PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 301 308 DARIUSZ SZCZEPANEK 1, TOMASZ TROJANOWSKI 1, EWA WĄSIK-SZCZEPANEK 2, BOśENA JAROSZ 1 Chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego w materiale własnym Kliniki Neurochirurgii UM w Lublinie Central nervous system lymphomas in Department of Neurosurgery, Medical University of Lublin 1 Katedra i Klinika Neurochirugii i Neurochirurgii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 2 Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie STRESZCZENIE Chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowią rzadką grupę chłoniaków o pozawęzłowej lokalizacji, występujące w mózgowiu, rdzeniu kręgowym, oponach oraz oczodole. Większość z nich są to rozrosty B- komórkowe. Dostępne dane epidemiologiczne wskazują na znaczący wzrost występowania chłoniaków w OUN. U chorych obserwujemy róŝnorodne objawy neurologiczne w zaleŝności od umiejscowienia nacieku nowotworowego. Pomimo, iŝ rokowanie w tej grupie chorych pozostaje nadal niekorzystne, to coraz większe szanse na jego poprawę, poza leczeniem operacyjnym, stwarza zastosowanie intensywnej chemio- i radioterapii. SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego Biopsja stereotaktyczna Radioterapia. SUMMARY Lymphomas of central nervous system (CNS) are a rare group of extranodal lymphomas, that involves the brain, spinal cord, meninges and orbit. Most of them are B-cell neoplasms. Epidemiological data suggest a markedly increase of CNS incidence. Patients with lymphomas of CNS may experience a variety neurologic deficits. The prognosis remains poor for the majority of patients but may be improved with aggressive chemotherapy and radiotherapy regiments. KEY WORDS: Lymphomas of CNS Stereotactic biopsy, radiotherapy. WPROWADZENIE Chłoniaki mózgu stanowią rzadką postać chłoniaków nieziarniczych. Mogą występować jako zmiana pierwotna lub w przebiegu rozsianego procesu nowotworowego. W ponad połowie przypadków, zwłaszcza pierwotne chłoniaki mózgu, zlokalizowane są w przestrzeni nadnamiotowej (płaty czołowe, skroniowe, ciemieniowe, płaty potyliczne, jądra kresomózgowia, okolica okołokomorowa, ciało modzelowate). Stosunkowo często dochodzi do wtórnego zajęcia opon mózgowych, przy czym pierwotna lokalizacja chłoniaka w tym miejscu, zwłaszcza w przypadku opony miękkiej naleŝy do rzadkości. W ok. 15 20% przypadków chłoniaki umiejscawiają się w obrębie oczodołu. Celem leczenia chłoniaków OUN, zarówno postaci pierwotnych jak i wtórnych pojawiających się juŝ w trakcie uogólnionego procesu nowotworowego, jest usunięcie wyraźnie odgraniczonych mas guza jak i niewidocznych makroskopowo zmian naciekowych. Rokowanie w grupie osób z chłoniakami OUN jest nadal niekorzystne, a na całkowite wyleczenie ma szansę zaledwie 20 30% chorych. Pomimo róŝnych proponowanych sposobów leczenia, do chwili obecnej nie udało się ustalić jednolitego sposobu postępowania.
