastrój nie zmienia się w odowiedzi na bodźce Drażliwość Objawy fizyczne i sychiczne lęku. Funkcje oznawcze: Tok myślenia: Sowolnienie toku myślenia Zmniejszenie szybkości i łynności mówienia (sowolnieni tema wyowiedzi). Zmniejszenie głośności wyowiedzi. Subiektywne oczucie osłabienia koncentracji, zaamiętywania czy rzyominania, mające odzwierciedlenie w obiektywnych testach sychometrycznych. Problemy z amięcią mogą być wyraźnie nasilone, odobne do sotykanych w otęieniu (seudootęienie deresyjne) Treść myślenia: Zaburzenia treści myślenia są zgodne z zaburzeniami nastroju, rzeważają oceny deresyjne: negatywna ocena własnej osoby (oczucie winy), esymistyczna ocena świata (negatywizm) lub rzyszłości (esymizm) W łagodniejszej ostaci wystęują: nastawienie esymistyczne oraz skłonność do nieotrzebnego zamartwiania się. W deresji o umiarkowanym nasileniu wystęują również: oczucie bezwartościowości, beznadziei, skrajne oczucie winy. Pacjenci często nie są zdolni odciągnąć swojej uwagi od ciągle owracających myśli (ruminacje deresyjne) Pesymistyczna ocena rzyszłości może rowadzić do wystęowania myśli i zamiarów samobójczych. Objawy biologiczne Okołodobowe wahania nastroju (zazwyczaj gorsze samooczucie rano) Problemy ze snem: najbardziej tyowe jest wczesne wybudzanie się, ale wystęują również roblemy z zaśnięciem oraz łytki, niesokojny sen. Zmniejszony aetyt Utrata masy ciała (wg DSM-IV istotne jest 5% zmniejszenie masy ciała). Zmniejszenie libido. Zmęczenie i ogólne znużenie (anergia) Zaarcia. Zaburzenie miesiączkowania. Obecne mogą być również odwrócone objawy biologiczne, takie jak: nadmierna senność, zwiększony aetyt, wzrost masy ciała. Deresja atyowa jest zesołem składającym się z odwróconych objawów biologicznych, zachowanej reaktywności emocji, uczucia ociężałości (anergia) oraz nadwrażliwości na reakcje interersonalne. Objawy sychotyczne Urojenia: wystęują w deresji ciężkiej, są zaburzeniami toku myślenia zgodnymi z nastrojem. Urojenia najczęściej dotyczą oczucia winy, ruiny materialnej, obaw o zdrowie (urojenia hiochondryczne). Pacjent może odczuwać również, że jest rześladowany, jednak uważa, że wina leży o jego stronie. Omamy (halucynacje): omamy słuchowe wystęują zazwyczaj w ostaci głosu drugiej osoby; mogą być również obecne omamy związane z innymi zmysłami. Zesół Cotarda: zazwyczaj wystęuje u osób starszych. Są to objawy deresji ciężkiej z urojeniami nihilistycznymi i towarzyszącą często hiochondryczną treścią, n. rzeświadczenie, że narządy wewnętrzne, takie jak n. jelita, uległy zniszczeniu lub zanikły. Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 15/123
Źródło: Wright 2008 Leczenie i cele leczenia Leczenie deresji składa się z trzech nachodzących na siebie faz: Faza ostrego leczenia, w trakcie której łagodzi się objawy Faza kontynuacji leczenia, mająca na celu rzeciwdziałanie nawrotowi w obrębie obecnego eizodu Faza leczenia odtrzymującego, mająca na celu zaobieganie wystąieniu nowego eizodu. Sosoby leczenia: Farmakologiczne. Do nowych leków rzeciwderesyjnych zalicza się: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (citaloram i jego izomer escytaloram, fluoksetyna, fluwoksamina, aroksetyna i sertralina), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (wenlafaksyna i duloksetyna), odwracalne inhibitory monoaminooksydazy tyu A (moklobemid), inne leki (mirtazaina antagonista resynatycznych recetorów noradrenergicznych 2 oraz serotoninergicznych 5HT 2A,2C,3, trytofan niezbędny aminokwas będący rekursorem serotoniny). Do klasycznych leków rzeciwderesyjnych zalicza się: trójierścieniowe leki rzeciwderesyjne (inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny: