Przewodnik po zakażeniach

Przewodnik po zakażeniach wrodzonych Cytomegalia Toksoplazmoza Różyczka

O przewodniku Niniejsza publikacja zawiera aktualne informacje o diagnostyce, leczeniu i zapobieganiu zakażeniom ludzkim wirusem cytomegalii (CMV), pierwotniakiem Toxoplasma gondii i wirusem różyczki. Zadaniem przewodnika jest skierowanie uwagi osób profesjonalnie zajmujących się opieką zdrowotną na źródło tych zakażeń, drogi przenoszenia i możliwości prewencji. W uzupełnieniu informacji o biologii, patologii, epidemiologii, leczeniu i zapobieganiu przewodnik prezentuje faktyczne przypadki chorych, dotkniętych tymi zakażeniami oraz wskazuje, jak należy stosować właściwą diagnostykę w praktyce klinicznej. W miarę przechodzenia do kolejnych podrozdziałów przejrzyj cele nauczania i rozwiąż testy. W przewodniku jest sześć testów, po dwa na każdy stan chorobowy.

Spis treści strona Ludzki cytomegalowirus 4 Toxoplasma gondii 32 Matczyna i wrodzona różyczka 54 3

Ludzki cytomegalowirus (CMV) Spis treści strona Biologia i patologia CMV 6 Przypadki cytomegalii 17 4

Wstęp Ludzki wirus cytomegalii (HCMV) jest powszechnie występującym herpeswirusem i wiodącą przyczyną wirusowych zakażeń wrodzonych w USA i w Europie. W samych Stanach Zjednoczonych na 4 miliony urodzeń rocznie, ok. 40.000 (1%) noworodków dotkniętych jest infekcją CMV. Ciężkie uszkodzenia płodu zdarzają się w ok. 2.000 3.000 przypadków. Wewnątrzmaciczna transmisja pierwotnego zakażenia CMV, zwłaszcza podczas pierwszego trymestru ciąży, wiąże się z potencjalnie największym ryzykiem ciężkiego uszkodzenia płodu. Pierwotne wewnątrzmaciczne zakażenia CMV są drugą po zespole Downa znaną przyczyną opóźnienia umysłowego. Ponadto wrodzona cytomegalia jest wiodącą przyczyną czuciowonerwowej utraty słuchu i ważną przyczyną porażenia mózgowego. Jako że zakażenia CMV są albo bezobjawowe, albo przebiegają z nieswoistymi dla CMV objawami, większość matczynych i wrodzonych infekcji cytomegalowirusowych jest niejawna klinicznie i pozostaje niezdiagnozowana. Opinia publiczna nie jest należycie poinformowana o tym zagrożeniu zdrowotnym, a wielu lekarzy nie ma pewności jak najlepiej diagnozować matczyną i wrodzoną cytomegalię. Właściwa kontrola i diagnostyka matczynej i wrodzonej cytomegalii wymaga, aby kobiety planujące ciążę, ciężarne, personel żłobków i przedszkoli, lekarze, laboranci i inni pracownicy służby zdrowia byli świadomi: 1. środków zapobiegawczych, które pozwalają uniknąć zakażenia CMV w czasie ciąży, 2. istnienia testów i algorytmów diagnostycznych, umożliwiających wykrycie matczynej i wrodzonej infekcji CMV, 3. prognozy i ryzyka następstw lub uszkodzeń, 4. właściwego nadzoru nad pacjentką i możliwości terapeutycznych objawowej i bezobjawowej wrodzonej cytomegalii. Przewodnik zawiera przegląd kluczowych wiadomości o klinice i diagnostyce matczynej i wrodzonej cytomegalii, a także informacje o profilaktyce i możliwościach terapeutycznych. 5

Część 1: Biologia i patologia CMV W tej części Co to jest CMV? Biologia i patologia Drogi zakażenia Występowanie i grupy ryzyka zakażenia Diagram skutków zakażenia Objawy matczynej i wrodzonej cytomegalii Serologia CMV Metody diagnostyczne Cele nauczania Ta część przewodnika umożliwi ci zdobycie wiedzy na temat: Cech fizycznych wirusa. Dróg przenoszenia CMV. Różnic pomiędzy pierwotnym i nie-pierwotnym zakażeniem CMV. Grup ryzyka zakażenia CMV. Różnic pomiędzy zapadalnością a występowaniem zakażeń CMV. Objawów zakażenia CMV. Zastosowania różnych testów do wykrywania zakażenia CMV. Pytania testowe 6

