Anita Olczak Rozdzia³ X Leczenie i profilaktyka chorób wskaÿnikowych dla AIDS W krajach, w których standardem leczenia zakażenia HIV jest terapia antyretrowirusowa, zmniejszyła się częstość zakażeń oportunistycznych oraz zachorowań na nowotwory, których rozwój jest możliwy tylko w warunkach głębokiego uszkodzenia układu immunologicznego. Większość pacjentów, u których współcześnie rozpoznaje się choroby definiujące AIDS, jest zwykle nieświadoma zakażenia HIV i z reguły ich stan kliniczny jest poważny. Dlatego też, pomimo ogromnego postępu, AIDS jest nadal chorobą zagrażającą życiu. Dotychczas nie poznano metod skutecznego leczenia niektórych zakażeń oportunistycznych, problemem jest także wzrastająca lekooporność drobnoustrojów w stosunku do tradycyjnych metod leczenia. Wieloletnie doświadczenia uczą, że im bardziej nasilona immunosupresja, tym szersza powinna być diagnostyka. W większości wypadków ryzyko określonych zakażeń oportunistycznych jest związane z liczbą limfocytów CD4, tak więc znajomość wzajemnych zależności jest często elementem ułatwiającym diagnostykę. Terapia antyretrowirusowa zwykle nie daje natychmiastowej poprawy, w wielu przypadkach zmienia przebieg klinicznych zakażeń oportunistycznych, komplikując zarówno ich diagnostykę, jak i leczenie. Jednocześnie w wielu przypadkach stanowi jedyną metodę leczenia i profilaktyki chorób wskaźnikowych. Pneumocystozowe zapalenie p³uc Zapalenie płuc etiologii Pneumocystis jiroveci jest najczęściej rozpoznawanym zakażeniem oportunistycznym. Obecnie dotyczy głównie pacjentów nieleczonych antyretrowirusowo i nierzadko nieświadomych zakażenia HIV. Podstępny przebieg, dysproporcje pomiędzy stanem klinicznym i obrazem radiologicznym oraz podobnie jak w innych śródmiąższowych zapaleniach płuc zwykle nagle rozwijająca się niewydolność oddechowa wpływają na trudności w diagnozowaniu tej choroby oraz niekorzystne rokowanie. Największe ryzyko rozwoju PCP dotyczy osób z liczbą limfocytów CD4 <200/μl, przy wyższych wartościach choroba występuje rzadko. LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 147
Pacjentom z liczbą limfocytów CD4 200/μl rutynowo zaleca się więc profilaktykę farmakologiczną. Najlepsze efekty uzyskuje się, stosując prewencyjnie 3 razy w tygodniu kotrimoksazol w dawce 960 mg. W celu zmniejszenia ryzyka alergizacji korzystne jest stosowanie dawek wprowadzających, które polega na stopniowym zwiększaniu dawki w czasie kolejnych 6 dni. Profilaktyczne stosowanie kotrimoksazolu redukuje również ryzyko zakażeń bakteryjnych górnych i dolnych dróg oddechowych, układu moczowego i przewodu pokarmowego. Leczenie PCP powinno być rozpoczęte w możliwie najkrótszym czasie od podejrzenia tej zagrażającej życiu choroby. Najbardziej skuteczny jest kotrimoksazol 90 mg/kg mc. w 3 4 dawkach podzielonych, który jest lekiem z wyboru niezależnie od zaawansowania choroby. W lżejszych przypadkach PCP (po 2 >70 80 mmhg) dopuszcza się możliwość podawania leku doustnie w warunkach ambulatoryjnych, w pozostałych konieczna jest hospitalizacja i terapia dożylna. Duszność spoczynkowa jest objawem rokowniczo niekorzystnym, a chorzy wymagający sztucznej wentylacji rokują bardzo poważnie. W stanach przebiegających z hipoksemią zaleca się glikokortykoidy prednison: 40 mg 2 razy dziennie przez 5 dni, następnie 40 mg raz dziennie przez 5 dni i 20 mg raz dziennie do zakończenia leczenia. Stosowanie wysokich dawek kotrimoksazolu wymaga kontrolowania obrazu krwi, stężenia elektrolitów, parametrów wydolności nerek i aktywności enzymów wątrobowych. Badania należy przeprowadzać co najmniej 3 razy w tygodniu. W niektórych przypadkach pod koniec 1. tygodnia leczenia występują objawy alergii z wysypką i polekową gorączką, co