302 D. SZCZEPANEK i wsp. MATERIAŁY I METODY Badaniem objęto chorych leczonych w Klinice Neurochirurgii i Neurochirurgii Dziecięcej UM w Lublinie w latach 2007 2011. W tym okresie operowanych było 15 chorych z rozpoznanym w badaniu histopatologicznym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego. Grupę badanych stanowiło 8 męŝczyzn i 7 kobiet, w wieku 28 83 lata, średnia wieku 59 lat. Przeprowadzone zabiegi operacyjne polegały na usunięciu guza lub wykonaniu biopsji stereotaktycznej i pobraniu materiału do badania histopatologicznego. WYNIKI W grupie badanych chorych stwierdzono zróŝnicowaną lokalizację chłoniaka. Obejmowały one: mózgowie, kanał kręgowy i oczodół. W dwóch przypadkach ze względu na bardzo skąpy materiał biologiczny, nie było moŝliwe ustalenie precyzyjnego rozpoznania histopatologicznego (u jednego chorego udało się jedynie ustalić proliferację limfocytów B, a u drugiego rozrost T-komórkowy). W pozostałych, zdecydowanie najczęściej rozpoznawano chłoniaka rozlanego, z duŝych komórek B (DLBCL) (11/13 chorych) oraz dwa przypadki marginal zone B-cell lymphoma t. MALT (2/13 chorych). U czterech chorych tkankę guza pobrano po wykonaniu biopsji stereotaktycznej (4/15 chorych), natomiast u jedenastu przeprowadzono pełną resekcję guza (Tabela 1). Tabela 1. Charakterystyka kliniczna chorych z chłoniakiem mózgu Table 1. Clinical characteristics of patients with CNS lymphoma Nr Płeć Wiek Lokalizacja Rodzaj wykonanego zabiegu Rozp. hist.-pat 1 M 28 kanał kręgowy usunięcie guza DLBCL 2 M 53 móŝdŝek usunięcie guza DLBCL 3 M 58 prawa półkula mózgu biopsja stereotaktyczna chłoniak B-kom. 4 M 59 komora III usunięcie guza DLBCL 5 M 82 ciało modzelowate usunięcie guza DLBCL 6 M 65 lewa półkula móŝdŝku usunięcie guza DLBCL 7 M 66 prawa okolica czołowa mózgu biopsja stereotaktyczna DLBCL 8 K 58 lewy i prawy płat czołowy mózgu biopsja stereotaktyczna DLBCL 9 K 83 płat potyliczny usunięcie guza DLBCL 10 K 50 prawa półkula mózgu usunięcie guza DLBCL 11 K 65 płat czołowy usunięcie guza DLBCL 12 M 56 lewy oczodół usunięcie guza Marginal zone B-cell lymphoma t.malt 13 K 64 okolica III komory biopsja stereotaktyczna chłoniak T-kom. 14 K 44 okolica ciemieniowo-potyliczna usunięcie guza Marginal zone B-cell lymphoma t.malt 15 K 66 lewy kąt mostowo-móŝdŝkowy usunięcie guza DLBCL W chwili przyjęcia do Kliniki chorzy zgłaszali zróŝnicowane dolegliwości oraz wykazywali szereg zaburzeń neurologicznych wynikających z określonej lokalizacji zmian chłoniakowych (Tabela 2). Diagnostyka obejmowała badanie tomograficzne oraz rezonans magnetyczny. Zmiany rozsiane stwierdzono w trzech przypadkach: w zakresie struktur głębokich prawej półkuli mózgu, okolicy komory III oraz w prawej i lewej półkuli mózgu. W chwili przyjęcia do Kliniki wszyscy wymienieni chorzy znajdowali się w cięŝkim stanie ogólnym, a w badaniu histopatologicznym w dwukrotnie rozpoznano DLBCL natomiast w jednym przypadku bardzo rzadko występującego chłoniaka T-komórkowego. W przeprowadzonej analizie wszystkich chorych stwierdzono u jednego z nich lokalizację chłoniaka w górno-bocznej części lewego oczodołu. Po raz pierwszy zmianę w oczodole wykryto 4 lata wcześniej, ale ze względu na stacjonarny obraz kliniczny zrezygnowano wówczas z zabiegu operacyjnego.
Chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego 303 Tabela 2. Charakterystyka kliniczna chorych z chłoniakiem mózgu wg lokalizacji guza i stanu neurologicznego Table 2. Clinical characteristics of patients with CNS lymphoma acc. to tumor localization and neurological status Nr Lokalizacja Stan ogólny Główne dolegliwości Objawy neurologiczne 1 kanał kręgowy dobry osłabienie siły mięśniowej kk niedowład kk dolnych dolnych 2 móŝdŝek dobry bóle i zawroty głowy próba Romberga (+) 3 prawa półkula mózgu dobry bóle głowy próba Romberga (+) 4 komora III dobry zawroty głowy, zab. dyzartria, równowagi, 5 ciało modzelowate cięŝki osłabienie aktywności intelektualnej i ruchowej spowolnienie psychoruchowe 6 lewa półkula móŝdŝku dobry zawroty głowy, zaburzenia równowagi zaburzenia chodu, ataksja móŝdŝkowa i widzenia 7 prawa okolica czołowa mózgu cięŝki zab. orientacji niedowład L 8 płaty czołowe mózgu cięŝki zab. świadomości zab. kontaktu 9 płat potyliczny dobry zab. ostrości wzroku niedowład L 10 prawa półkula mózgu dobry bóle głowy spowolnienie psychoruchowe 11 płat czołowy dobry zab. pamięci i zab. orientacji opadanie powieki górnej OP 12 lewy oczodół dobry zab. ostrości wzroku wytrzeszcz gałki OL, zab. pola widzenia 13 okolica III komory cięŝki zawroty głowy, zab. widzenia 14 okolica ciemieniowo-potyliczna dobry bóle głowy bz 15 lewy kąt mostowo-móŝdŝkowy dobry zawroty głowy, zaburzenia słuchu L lewostronny, P prawostronny, OL oka lewego, OP oka prawego niedowład P, afazja motoryczna niedosłuch lewostronny, ataksja lewych kończyn, niedowład lewego nerwu twarzowego Znaczna progresja wytrzeszczu gałki ocznej wraz z pojawieniem się osłabienia ostrości widzenia lewego oka wraz z ograniczeniem pola widzenia i ruchomości gałki ocznej spowodowała decyzję o usunięciu guza. Na podstawie badania histopatologicznego ustalono rozpoznanie Marginal zone B-cell lymphoma t. MALT. OMÓWIENIE W ostatnim czasie obserwuje się coraz częstsze występowanie chłoniaków o pierwotnej lokalizacji w ośrodkowym układzie nerwowym jak i wtórnego zajęcia OUN w przebiegu rozsianego procesu nowotworowego. Stanowią one grupę złośliwych guzów mózgu, które wykazują wraŝliwość na leczenie, ale jednocześnie ciągle jego wyniki znacznie odbiegają od oczekiwań. Pod względem prognostycznym stanowią najgorzej rokującą, pozawęzłową lokalizację chłoniaków nieziarniczych, dlatego bardzo waŝna jest moŝliwość ich szybkiego rozpoznawania oraz skutecznego leczenia. Zdaniem wielu autorów zabiegiem z wyboru jest wykonanie biopsji stereotaktycznej. W badanej grupie przeprowadzona była jedynie u czterech chorych, w przypadku wyjściowo bardzo małych zmian nowotworowych, często o umiejscowieniu utrudniającym bezpieczne (bezubytkowe) usunięcie nowotworu z mózgowia. U pozostałych chorych wykonano całkowitą resekcję guza. Decyzja o rodzaju wykonanego zabiegu operacyjnego uwarunkowana jest wieloma czynnikami m.in. stwierdzeniem w badaniach obrazowych (KT, MRI) obecności duŝych ekspansywnych zmian w mózgowiu powodujących efekt masy i ubytki neurologiczne. We wstępnych badaniach obrazowych (tomografia, rezonans magnetycznych) trudno jest jednoznacznie ocenić rodzaj stwierdzanych zmian, zwłaszcza, gdy na podstawie innych badań diagnostycznych nie ma podstaw do rozpoznania uogólnionego rozrostu chłoniakowego. Pierwotne chłoniaki
304 D. SZCZEPANEK i wsp. Ryc. 1. i 2. Rozsiane zmiany chłoniakowe 58-letniej chorej w płatach czołowych i okolicy okołokomorowej w badaniu MRI Fig. 1. & 2. Disseminated lymphoma in 58-year old woman in the frontal lobes and the periventricular area on MRI Ryc. 3. i 4. Badanie KT tej samej chorej wykonane po zastosowanej sterydoterapii wykazujące regresję zmian chłoniakowych Fig. 3. & 4. CT of the same patient after steroid therapy showing regression of lymphoma
Chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego 305 Ryc. 5. Rozlany chłoniak B-komórkowy CNS (barwienie H+E, powiększenie 600x) Fig. 5. Diffuse large B-cell lymphoma of CNS (H + E staining, magnification 600x) Ryc. 6. Rozlany chłoniak B-komórkowy CNS (barwienie przeciwciałem CD20, powiększenie 400x) Fig. 6. Diffuse large B-cell lymphoma of CNS (staining with CD20 antibody, magnification 400x)
306 D. SZCZEPANEK i wsp. Ryc. 7. Rozlany chłoniak B-komórkowy CNS (barwienie MIB-1, index proliferacyjny >80%, powiększenie 400x) Fig. 7. Diffuse large B-cell lymphoma of CNS (staining with MIB-1antibody, proliferation index >80%, magnification 400x) mózgu mogą wykazywać bardzo zróŝnicowany obraz radiologiczny. Stwierdzane w tych badaniach nieprawidłowości mogą sugerować zmiany zapalne (sarkoidozę, stwardnienie rozsiane), niekiedy infekcyjne bądź teŝ inne guzy mózgu (oponiaki, glejaki, guzy przerzutowe) [1, 2, 3]. Diagnostykę moŝe równieŝ utrudniać brak wzmocnienia w badaniu radiologicznym zmian naciekowych, co ma miejsce w ok. 10% przypadków [4, 5]. U jedenastu badanych, na podstawie badania histopatologicznego rozpoznano chłoniaka rozlanego z duŝych komórek B, co zgodne jest z danymi podawanymi w pracach innych autorów, gdzie odsetek tego typu rozrostu stanowi ponad 90% przypadków [6]. Opisywane są równieŝ rzadkie przypadki samoistnych remisji oraz spektakularna reakcja zmian chłoniakowych na zastosowaną sterydoterapię, co stało się przyczyną powstania określenia guzów-widmo [7, 8]. Wśród badanych chorych stwierdzono przypadek 58-letniej kobiety, dwukrotnie hospitalizowanej w Klinice Neurochirurgii, u której po zastosowanej początkowo sterydoterapii odstąpiono od planowanej biopsji stereotaktycznej, ze względu na całkowitą regresję licznych zmian zlokalizowanych w lewym i prawym płacie czołowym. Pojawiły się one ponownie po upływie miesiąca, kiedy to ostatecznie przeprowadzono zabieg. Korzystny efekt działania sterydów w przypadku większości chorych ma niestety charakter przemijający i krótkotrwały. Wykazują silne działanie przeciwobrzękowe powodując doraźną stabilizację stanu neurologicznego [9]. Ich zastosowanie jest problematyczne w sytuacji, gdy nie została przeprowadzona biopsja stereotaktyczna w celu uzyskania materiału do badania histopatolo-
Chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego 307 gicznego, i dlatego zbyt pochopna decyzja o sterydoterapii moŝe czasami opóźnić ustalenie rozpoznania. Chłoniaki w obrębie oczodołu stanowią stosunkowo rzadką lokalizację i występują w ok. 15 20% przypadków. W przedstawionej grupie chorych obserwowano 56-letniego męŝczyznę, u którego od czterech lat poprzedzających zabieg operacyjny występował wytrzeszcz lewej gałki ocznej z okresowym obrzękiem górnej powieki. Ze względu na stabilny charakter zmian chory znajdował się jedynie w obserwacji klinicznej. W chwili wystąpienia progresji choroby przeprowadzono radykalną resekcję guza, a następnie po ustaleniu rozpoznania histopatologicznego (Marginal zone B-cell lymphoma t. MALT) chorego skierowano do Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej i przeprowadzono radioterapię w łącznej dawce 5000 cgy/g. Przez okres 3,5 roku, do chwili obecnej nie obserwuje się wznowy choroby nowotworowej. Izolowany chłoniak w obrębie oczodołu (primary intraorbital lymphoma PIOL) w prawie 80% przypadków moŝe wyprzedzać zajęcie innych struktur mózgu. W związku, z tym postuluje się niekiedy konieczność kontynuowania terapii, pomimo operacyjnego usunięcia guza. Zdaniem Hormigo i wsp. [10] leczenie zmian w oczodole przed wystąpieniem progresji daję większą szansę na dłuŝszy czas przeŝycia. Optymalny sposób leczenia w takich przypadkach nie został jeszcze ostatecznie ustalony. Strategia postępowania obejmuje zarówno lokalną radioterapię z miejscowym podaniem metotreksatu lub sterydów, ale równieŝ intensywną chemioterapię z naświetlaniem całego mózgowia. JednakŜe dostępne wyniki retrospektywnych badań nie wykazały wyŝszości którejkolwiek z proponowanych opcji [11]. Niestety nie dysponujemy informacjami o dalszych losach większości operowanych