Co to jest CMV? CMV jest wirusem DNA i należy do wirusów z rodziny herpes. W organizmie gospodarza osiedla się w postaci utajonej i przez całe jego życie okresowo powoduje zakażenia wtórne (reaktywacja). CMV posiada otoczkę: Pomiędzy otoczką a kapsydem w kształcie icosahedralnym znajduję się amorficzny, wypełniony białkiem, obszar zwany tegumentem. Genom wirusa składa się z liniowego, dwuniciowego DNA. Replikacja wirusa i kompletowanie wirionów potomnych zachodzi w jądrze komórkowym. CMV ma długi cykl replikacyjny (72 94 godziny). Kapsyd wirusowy Glikoproteina Tegument Podwójna nić DNA (ds DNA) Otoczka Ludzki cytomegalowirus 7

Biologia i patologia CMV jest w stanie zakażać i niszczyć wiele różnych rodzajów komórek organizmu, między innymi komórki ślinianek, nerek, trzustki, nadnerczy, płuc, wątroby, oka, ucha, łożyska, przewodu pokarmowego, serca, jajników, skóry, naczyń krwionośnych oraz komórki różnych struktur centralnego układu nerwowego, na przykład mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych i naczyń mózgowych. Upośledzenie funkcji narządu wynika z lizy zakażonych komórek i niedokrwienia wskutek zajęcia komórek śródbłonka naczyniowego. Zdolność CMV do zakażania leukocytów i komórek śródbłonka naczyniowego ułatwia rozsiew wirusa w organizmie. Infekcja pierwotna Do zakażenia pierwotnego dochodzi u osoby seronegatywnej, nigdy nie eksponowanej na antygeny CMV. Można to wykazać poprzez uchwycenie serokonwersji, czyli stwierdzenie przeciwciał anty-cmv w klasie IgM i IgG u osoby, która wcześniej tych przeciwciał nie posiadała. Jeżeli nie udało się uchwycić serokonwersji, na zakażenie pierwotne wskazuje obecność przeciwciał anty-cmv w klasie IgM oraz przeciwciał o niskiej awidności w klasie IgG. Zakażenie utajone W następstwie zakażenia pierwotnego CMV przechodzi w organizmie gospodarza w postać utajoną (latentną). Istotą latencji jest fakt nieskończonego bytowania wirusa w organizmie z możliwością reaktywacji (wywoływania aktywnego zakażenia) pod wpływem immunosupresji lub innych bodźców. Niewielka część krążących monocytów u osób seropozytywnych jest źródłem latentnej formy CMV. Z chwilą aktywacji tych komórek i różnicowania do makrofagów tkankowych, zakażenie CMV z formy utajonej przechodzi w postać produktywną z uwalnianiem zakaźnych wirionów do otaczającej tkanki. Zakażenie wtórne (nie-pierwotne) Wtórna infekcja CMV ma miejsce u osoby seropozytywnej, już zakażonej wirusem, i polega na reaktywacji zakażenia utajonego lub na nadkażeniu innym szczepem wirusa. Zakażenie wtórne na ogół charakteryzuje się obecnością przeciwciał anty-cmv w klasie IgG o wysokiej awidności. 8

Drogi przenoszenia CMV przenosi się z człowieka na człowieka wskutek bliskiego kontaktu z płynami biologicznymi, zawierającymi cząstki wirusa. Ważną rolę w transmisji CMV odgrywają małe dzieci, ponieważ w czasie czynności pielęgnacyjnych kontakt z płynami biologicznymi jest zwykle nieuchronny. Ponadto zakażenie CMV może przenosić się za pośrednictwem krwi i produktów krwiopochodnych, a także przeszczepianych narządów. Sytuacje, w których często dochodzi do transmisji CMV, są następujące: Żłobek i przedszkole Dzieci w wieku przedszkolnym w czasie bliskich codziennych kontaktów często przenoszą między sobą zakażenie CMV, co powoduje wzrost w społeczeństwie liczby zakażonych dzieci i eksponowanych na infekcję rodziców. Wychowywanie dzieci Niemowlęta i małe dzieci, zakażone CMV, wydalają cząsteczki wirusa ze śliną i z moczem przez wiele miesięcy, a nawet lat. W ten sposób przenoszą zakażenie na podatnych na infekcję opiekunów rodziców oraz personel instytucji opiekuńczych. Transmisja wewnątrzmaciczna CMV może przenosić się wewnątrzmacicznie z matki na płód, powodując zakażenie wrodzone. Jeżeli w czasie ciąży matka ulega zakażeniu pierwotnemu, w jednym przypadku na trzy dochodzi do zakażenia płodu. Kontakty intymne CMV występuje w ślinie i wydzielinach dróg rodnych mężczyzny i kobiety, i może być przenoszony z człowieka na człowieka w czasie kontaktów seksualnych. Karmienie piersią CMV często przenosi się z matki na dziecko w czasie karmienia piersią. Aby do tego doszło, matka musi być już zakażona. Z rzadkimi wyjątkami, niemowlęta, które zakażają się w ten sposób, nie prezentują żadnych objawów klinicznych. Podczas porodu Jeżeli CMV obecny jest w kanale rodnym, może dojść do zakażenia dziecka od matki w czasie porodu (zakażenie okołoporodowe). Zakażenia te zwykle nie są chorobotwórcze, chyba, że dziecko jest bardzo małe i przedwcześnie urodzone, albo ma uszkodzony układ odpornościowy. 9