amitrytylina, amoksaina, dotieina, dokseina, imiramina, klomiramina, loferamina, nortrytylina i trymiramina), leki odobne do trójierścieniowych leków rzeciwderesyjnych (marotylina czteroierścieniowy selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, mianseryna czteroierścieniowy w dużym stoniu wybiórczy inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, trazodon czteroierścieniowy inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i antagonista recetora noradrenergicznego 2 ), nieodwracalne inhibitory monoaminooksydazy (izokarboksazyd, fenelzyna, tranylcyromina) Fizyczne metody leczenia: teraia elektrowstrząsowa, derywacja snu, rzezczaszkowa stymulacja magnetyczna, stymulacja nerwu błędnego, światłoteraia, ćwiczenia fizyczne, neurochirurgia. Metody sychologiczne: teraia behawioralna, teraie oznawcze, sychoteraia, teraia interersonalna, teraia małżeństw lub ar. Oddziaływanie sołeczne. Żródło: Wright 2008 Rokowanie Po leczeniu objawy często się wycofują. Łagodniejsze rzyadki deresji można leczyć sychoteraią i wsarciem sychicznym. Umiarkowane i ciężkie deresje leczy się farmakologicznie i/lub stosując sychoteraię. Niekiedy wskazane są elektrowstrząsy. W niektórych rzyadkach konieczne jest odanie kilku leków kolejno o sobie lub jednocześnie. Porawa może wystęować doiero o 1-4 tyg. rzyjmowania leku. Ryzyko nawrotu znacznie wzrasta o rzebyciu 2 eizodów deresji. W związku z tym w ciężkich rzyadkach konieczne jest długotrwałe leczenie odtrzymujące za omocą tymoletyku. Przeważnie wystarcza leczenie ambulatoryjne. Skierowanie do szitala jest wskazane w razie stwierdzenia nasilonych myśli samobójczych (zwłaszcza, gdy brakuje wsarcia ze strony rodziny), deresji z objawami sychotycznymi oraz oważnych owikłań somatycznych. Źródło: Beers 2008 2.5. Wnioskowana technologia medyczna 2.5.1.Charakterystyka wnioskowanej technologii medycznej Tabela 3. Charakterystyka wnioskowanego roduktu leczniczego [źródło: ChPL Valdoxan] Nazwa(y), ostać farmaceutyczna, rodzaj i wielkość oakowania, EAN13 Substancja czynna Droga odania Valdoxan, tabletki owlekane, 25 mg, 28 tabl., EAN 5909990686568 agomelatyna doustna Mechanizm działania jest agonistą melatonergicznym (recetorów MT1 i MT2) i antagonistą recetorów 5- HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wływu na wychwyt monoamin i nie ma owinowactwa do recetorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 16/123
doaminergicznych i benzodiazeinowych. rzywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. zwiększa uwalnianie noradrenaliny i doaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Orócz wnioskowanej technologii lekowej (atrz: Tabela 3) douszczone do obrotu są również inne oakowania Valdoxanu w dawce 25 mg zawierające: 7, 14, 28, 42, 56, 84, 98 i 100 tabletek [źródło: htt://bil.atek.l/servlet/leki/search] 2.5.2.Status rejestracyjny Tabela 4. Status rejestracyjny wnioskowanego roduktu leczniczego [źródło: ChPL Valdoxan] Procedura rejestracyjna 1. Data wydania ierwszego ozwolenia na douszczenie do obrotu Centralna (EMA) Podmiot odowiedzialny: Les Laboratoires Servier 1. 19 lutego 2009 r. (data ostatniego rzedłużenia ozwolenia: 19 lutego 2014 r.) 2. 19 lutego 2009 r. (data ostatniego rzedłużenia ozwolenia: 19 lutego 2014 r.) 2. Data wydania ozwolenia na douszczenie do obrotu we wnioskowanym wskazaniu Wnioskowane wskazanie Dawka i schemat dawkowania we wnioskowanym wskazaniu Wszystkie inne zarejestrowane wskazania orócz wnioskowanego Przeciwwskazania Lek sierocy (TAK/NIE) Wskazanie wnioskowane leczenie dużych eizodów deresyjnych u dorosłych z widocznymi w obrazie klinicznym objawami zaburzeń snu lub lęku lub anhedonii jest węższe niż wskazanie rejestracyjne leczenie dużych eizodów deresyjnych. Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem rzed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma orawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek o 25 mg rzyjmowanych rzed snem. brak Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję omocniczą. Zaburzenie czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie rzewyższająca górny zakres normy (rodukt Valdoxan jest rzeciwwskazany u acjentów z zaburzeniem czynności wątroby). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (n. fluwoksamina, cyrofloksacyna) NIE Lek Valdoxan nie jest zarejestrowany rzez FDA [htt://www.accessdata.fda.gov/scrits/cder/drugsatfda/, dostę: 11.03.2014 r.] 2.5.3.Wnioskowane warunki objęcia refundacją Tabela 5. Wnioskowane warunki objęcia refundacją Cena zbytu netto Kategoria dostęności refundacyjnej Poziom odłatności Grua limitowa Proonowany instrument dzielenia ryzyka Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 17/123
3. Ocena analizy klinicznej 3.1. Alternatywne technologie medyczne 3.1.1.Interwencje rekomendowane i stosowane we wnioskowanym wskazaniu Analityk Agencji rzerowadził wyszukiwanie aktualnych rekomendacji ostęowania klinicznego, dotyczących leczenia deresji w bazach bibliograficznych, serwisach internetowych instytucji oraz na stronach internetowych czasoism wydawanych rzez towarzystwa naukowe. Wyszukiwaniem objęto rekomendacje wydane w ciągu ostatnich 5 lat (2007-2012), oublikowane w j. olskim lub angielskim. Wykorzystano również rekomendacje kliniczne odnalezione rzez wnioskodawcę. Wyszukiwaniem objęto nastęujące bazy i strony internetowe: Pubmed - htt://www.ubmed.gov Embase - htt://www.ovids.ovid.com/autologin.cgi The Cochrane Library - htt://www.thecochranelibrary.com SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) - htt://www.sign.ac.uk/ NICE (National Institute for Health and Care Excellence) - htt://www.nice.org.uk/ NGC (National Guideline Clearinghouse) - htt://www.guidelines.gov Czasoismo Psychiatria Polska - htt://www.sychiatriaolska.l/ (wydawnictwo Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego) Czasoismo Farmakoteraia w Psychiatrii i Neurologii - htt://fn.iin.edu.l/index.h (wydawane rzez Instytut Psychiatrii i Neurologii) Tabela 6. Przegląd interwencji rekomendowanych w wytycznych raktyki klinicznej we wskazaniu deresja Kraj / region Organizacja, rok Rekomendowane interwencje Międzynarodowe WFSBP, 2013 Leki rzeciwderesyjne są I linią leczenia umiarkowanych lub ciężkich eizodów deresyjnych. Jednocześnie acjenci rzez cały okres leczenia owinni mieć dostę do ogólnego wsarcia sychoteraeutycznego. Farmakoteraia w ołączeniu z sychoteraią jest rekomendowana u acjentów rozoczynających leczenie umiarkowanych i ciężkich eizodów deresyjnych oraz w rzyadku ty ko częściowej odowiedzi acjentów na farmakoteraię. Leki rzeciwderesyjne mogą być również wskazane w łagodnych eizodach deresyjnych, choć w wielu rzyadkach sycho- i socjoteraia jest wystarczająca. Teraia elektrowstrząsami (EW) owinna być rozważona jako leczenie I rzutu ty ko w szczególnych sytuacjach wymagających szybkiego zniesienia objawów ciężkiej deresji (ciężka deresja sychotyczna, ciężka deresja z oóźnieniem sychoruchowym, ciężkie skłonności samobójcze, długotrwała odmowa jedzenia), u acjentów z wcześniejszą odowiedzią na EW i u kobiet w ciąży, zwłaszcza w 3 trymestrze ciąży. Farmakoteraia: żadna grua leków rzeciwderesyjnych nie wykazała większej skuteczności nad innymi. Jednakże zalecanymi lekami ierwszego rzutu w