może być wskazaniem do zmiany leków. Leki zalecane alternatywnie charakteryzują się znacznie mniejszą skutecznością i jedynym wskazaniem do ich stosowania jest alergia na sulfonamidy lub oporność drobnoustroju. W tych sytuacjach zaleca się jedną z wymienionych metod: pentamidyna 4 mg/kg mc. raz dziennie i.v., klindamycyna 600 900 mg 4 3 razy dziennie. i.v. + primakwina 15 30 mg/dobę p.o., trymetoprym 15 mg/kg mc. p.o. + dapson 100 mg/dobę p.o., atowakwon 750 mg 2 razy dziennie p.o. Leczenie powinno być kontynuowane przez 21 dni, a po jego zakończeniu zaleca się leczenie podtrzymujące: kotrimoksazol 960 mg 3 razy w tygodniu lub 960 mg raz dziennie, pentamidyna 300 mg wziewnie raz w miesiącu, 148 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
dapson 100 mg raz dziennie p.o., atowakwon 1500 mg raz dziennie p.o. Leczenie podtrzymujące oraz profilaktykę pierwotną można bezpiecznie zakończyć, gdy liczba limfocytów CD4 utrzymuje się dłużej niż 3 miesiące na poziomie >200/μl. Neurotoksoplazmoza Neurotoksoplazmoza występuje z reguły u chorych z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. Rozpoznanie na podstawie objawów klinicznych, obrazu radiologicznego i zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym ma zawsze charakter domyślny, a potwierdzeniem hipotetycznego rozpoznania jest pozytywna odpowiedź na leczenie. Większość rekomendowanych leków charakteryzuje się wysoką efektywnością przy jednocześnie znacznej toksyczności. Ponad połowa pacjentów wymaga modyfikacji dawkowania leków, a nawet stosowania kilkudniowych przerw. Rekomenduje się terapię skojarzoną: sulfodiazyna 1000 1500 mg doustnie + pirymetamina 50 mg 2 razy dziennie przez 3 dni, następnie 50 mg raz dziennie + folinian wapnia 15 mg 3 razy w tygodniu, klindamycyna 600 mg co 6 godzin + pirymetamina 50 mg 2 razy dziennie przez 3 dni, następnie 50 mg raz dziennie + folinian wapnia 15 mg 3 razy w tygodniu. Oba zalecane schematy terapeutyczne wykazują podobną skuteczność jedynie z niewielką przewagą na korzyść sulfodiazyny. W obu wypadkach istnieje ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, a częstym powikłaniem klindamycyny jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Alternatywne metody leczenia: azytromycyna 900 1200 mg raz dziennie p.o. + pirymetamina 50 mg 2 razy dziennie przez 3 dni, następnie 50 mg raz dziennie + folinian wapnia 15 mg 3 razy w tygodniu, kotrimoksazol 90 mg/kg mc. p.o. lub i.v. Objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego lub obrzęku mózgu są wskazaniem do glikokortykoterapii. Najczęściej stosuje się deksametazon 40 48 mg/dobę w 3 lub 4 dawkach podzielonych. Brak poprawy klinicznej po 14 dniach leczenia wymaga przeprowadzenia badań weryfikujących rozpoznanie, w pozostałych leczenie zasadnicze kontynuuje się do 6 tygodni lub do czasu uzyskania 75-procentowej redukcji zmian radiologicznych. Po zakończeniu pierwszej fazy leczenia konieczna jest terapia podtrzymująca: LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 149
sulfodiazyna 500 1000 doustnie co 6 godzin + pirymetamina 25 50 mg raz dziennie + folinian wapnia 15 25 mg raz dziennie, klindamycyna 300 400 mg co 6 8 godzin + pirymetamina 25 50 mg raz dziennie + folinian wapnia 15 20 mg raz dziennie. U chorych z nieadekwatną rekonstrukcją układu immunologicznego prowadzi się ją do końca życia, co redukuje możliwość nawrotów. Zasadą jest stosowanie tych samych leków w zredukowanych dawkach, przy czym klindamycyna z powodu ograniczonej penetracji do płynu mózgowo- -rdzeniowego charakteryzuje się mniejszą skutecznością. W pewnych sytuacjach rozważa się w leczeniu podtrzymującym kotrimoksazol. Terapię podtrzymującą można prawdopodobnie bezpiecznie zakończyć u