Rozpowszechnienie choroby i grupy ryzyka Ryzyko poważnych następstw zakażenia CMV Od około 13 do 28% zakażonych dzieci będzie miało objawy przy urodzeniu albo rozwinie kalectwo w postaci opóźnienia umysłowego, małogłowia, utraty słuchu czy opóźnienia w rozwoju. Zarówno dzieci jak i dorośli przebywający w żłobkach i przedszkolach, mimo znacznie większego ryzyka zakażenie CMV, nie są bardziej podatni na infekcję wirusem cytomegalii niż osoby spoza tej grupy. Grupy ryzyka CMV-seronegatywne kobiety w ciąży, zwłaszcza mające dzieci w żłobku lub w przedszkolu. Osoby aktywne seksualnie. Rodzice dzieci wydalających CMV. Ryzyko infekcji pierwotnej jest bardzo wysokie u nastoletnich matek, podobnie jak ryzyko zakażenia wrodzonego u ich dzieci. Osoby wcześniej nie zakażone i nie posiadające przeciwciał anty-cmv. Występowanie poważnych powikłań i kalectw w następstwie matczynej infekcji pierwotnej Tydzień ciąży 4 22 16 27 23 40 Zakażenia wrodzone 51% 60% 44% Objawy przy urodzeniu 12% 16% 0% Ciężkie upośledzenie 29% 0% 0% Źródło: Stagno i wsp., JAMA, 1986 10

Rozpowszechnienie CMV Miejsce Kraj % Freiburg Niemcy 42 St. Gallena Szwajcaria 45 Paryż Francja 47 Turku Finlandia 54 Sztokholm Szwecja 59 Bolonia Włochy 70 Madryd Hiszpania 63 Monza Włochy 68 Parma Włochy 71 Ateny Grecja 78 Neapol Włochy 83 Cosenza Włochy 85 Albany USA 45 Ohio USA 65 Miejsce Kraj % Houston USA 79 Buenos Aires Argentyna 81 Espírito Santo Brazylia 98 Jerozolima Izrael 85 Pendżab Indie 87 Chengdu Chiny 92 Khon Kaen Tajlandia 93 Hong Kong Chiny 94 Sendai Japonia 96 Manila Filipiny 100 Melbourne Australia 54 Harare Zimbabwe 82 Sfax Tunezja 97 Entebbe Uganda 100 Stwierdza się duże różnice w geograficznych wskaźnikach rozmieszczenia choroby. Powyższa tabela wskazuje na podkreśla potrzebę edukacji i profilaktyki zakażenia CMV na skalę światową. Najcięższe upośledzenia są wynikiem zakażenia nabytego pomiędzy 4. a 22. tygodniem ciąży 11

Diagram skutków zakażenia Schemat ten przedstawia typową zakaźność CMV i możliwe następstwa zakażenia Następstwa zakażenia CMV w ciąży Kobiety w ciąży 55% immunizowane 45% wrażliwe 0.15% zakażenie wrodzone (wtórna infekcja matczyna) 1 4% zakażenie pierwotne 0 1% zakażonych noworodków może mieć klinicznie jawną chorobę lub następstwa 40% przenosi zakażenie na płód 10 15% zakażonych noworodków może mieć klinicznie jawną chorobę (łagodną do ciężkiej) 85 90% zakażonych noworodków nie ma objawów klinicznych 10% Rozwija się prawidłowo 90% rozwija następstwa 5 15% rozwija następstwa 85 95% rozwija się prawidłowo Na zielono zaznaczono szczególnie ciężkie następstwa. Źródło: Stagno i Whitley, NEJM, 1985 12

Objawy zakażenia matczynego i wrodzonego Początek choroby Choć transmisja CMV z matki na płód może nastąpić w każdym momencie ciąży, poważne powikłania neurologiczne u płodu opisano tylko w przypadku, gdy zakażenie pierwotne u matki zdiagnozowano w pierwszej połowie ciąży. Objawy matczyne Większość zakażeń CMV u matki jest bezobjawowa. Jeżeli pojawiają się jakieś objawy kliniczne, nie są swoiste dla cytomegalii i są to: gorączka, ból głowy, ból gardła, zmęczenie, bóle mięśni. Objawy wrodzonej cytomegalii wybroczyny zapalenie naczyniówki i siatkówki oka utrata słuchu niska masa urodzeniowa małogłowie (mikrocefalia) powiększenie wątroby i śledziony powodujące rozciągnięcie powłok brzusznych zaburzenia ze strony centralnego ukadu nerwowego przepuklina pachwinowa zbieranie się płynu wokół płuc i serca Małogłowie z wybroczynami Niepożądane następstwa Opóźnienie umysłowe Czuciowonerwowa utrata słuchu Porażenie mózgowe Upośledzone widzenie z powodu zapalenia naczyniówki i siatkówki oka lub zaniku nerwu wzrokowego Odchylenia w neurologicznych badaniach obrazowych zwapnienia wewnątrzczaszkowe poszerzenie komór zanik mózgu nieprawidłowowści w istocie białej Odchylenia w badaniach laboratoryjnych wzrost enzymów wątrobowych niedokrwistość żółtaczka z przewagą bilirubiny związanej małopłytkowość 13