umiarkowanej deresji są leki z gruy SSRI i inne nowe leki rzeciwderesyjne (również agomelatyna) orócz reboksetyny; natomiast w ciężkiej deresji: TCA, SSRI i SNRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny). W w rzyadku ciężkiej deresji u acjentów hositalizowanych nieco skuteczniejsze od SSRI okazały się trójierścieniowe leki rzeciwderesyjne (amitrytylina i klomiramina) oraz wenlafaksyna. USA APA, 2010 Teraia elektrowstrząsami (EW) jest zalecana jako leczenie z wyboru u acjentów z ciężkimi eizodami deresyjnymi, u których nie uzyskano odowiedzi na sychoteraię i/lub leczenie farmakologiczne lub u chorych z eizodami deresyjnymi z objawami sychotycznymi lub katatonicznymi, u których otrzebna jest szybka odowiedź na leczenie (róby samobójcze, odmowa rzyjmowania jedzenia i łynów) (I). Psychoteraia jest rekomendowana jako leczenie ierwszego wyboru w rzyadku łagodnych i umiarkowanych eizodów dużej deresji (I), w szczególności oarta dowodami klinicznymi teraia kognitywno-behawioralna (CBT) (I), sychoteraia interersonalna (I), teraia sychodynamiczna (II) oraz teraia rozwiązywania roblemów (III). Psychoteraia zalecana jest w ostaci sesji indywidualnych (I) oraz gruowych (III). Połączenie sychoteraii i leków rzeciwderesyjnych może być stosowane jako leczenie oczątkowe w rzyadku acjentów z umiarkowaną i ciężką dużą deresją (I) oraz w łagodniejszych eizodach deresji u acjentów z roblemami sychosołecznymi i interersonalnymi, konfl ktem intrasychicznym lub wsółwystęującymi zaburzenia-mi Osi II - zaburzenia osobowości, zaburzenia rozwojowe (II). Farmakoteraia: skuteczność leków rzeciwderesyjnych jest odobna między o-szczególnymi gruami leków i w obrębie tych gru. Wybór leku I rzutu odczas ostrej fazy dużej deresji owinien w dużej mierze oierać się na rzewidywanych skutkach ubocznych i ich tolerancji rzez acjenta, Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 18/123
oraz innych czynn kach, takich jak odowiedź na leczenie odczas wcześniejszych eizodów, koszt teraii i referencje acjenta (I). Dla większości acjentów otymalnym leczeniem ostrej fazy dużej deresji będą leki z gruy SSRI, SNRI, metazaina i buroion (I). Stosowanie inh bitorów monoaminooksydazy (MAO-I) (n.: fenelzyna, tranylcyromina, izokarboksazyd) jest zalecane wyłącznie u acjentów, którzy nie odowiadają na leczenie innymi lekami (I). U acjentów, którzy referują teraie alternatywne można rozważyć stosowanie s-adenozylometioniny (III) lub leczenie dziurawcem zwyczajnym (III). Siła rekomendacji: (I) rekomendowane z dużym zaufaniem klinicznym (ang. clinical confidence), (II) rekomendowane z umiarkowanym zaufaniem klinicznym, (III) zalecane w indywidualnych okolicznościach. Wie ka Brytania NICE, 2009 Umiarkowana i ciężka deresja U acjentów z umiarkowaną lub ciężką deresją należy zastosować ołącznie farmakoteraii i bardzo intensywnej teraii sychologicznej (teraia kognitywno-behawioralna, sychoteraia interersonalna). Zalecane jest stosowanie SSRI (zwłaszcza rearatów generycznych) ze względu na orównywalną skuteczność z innymi lekami rzeciwderesyjnymi oraz korzystniejszy stosunek ryzyka do korzyści. Przy stosowaniu leków z gruy SSRI, należy wziąć od uwagę: starszych lub rzyjmujących leki uszkadzające śluzówkę rzewodu okarmowego lub wływające na krzenięcie; mi w rzyadku stosowania fluoksetyny, fluwoksaminy i aroksetyny, w orównaniu z innymi lekami z gruy SSRI; stawiennych w rzyadku stosowania aroksetyny w orównaniu z innymi lekami z gruy SSRI. W rzyadku rzeisywania leków innych niż SSRI, należy wziąć od uwagę: czenia leczenia z owodu zdarzeń nie-ożądanych odczas teraii wenlafaksyną, duloksetyną i trójcyklicznymi