w Klinice chorych. Wiadomo jedynie, iŝ dwoje z nich po zabiegu operacyjnym poddanych zostało dalszej radioterapii. Konieczność podejmowania takich właśnie działań uzasadniają obserwacje, iŝ w wielu przypadkach w badaniach autopsyjnych stwierdza się infiltrację prawidłowej tkanki mózgowej przez komórki chłoniakowe, co stanowi zagroŝenie szybkiej wznowy [12]. Guzy chłoniakowe charakteryzują się duŝą wraŝliwością na radioterapię, ale przy zastosowaniu jej jako jedynej opcji leczenia średni czas całkowitego przeŝycia jest niezadowalający (10 18 miesięcy) [13]. W badaniu II fazy prowadzonym przez Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), stosowano początkową dawkę 40Gy oraz dodatkowo 20Gy na loŝę guza. Uzyskane wyniki nie dały jednak spodziewanego efektu, poniewaŝ czas całkowitego przeŝycia wynosił zaledwie średnio 11,6 miesiąca. Zaskakującym jest fakt, iŝ w większości przypadków do wznowy procesu nowotworowego dochodziło w miejscu, w którym zastosowano maksymalną dawkę promieni [14]. Tematem do dalszej dyskusji pozostaje zagadnienie sposobu naświetlania (radioterapia całego mózgu czy radioterapia loŝy, po eradykacji guza), dawki promieni oraz problem neurotoksyczności. NaraŜeni są na nią zwłaszcza chorzy powyŝej 60 r. Ŝycia, u których dochodzi do znacznego pogorszenia jakości Ŝycia. W chwili obecnej najbardziej preferowaną formą leczenia chłoniaków mózgu jest kojarzenie chemio- i radioterapii po wcześniejszej biopsji stereotaktycznej. Radykalne usunięcie guza chłoniakowego nie wpływa znacząco na wydłuŝenie czasu całkowitego przeŝycia [15]. W dalszym jednak ciągu problem najbardziej skutecznego i jednocześnie bezpiecznego sposobu leczenia chorych z chłoniakami mózgu wymaga dalszych badań. PIŚMIENNICTWO 1. DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma imitates multiple sclerosis. J Neurooncol 1990; 9: 177 181. 2. Herrlinger U, Schabet M, Bitzer M et al. Primary central nervous system lymphoma: From clinical presentation to diagnosis. J Neurooncol 1999; 43: 219 226. 3. Ayuso-Peralta L, Ortí-Pareja M, Zurdo-Hernández M et al. Cerebral lymphoma presenting as a leukoencephalopathy J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 243 246. 4. DeAngelis LM. Cerebral lymphoma presenting as a nonenhancing lesion on computed tomographic/magnetic resonance scan. Ann Neurol 1993; 33: 308 311.
308 D. SZCZEPANEK i wsp. 5. Kanai R, Shibuya M, Hata T et al. A case of lymphomatosis cerebri diagnosed in an early phase and treated by whole brain radiation: Case report and literature review. J Neurooncol 2008; 86: 83 88. 6. Harris NL. Mature B-cell neoplasms in: WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues IARCPress, Lyon, France, 2001, 119-185. 7. Weller M. Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma. J Neurooncol 1999; 43: 237 239. 8. Mathew BS, Carson KA, Grossman SA. Initial response to glucocorticoids. Cancer 2006; 106: 383 387. 9. Weller M. Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma. J Neurol Oncol 1999; 43: 237-239. 10. Hormigo A, Abrey L, Heinemann MH et al. Ocular presentation of primary central nervous system lymphoma: Diagnosis and treatment. Br J Haematol 2004; 126: 202 208. 11. Grimm SA, McCannel CA, Omuro AM et al. Primary CNS lymphoma with intraocular involvement: International PCNSL Collaborative Group Report. Neurology 2008; 71:1355 1360. 12. Lister A, Abrey LE, Sandlund JT. Central Nervous System Lymphoma. Hematology. 2002, 283-296. 13. Bessell EM, Hoang-Xuan K, Ferreri AJ et al. Primary central nervous system lymphoma: Biological aspects and controversies in management. Eur J Cancer 2007; 43: 1141 1152. 14. Nelson DF, Martz KL, Bonner H et al. Non-Hodgkin s lymphoma of the brain: Can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG); RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 9 17. 15. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16: 859 863. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.