Serologia CMV AI wysoki* Zjawiska serologiczne w czasie Awidność IgG Odpowiedź AI umiarkowany* AI niski* Wiremia IgM IgG Stabilne miano p/ciał IgG Zakażenie powyżej 2 miesięcy od pierwszej pobrania próbki 0 7 14 21 28 2 4 6 1 2 3 dni miesiące lata * AI: Indeks awidności przeciwciał anty-cmv IgG IgG Swoiste przeciwciała anty-cmv w klasie IgG są znacznikiem przebytego zakażenia CMV IgM Swoiste przeciwciała anty-cmv w klasie IgM są znacznikiem aktywnego lub świeżego (niedawno nabytego) zakażenia CMV Przeciwciała IgM są produkowane w czasie ostrej i późnej fazy pierwotnego zakażenia CMV i mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy, a nawet lat. Stwierdzenie samych przeciwciał anty-cmv IgM nie pozwala na ustalenie ryzyka zakażenia wrodzonego u płodu. Dodatni test powinien być zatem traktowany jako wstęp do dalszej diagnostyki w celu oceny zagrożenia wrodzonym zakażeniem CMV. Awidność IgG Test na awidność przeciwciał IgG mierzy funkcjonalne powinowactwo wiązania tych przeciwciał w odpowiedzi na zakażenie. Podczas pierwszych kilku tygodni od momentu ataku wirusa na organizm gospodarza w czasie infekcji pierwotnej wytwarzane są przeciwciała klasy IgG o niewielkim powinowactwie (niskiej awidności). Awidność tych przeciwciał wzrasta w czasie. Dojrzewanie powinowactwa przeciwciał do określonego poziomu diagnostycznego wykorzystywane jest do różnicowania zakażenia pierwotnego od zakażenia nie-pierwotnego (wtórnego). Przeciwciała anty-cmv IgG o wysokiej awidności stwierdzane są u osób z dawno przebytą infekcją cytomegalowirusową albo z wtórnym zakażeniem CMV. Testowanie na awidność przeciwciał powinno być wykonane we wczesnej ciąży, to znaczy w I trymestrze. Wynik badania, wykonanego w późnym okresie ciąży, świadczący o wysokiej awidności przeciwciał IgG, nie pozwala na wykluczenie zakażenia pierwotnego w pierwszych miesiącach ciąży, kiedy to przeciwciała mogły mieć jeszcze niską awidność. 14

Badania diagnostyczne Tabela testów serologicznych i rodzajów próbek Następujące pytania mają zasadnicze znaczenie przy wyborze laboratorium diagnostycznego: Czy osoba badana przebyła kiedykolwiek zakażenie CMV? Czy jest to świeża infekcja pierwotna? Czy są cechy zakażenia płodu? Czy u noworodka stwierdza się objawy wrodzonej cytomegalii? Skorzystaj z poniższych tabel i wybierz test, który ułatwi ci odpowiedź na postawione pytania Materiał do badania Matczyny Płodowy Nie krew Krew Inny Ślina, mocz, wydzielina z szyjki macicy wykorzystywane do badania wydalania wirusa Krew matczyna na antygen, DNA i obecność p/ciał Płyn owodniowy wykorzystywany do badania wydalania wirusa metodami: PCR i izolacji; największa wartość diagnostyczna przy podejrzeniu zakażenia płodu Krew pępowinowa na antygen, DNA i obecność p/ciał Rozpoznawanie odchyleń rozwojowych na podstawie usg Rodzaje testów serologicznych P/ciała IgG Zwykle badane w matczynej lub płodowej próbce krwi Ograniczenia testu: nie różnicuje zakażenia utajonego od aktywnego P/ciała IgM Znacznik zarówno pierwotnego jak i wtórnego zakażenia CMV Awidność IgG Mierzy funkcjonalne powinowactwo wiązania przeciwciał tej klasy w odpowiedzi na zakażenie Pomaga zróżnicować zakażenie pierwotne od wtórnego U matki Dodatni wynik wskazuje na przebyte, ale nie na aktywne, zakażenie Test powinien być wykonywany w okresie przed ciążą jako wyjściowy; jeżeli staje się dodatni (serokonwersja), wskazuje na zakażenie Mogą utrzymywać się przez 9 miesięcy od pierwotnego zakażenia Wskaźnik ostrej fazy (< 4 m-cy): niska awidność Indeks awidności (AI): 1 40% Wskaźnik przewlekłej fazy (> 4 m-cy): wysoka awidność AI: 60 90% U płodu Dodatni wynik nie wskazuje na zakażenie Dodatni wynik na obecność anty- CMV IgM wskazuje na duże ryzyko zakażenia płodu Nie bada się 15