lekami rzeciwderesyjnymi; Kanada Hiszania CANMAT, 2009 Ministerstwo Zdrowia, 2008 trójcyklicznymi lekami rzeciwderesyjnymi ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń nieożądanych. Leczenie dużych zaburzeń deresyjnych u osób dorosłych: I rzut: agomelatyna, buroion, citaloram, deswenlafaksyna, duloksetyna, escitaloram, fluoksetyna, fluwoksamina, mianseryna, milnaciran, mirtazaina, moklobemid, aroksetyna, reboksetyna, sertralina, tianetyna, wenlafaksyna. II rzut: amitrytylina, klomiramina, kwetiaina, selegilina, trazodon. III rzut: fenelzyna, tranylcyromina Leki rzeciwderesyjne stanowią I linię leczenia w umiarkowanej i ciężkiej deresji (A). Zastosowanie leków jest zalecane u acjentów z łagodną deresją i historią umiarkowanych lub ciężkich eizodów deresji (D). Leki z gruy SSRI (citaloram, escytaloram, fluoksetyna, fluwoksamina, aroksetyna, sertralina) zalecane są jako leki I rzutu w ciężkiej deresji (A). Leki z gruy TCA (amitrytylina, klomiramina, imiramina, nortritylina) stanowią alternatywę dla leków SSRI, jeśli acjent nie toleruje co najmniej 2 leków z tej gruy lub wystęuje alergia na nie (#). Nowe leki mogą być zastosowane w rzyadku nietolerancji na SSRI (#). Wenlafaksyna owinna stanowić II linię leczenia acjentów z ciężką deresją (A). Preferowaną metodą sychologiczną w umiarkowanej, ciężkiej lub oornej deresji jest teraia kognitywno-behawioralna (CBT). Teraia interersonalna może stanowić alternatywę (B). Teraia kognitywno-behawioralna owinna być zaoferowana acjentom z umiarkowaną lub ciężką deresja, którzy odmówili farmakoteraii lub dla których uniknięcie wtórnych efektów działania antyderesantów jest riorytetem klinicznym lub wyrażają chęć oddania się takiej teraii (B). Teraia elektrowstrząsowa owinna być rozatrzona jako alternatywa u dorosłych acjentów z ciężką dużą deresją (A). Teraia elektrowstrząsowa jest szczególnie wskazana dla acjentów z ciężką ostacią dużej deresji (z wysokim ryzykiem samobójstwa lub ciężkim uośledzeniem fizycznym) w deresji oornej (#). Poziom dowodów 1++ Wysokiej jakości metaanalizy, rzeglądy systematyczne badań RCT lub wysokiej jakości badania kliniczne obarczone bardzo niskim ryzykiem błędu. 1+ Prawidłowo zarojektowane metaanalizy, rzeglądy systematyczne badań RCT obarczone niskim ryzykiem błędu 1- Metaanalizy, rzeglądy systematyczne badań klinicznych lub badania kliniczne obarczone wysokim ryzykiem błędu 2++ Wysokiej jakości rzeglądy systematyczne badan kohortowych lub badań kliniczno-kontrolnych lub wysokiej jakości badań diagnostycznych, wysokiej jakości badania kohortowe lub badania kliniczno-kontrolne testów diagnostycznych obarczone bardzo niskim ryzykiem wysokim rawdoodobieństwem, ze zależność jest rzyadkowa. 2+ Prawidłowo zarojektowane badania kohortowe lub badania kliniczno-kontrolne lub badania diagnostyczne z obarczone niskim ryzykiem błędu i umiarkowanym rawdoodobieństwem, ze zależność jest rzyadkowa. Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 19/123
2- Badania kohortowe lub kliniczno-kontrolne obarczone wysokim ryzykiem błędu 3 Badania nieanalityczne, takie jak oisy rzyadków czy serie rzyadków 4 Oinia ekserta Siła rekomendacji: A Co najmniej jedna metaanaliza, rzegląd systematyczny badań RCT, sklasyfikowane jako 1++, bezośrednio rzekładalne na oulacje docelową, lub wystarczające dowody ozyskane z oziomu badań 1+, bezośrednio rzekładalne na oulację docelową I rezentujące sójność wyn ków B Dowody ozyskane z badań oziomu 2++, bezosrednio rzekładalnych na oulację docelową I rezentujace sojność wyników. Dowody ekstraolowane z badań oziomu 1++ lub 1+. C Dowody ozyskane z badan oziomu 2+, bezośrednio