Pytania testowe 1. W czasie którego trymestru ciąży wewnątrzmaciczna transmisja CMV w czasie zakażenia pierwotnego u matki wiąże się z potencjalnie największym ryzykiem uszkodzenia płodu? A. Pierwszy trymestr B. Drugi trymestr C. Trzeci trymestr 2. 3. 4. Wtórne zakażenie CMV zwykle charakteryzuje się obecnością? A. Przeciwciał anty-cmv w klasie IgM? B. Wysoką awidnością przeciwciał anty-cmv w klasie IgG? C. Niską awidnością przeciwciał anty-cmv w klasie IgG? Jakie środowisko wiąże się z największym ryzykiem nabycia infekcji CMV? A. Izolowane B. Sterylne C. Przedszkola i żłobki Czy obecność p/ciał anty-cmv w klasie IgM u noworodka wskazuje na wysokie ryzyko zakażenia? A. Tak B. Nie 5. Czy sam dodatni wynik testu na obecność p/ciał anty-cmv w klasie IgM pozwoli na zróżnicowanie zakażenia pierwotnego od zakażenia wtórnego u ciężarnej? 6. A. Tak B. Nie C. Badanie to nie jest wykonywane Latencja oznacza, że wirus. A. Bytuje w organizmie nieskończenie długo B. Może ulec reaktywacji (dawać objawy zakażenia) pod wpływem immunosupresji lub innych bodźców C. Odpowiedź A i B są prawidłowe 1. A 2. B 3. C 4. A 5. B 6. C 16

Część 2: Przypadki W tej części: Przypadek 1: Wtórne zakażenie CMV Przypadek 2: Pierwotne zakażenie CMV Przypadek 3: Pierwotne zakażenie CMV Zapobieganie i leczenie Pytania testowe Cele nauczania Ta część przewodnika umożliwi zapoznanie się z: Różnymi testami do diagnostyki matczynej i wrodzonej cytomegalii. Algorytmami diagnostycznymi, ułatwiających rozpoznanie cytomegalii. Przebiegiem klinicznym choroby. Działaniami profilaktycznymi, podejmowanymi dla ochrony matki i dziecka przed zakażeniem CMV. Możliwościami leczenia wrodzonej cytomegalii.

Przypadek 1: Wtórne zakażenie CMV 38-letnia pierwiastka została skierowana do laboratorium wirusologicznego w 16. tygodniu ciąży. Surowica pobrana w 10. tygodniu ciąży wykazywała obecność przeciwciał anty-cmv w klasie IgG i IgM. Próbek tych nie zachowano do dalszych badań. Na podstawie wywiadu ustalono, że na początku ciąży kobieta przeszła infekcję grypopodobną. Jej status immunologiczny odnośnie cytomegalii przed ciążą nie był znany. Dalsze badania serologiczne, przeprowadzone w laboratorium wirusologicznym, dały następujące rezultaty: Matczyny panel CMV Test Anty-CMV IgG Anty-CMV IgM Awidność anty-cmv IgG Wynik + + Wysoka Rozpoznanie Obecność przeciwciał anty-cmv w klasie IgM i wysoka awidność przeciwciał anty-cmv w klasie IgG wskazują na wtórne zakażenie CMV u ciężarnej. Wysoka awidność IgG wyklucza zakażenie pierwotne pomimo obecności przeciwciał w klasie IgM. Postępowanie prenatalne Kobieta z wtórnym zakażeniem CMV jest informowana o niskim ryzyku transmisji wertykalnej (od 0.5 do 2%) oraz o niewielkim ryzyku uszkodzenia płodu. Z tego względu nie proponowano amniopunkcji i badania płynu owodniowego, ale co cztery tygodnie do końca ciąży wykonywano badanie ultrasonograficzne w celu wykluczenia jakichkolwiek zmian morfologicznych oraz nieprawidłwości we wzroście płodu, mogących mieć związek z wrodzonym zakażeniem CMV. Kobiecie zaproponowano przeprowadzenie u dziecka w pierwszych dwóch tygodniach po urodzeniu badania na obecność CMV w moczu lub w ślinie. Wynik obserwacji u noworodka Po urodzeniu nie stwierdzono u noworodka żadnych klinicznych objawów wrodzonej cytomegalii, a wynik hodowli CMV z moczu i śliny dziecka był ujemny. 18

Przypadek 1: Protokół postępowania Poniższy schemat przedstawia typową zakaźność CMV i następstwa zakażenia. Algorytm skrinigu serologicznego w kierunku zakażenia CMV u kobiet w ciąży Czuły test skriningowy na obecność p/ciał anty-cmv w klasie IgG i IgM G M G+ M G+ M+ G M+ Obserwacja edukacja w zakresie zasad higieny Koniec testowania Ponowne testowanie za 3 tygodnie 20 tyg. ciąży > 20 tyg. ciąży Awidność CMV IgG Awidność CMV IgG Wysoka awidność Niska awidność Wysoka awidność Dalsze testowanie niekonieczne Wysokie ryzyko zakażenia Retrospektywne testowanie krwi pobranej w I trymestrze Ocena matczynej wiremii PCR z moczu/izolacja wirusa PCR z krwi Wysokie ryzyko zakażenia G M i G M+ Ocena płodu USG NMR Możliwe dodatkowe testowanie Zakażenie wtórne niskie ryzyko transmisji G+ M Diagnostyka inwazyjna amniopunkcja pobranie krwi pępowinowej Wysokie ryzyko zakażenia Koniec testowania G+ M+ niska awidność G+ M+ wysoka awidność Źródło: Munro i wsp., J. Clin. Microbiol., 2005 19

Przypadek 2: Pierwotne zakażenie CMV 35-letnia kobieta, będąca w 18. tygodniu trzeciej ciąży, miała następujący wywiad chorobowy: W czwartym tygodniu ciąży pojawiła się senność, a następnie choroba grypopodobna z niewysoką gorączką i ogólnym złym samopoczuciem. W 10. tygodniu ciąży przeprowadzono badanie w kierunku cytomegalii, stwierdzając dodatnie miano p/ciał w klasie IgG i granicznie dodatnie miano w klasie IgM. Badanie serologiczne w 16. tygodniu potwierdziło poprzednie wyniki. Podczas pierwszej ciąży kobieta była seronegatywna w zakresie CMV, a w drugiej ciąży nie była badana. W 18. tygodniu aktualnej ciąży została skierowana przez swojego lekarza do specjalisty chorób zakaźnych celem przeprowadzenia dalszych badań. Zlecono panel badań serologicznych na obecność p/ciał anty-cmv u matki i uzyskano następujące wyniki: Matczyny panel p/ciał anty-cmv Test Anty-CMV IgG Anty-CMV IgM Awidność anty-cmv IgG Wynik + Graniczny +/ Graniczny Rozpoznanie u matki Graniczne wyniki na obecność przeciwciał w klasie IgM i awidności przeciwciał IgG w świetle danych klinicznych sugerują możliwość świeżo przebytej infekcji pierwotnej. Matczyny panel badań metodą PCR Test Krew Mocz Płyn owodniowy Wynik nie badana nie badany + (badanie ilościowe) Następne kroki Następną rzeczą jest ustalenie potencjalnego ryzyka przeniesienia zakażenia na płód i uszkodzenia płodu. W tym celu rekomendowana jest diagnostyka prenatalna. W 21. tygodniu ciąży kobieta przeszła przezbrzuszną amniopunkcję pod kontrolą USG i ultrasonograficzne badania płodu. Diagnostyka prenatalna Badania wirusologiczne płynu owodniowego wypadły dodatnio. Badanie ultrasonograficzne wykazało nieprawidłową strukturę wewnątrzczaszkową i wzmożoną echogeniczność jelita.

Przypadek 2: Protokół postępowania Algorytm skrinigu serologicznego w kierunku zakażenia CMV u kobiet w ciąży Czuły test skriningowyna obecność p/ciał anty-cmv w klasie IgG i IgM G M G+ M G+ M+ G M+ Obserwacja edukacja w zakresie zasad higieny No Koniec further testing testowania Ponowne testowanie za 3 tygodnie 20 tyg. ciąży > 20 tyg. ciąży Awidność CMV IgG Awidność CMV IgG Wysoka awidność Graniczna awidność Wysoka awidność Dalsze No further testowanie niekonieczne testing required Wysokie ryzyko zakażenia Retrospektywne testowanie krwi z I trymestru Ocena matczynej wiremii PCR z moczu/izolacja wirusa PCR z krwi Wysokie ryzyko zakażenia G M i G M+ Ocena płodu USG NMR Możliwe dodatkowe testowanie Zakażenie wtórne niskie ryzyko transmisji G+ M Diagnostyka inwazyjna amniopunkcja pobranie krwi pępowinowej Wysokie ryzyko zakażenia Koniec testowania G+ M+ niska awidność G+ M+ wysoka awidność Źródło: Munro i wsp., J. Clin. Microbiol., 2005 Matka zadecydowała o kontynuowaniu ciąży 21