rzekładalnych na oulację docelową I rezentujące sójnośc wyników. Dowody ekstraolowane z badań oziomu 2++. D Poziom dowodu 3 lub 4.. Wyniki ekstraolowane z badań oziomu 2+. Najlesza rekomendowana raktyka kliniczna oarta o doświadczenie kliniczne i konsensus gruy oracowującej wytyczne Wie ka Brytania BAP, 2008 Faza aktywnej teraii: Leki rzeciwderesyjne są ostęowaniem I wyboru w rzyadku: eizodu MD umiarkowanego lub ciężkiego u osób dorosłych, niezależnie od obecności czynników środowiskowych i odtyu deresji (A), deresji odrogowej, która trwa dwa lata lub dłużej (A). Leki rzeciwderesyjne są jedną z możliwości leczenia w rzyadku krótkotrwałego eizodu MD łagodnego u osób dorosłych (B), a ich wdrożenie należy rozważyć, gdy w rzeszłości wystęowały eizody deresji o umiarkowanym lub dużym nasileniu (D) lub objawy deresyjne utrzymują się dłużej niż 2 3 miesiące (D). W rzyadku eizodu MD ciężkiego: nie zaleca się stosowania oddziaływań sychologicznych i behawioralnych, jako jedynych metod leczenia (B); należy jednak rozważyć rutynowe wdrożenie CBT (A) lub teraii behawioralnej z lanowaniem aktywności (B), jako ostęowanie uzuełniające leczenie farmakologiczne LPD, teraeuci stosujący metody oddziaływań sychologicznych i behawioralnych owinni mieć doświadczenie w leczeniu chorych na deresję (B). Metody samoomocowe z wykorzystaniem oradn ków : nie zaleca się rutynowego stosowania CBT z użyciem rogramów komuterowych i odowiednich odręczn ków oartych na zasadach CBT, jako odstawowego leczenia chorych z MD (B). zastosowanie tych metod można rozważać u osób z silną motywacją doświadczających eizodu MD łagodnego lub umiarkowanego (B) lub jako uzuełnienie teraii LPD (D). Intensywne ćwiczenia fizyczne, wykonywane od nadzorem: w odniesieniu do MD nie można tej metody traktować jako alternatywnego ostęowania I wyboru w stosunku do leków rzeciwderesyjnych (D). można je brać od uwagę jako leczenie uzuełniające w czasie stosowania LPD (C). Metody leczenia biologicznego inne niż farmakoteraia Elektrowstrząsy (EW) należy je rozważyć jako leczenie I wyboru u acjentów z eizodem MD ciężkim, w sytuacjach zagrożenia życia (n. gdy chory odmawia rzyjmowania ożywienia lub łynów, w stanie osłuienia deresyjnego, ekstremalnego naięcia wewnętrznego lub rzy dużym ryzyku zamachu samobójczego) (B). Wówczas ostęowaniem z wyboru są EW dwustronne (B). metody tej nie zaleca się jako leczenia I wyboru w rzyadku deresji bez zagrożenia życia (B). zastosowanie EW u chorych z MD należy rozważyć, gdy nie ma możliwości zastosowania leczenia I wyboru lub jest ono niedostęne (A), o uwzględnieniu: otencjalnych korzyści i zagrożeń związanych z tą metodą, stonia ciężkości deresji (w tym obecności objawów sychotycznych) oraz oziomu uośledzenia funkcjonowania. W celu zminimalizowania ryzyka wystąienia działań nieożądanych od ostacią zaburzeń funkcji oznawczych w ierwszej kolejności można rozważyć zastosowanie EW jednostronnych (B). o zabiegach EW należy wdrożyć działania rofilaktyczne dotyczące nawrotów deresji (A); do rozważenia: LPD w monoteraii, bądź w skojarzeniu z solami litu (B). Powtarzalna rzezczaszkowa stymulacja magnetyczna (reetitive transcranial magnetic stimulation rtms) nie zaleca się jej jako ostęowania I wyboru w rzyadku MD (D). można brać od uwagę, gdy nie ma możliwości zastosowania teraii I wyboru lub jest ona niedostęna (B); można ją stosować jedynie w wysecjalizowanych ośrodkach, w ramach badań klinicznych lub z zachowaniem ścisłego monitorowania wyn ków leczenia (S). o zabiegach rtms należy wdrożyć ostęowanie rofilaktyczne dotyczące nawrotów Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 20/123