Poród Noworodek płci męskiej urodził się w 39. tygodniu ciąży. W badaniu fizykalnym przedstawiał się prawidłowo. Nie stwierdzono cech dysmorficznych ani zaburzeń oddychania. Na skórze całego ciała stwierdzono natomiast liczne wybroczyny. Badania laboratoryjne wykazały małopłytkowość. Badanie okulistyczne było prawidłowe. Z moczu i śliny, pobranych w drugiej dobie po urodzeniu, dokonano izolacji CMV. Badanie krwi metodą PCR było dodatnie, a badanie ultrasonograficzne oraz tomografia komputerowa mózgu wykazały nieprawidłowości. Badanie słuchu przedstawiało się prawidłowo. Wrodzona objawowa cytomegalia Noworodek miał obniżoną liczbę płytek krwi, znaczne poszerzenie komór mózgu (wentrikulomegalia) i rozsiane ogniska zwapnień w mózgowiu. Postępowanie terapeutyczne Po przedyskutowaniu z rodzicami możliwych opcji terapeutycznych zdecydowano się na leczenie dziecka dożylnym gancyklowirem przez sześć tygodni. W czasie terapii nie obserwowano poważniejszych powikłań. Inne metody postępowania Dziecko będzie w obserwacji do wieku szkolnego. Badania kontrolne zostaną przeprowadzone w 3., 6., 12. i 18. miesiącu życia, a następnie raz w roku, i będą obejmowały: ocenę stanu fizykalnego, badania laboratoryjne, ocenę neurologiczną i badanie rozwoju psychointelektualnego, badanie dna oka i ocenę słuchu. 22

Przypadek 3: Pierwotna infekcja CMV 30-letnia kobieta, będąc w 31. tygodniu czwartej ciąży, zgodziła się na badania w kierunku cytomegalii przy okazji testu tolerancji glukozy. Poniżej przedstawiono wyniki: Matczyny panel przeciwciał anty-cmv Test Anty-CMV IgG Anty-CMV IgM Awidność anty-cmv IgG Wynik + + Niska Wstępne rozpoznanie U kobiety wstępnie zdiagnozowano pierwotne zakażenie CMV. Lekarz zlecił badanie przeciwciał anty-cmv z wcześniej pobranej próbki krwi. Uzyskano następujące wyniki: Matczyny panel przeciwciał anty-cmv (wczesna ciąża) Test Anty-CMV IgG Anty-CMV IgM Awidność anty-cmv IgG Wynik Nie badano Potwierdzenie zakażenia pierwotnego Wyniki dokumentują serokonwersję CMV w czasie ciąży, co jednoznacznie wskazuje na pierwotne zakażenie cytomegalią u ciężarnej. 23

Następne kroki Lekarz zlecił u kobiety dodatkowe badania metodą PCR w celu ustalenie obecności wirusa w organizmie. Uzyskano następujące wyniki: Nie pobrano płynu owodniowego z uwagi na zaawansowany wiek ciążowy w czasie przeprowadzania badań. Matczyny panel badań metodą PCR Test Krew Mocz Płyn owodniowy Wynik + + Nie badano Potwierdzenie ryzyka zakażenia wrodzonego Powyższe wyniki badań metodą PCR potwierdziły obecność wirusa u matki, a tym samym duże ryzyko wrodzonej cytomegalii u rozwijającego się płodu. 24

Przypadek 3: Protokół postępowania Algorytm skrinigu serologicznego w kierunku zakażenia CMV u kobiet w ciąży Czuły test skriningowy na obecność p/ciał anty-cmv w klasie IgG i IgM G M G+ M G+ M+ G M+ Obserwacja edukacja w zakresie zasad higieny Koniec testowania Ponowne testowanie za 3 tygodnie 20 tyg. ciąży > 20 tyg. ciąży Awidność CMV IgG Awidność CMV IgG Wysoka awidność Niska awidność Wysoka awidność Dalsze testowanie niekonieczne Wysokie ryzyko zakażenia Retrospektywne testowanie krwi z I trymestru Ocena matczynej wiremii PCR z moczu/izolacja wirusa PCR z krwi Wysokie ryzyko zakażenia G M i G M+ Ocena płodu USG NMR Możliwe dodatkowe testowanie Zakażenie wtórne niskie ryzyko transmisji G+ M Diagnostyka inwazyjna amniopunkcja pobranie krwi pępowinowej Wysokie ryzyko zakażenia Koniec testowania G+ M+ niska awidność G+ M+ wysoka awidność Przy urodzeniu noworodek nie prezentował żadnych objawów wrodzonej choroby cytomegalowirusowej. 25

Następne kroki Ponieważ matka miała pierwotne zakażenie CMV w czasie ciąży, lekarz zlecił następujące testy u noworodka dla stwierdzenia, czy nastąpiła wewnątrzmaciczna transmisja wirusa. Oto wyniki badań: Noworodkowy panel CMV Test CMV PCR krew CMV PCR mocz CMV hodowla mocz Wynik + + + Rozpoznanie u noworodka Z uwagi na dodatnie wyniki badań na obecność CMV, u noworodka rozpoznano wrodzoną cytomegalię. Przy wypisie ze szpitala noworodek miał prawidłowy wynik badania słuchu i został zapisany na kontrolne testy audiologiczne w celu monitorowania nerwowoczuciowej utraty słuchu. 26

Zapobieganie i leczenie Zapobieganie Chociaż żadne z działań nie eliminuje całkowicie ryzyka zakażenia CMV, pewne środki ostrożności, zabezpieczające przed szerzeniem się zakażenia, mogą być podjęte w środowisku domowym i w innych miejscach. Profilaktyka zakażeń wrodzonych jest głównym motywem pracy nad szczepionką przeciwko cytomegalii. Kroki, które należy podjąć Zawsze myj ręce po zmianie pieluch. Unikaj całowania małych dzieci w usta. Myj i dezynfekuj zabawki dziecięce, i zachowaj ostrożność przy dotykaniu niemytych zabawek. Nie dziel się jedzeniem i piciem z małymi dziećmi, nie korzystaj z tych samych naczyń. Fotografia dzięki uprzejmości Buzztone Interwencja i leczenie W chwili obecnej jedyną dostępną metodą ingerencji w przebieg wewnątrzmacicznej transmisji CMV jest przerwanie ciąży. Staranna diagnostyka prenatalna matki i płodu powinna ograniczyć do minimum decyzje o przerwaniu ciąży, kiedy nie ma danych wskazujących na uszkodzenie płodu. Są pierwsze dowody na to, że podanie hiperimmunizowanej surowicy anty-cmv może zredukować ryzyko zakażenia płodu, ale wymaga to dalszych badań. Ponadto niedawno przedstawiono przypadek zakończonego sukcesem doustego stosowania gancyklowiru w leczeniu wewnątrzmacicznego zakażenia CMV u ciężarnej po przeszczepie nerki. Tylko gancyklowir został przebadany w leczeniu noworodków i niemowląt z objawami choroby. Gancyklowir poprawia słuch i/lub przeciwdziała utracie słuchu do 6. miesiąca życia w porównaniu z nieleczeniem Gancyklowir obniża ryzyko pogorszenia słyszenia do i powyżej jednego roku życia. Gancyklowir nie zmienia przebiegu klinicznego i laboratoryjnego ostrej choroby cytomegalowirusowej u noworodków z objawową cytomegalią. Neutropenię obserwowano u dwojga na troje leczonych dzieci, co wymagało redukcji dawki leku u około połowy leczonych. 27

Pytania testowe 1. Ryzyko przeniesienia zakażenia CMV można obniżyć przez staranne mycie rąk. A. Tak B. Nie 2. Dziecięce zabawki mogą być skażone CMV. A. Tak B. Nie 3. Gancyklowir może być stosowany w leczeniu noworodków i niemowląt. A. Prawda B. Fałsz 1. A 2. A 3. A 28

Piśmiennictwo Lazzarotto T. et al. (2004) Congenital cytomegalovirus infection: recent advances in the diagnosis of maternal infection. Human Immunol. 65: 410-415. Munro S.C. et al. (2005) Diagnosis of and screening for cytomegalovirus infection in pregnant women. J. Clin. Microbiol. 43: 4713-4718 National Congenital CMV Disease Registry. Baylor College of Medicine, Texas Children s Hospital. http://www.bcm.edu/pedi/infect/cmv/cmvbroch.htm Nigro, G. et al. (2005) Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N. Eng. J. Med. 353:1350-1362. Puliyanda, D.P. et al. (2005) Successful use of oral ganciclovir for the treatment of intrauterine cytomegalovirus infection in a renal allograft recipient. Transpl. Infect. Dis. 7:71-74. Stagno S. and Whitley RJ. (1985) Herpesvirus infections of pregnancy. Part I: Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections. New Eng. J. Med. 313: 1270-1274 Stagno S. et al. (1986) Primary Cytomegalovirus infection in pregnancy. Incidence, transmission to fetus, and clinical outcome. J. Amer. Med. Assoc. 256: 1904-1908 U.S. Census Bureau, Population Division, Fertility & Family Statistics Branch, Who s Minding the Kids? Child Care Arrangements: Spring 1999 (PPL-168) http://www.census.gov/population/ www/socdemo/child/ppl-168.html 29