większości pacjentów z utrzymującą się liczbą limfocytów CD4 >200/μl dłużej niż 6 miesięcy. Chorzy ci jednak z powodu utrzymującego się u nich ryzyka reaktywacji zakażenia wymagają stałej obserwacji i okresowych kontrolnych badań MRI. Obserwowano wznowienie procesu chorobowego nawet po kilku latach skutecznej terapii ARW i odbudowy układu immunologicznego. Ryzyko nawrotu, pomimo utrzymującej się liczby limfocytów CD4 na poziomie >200/μl, dotyczy około 10 20% pacjentów. Pierwotną profilaktykę farmakologiczną neurotoksoplazmozy zaleca się wszystkim pacjentom z liczbą limfocytów CD4 <100/μl i obecnością przeciwciał przeciwko Toxoplasma gondii w surowicy. Rekomenduje się: kotrimoksazol 480 mg raz dziennie, alternatywnie: dapson 100 mg/dziennie, dapson 100 mg/dziennie + pirymetamina 50 mg + folinian wapnia 30 mg raz w tygodniu. Profilaktykę pierwotną można bezpiecznie przerwać u chorych leczonych antyretrowirusowo pod warunkiem utrzymującej się przez co najmniej 3 miesiące liczby limfocytów CD4 >200/μl. Pacjentom bez serologicznych wykładników zakażenia T. gondii zaleca się ochronę przed zakażeniem drogą pokarmową lub wziewną. Kryptokokoza Zakażenia Cryptococcus neoformans ujawniają się prawie wyłącznie u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. Najczęściej wywołują podostre zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, któremu z reguły towarzyszy zapalenie płuc tej etiologii. Choroba charakteryzuje się wysoką, sięgającą 25%, śmiertelnością. Pierwotnej profilaktyki farmakologicznej nie stosuje się nawet w ende- 150 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
micznych obszarach zakażenia, a ze względu na powszechne występowanie Cryptococcus neoformans w środowisku nie ma również możliwości unikania kontaktu z tym drobnoustrojem. Zaleca się leczenie skojarzone: amfoterycyna B konwencjonalna 0,5 0,75 mg/kg i.v. + flucytozyna 100 150 mg/kg i.v. 2 razy dziennie + flukonazol 200 mg 2 razy dziennie (i.v. lub p.o.), amfoterycyna liposomalna 3mg/kg raz dziennie i.v. + flucytozyna 100 150 mg/kg 2 razy dziennie + flukonazol 200 mg 2 razy dziennie. Zdaniem niektórych autorów, równie skuteczna i jednocześnie mniej toksyczna jest terapia dwulekowa, w której stosuje się amfoterycynę B w połączeniu z flukonazolem. Obie postacie amfoterycyny charakteryzują się znaczną toksycznością. Zaleca się codzienną kontrolę morfologii krwi, elektrolitów, parametrów nerkowych oraz enzymów wątrobowych. W przypadkach przebiegających ze znacznym wzmożeniem ciśnienia śródczaszkowego postępowaniem z wyboru są upusty płynu mózgowo- -rdzeniowego. Glikokortykoidy są w tych przypadkach nieskuteczne. Poprawę kliniczną oraz wyjałowienie płynu mózgowo-rdzeniowego uzyskuje się w 60% przypadków już po 2 tygodniach leczenia. Zaleca się jednak kontynuację leczenia do 4 tygodni, a następnie przez kolejnych 6 miesięcy leczenie podtrzymujące: flukonazol 400 mg raz dziennie, itrakonazol 200 mg raz dziennie. Wyniki badań porównawczych wykazują wyższą skuteczność pierwszej spośród zalecanych metod. Zdaniem wielu autorów, lepsze efekty uzyskuje się u chorych, u których już w pierwszej fazie leczenia zastosowano także leki ARW. Warunkiem zakończenia terapii podtrzymującej jest utrzymujący się przez 3 6 miesięcy wzrost liczby limfocytów CD4 >200/μl, niewykrywalne stężenia HIV-RNA i brak antygenu C. neoformans w surowicy krwi. Pacjenci, którzy rozpoczynają terapię ARW po zakończeniu leczenia kryptokokozy, wymagają szczególnej kontroli z powodu ryzyka rozwoju paradoksalnego zaostrzenia neuroinfekcji. W tych przypadkach z reguły stwierdza się obecność antygenu C. neoformans w płynie mózgowo- -rdzeniowym przy negatywnych wynikach hodowli. Aspergiloza Aspergiloza występuje wyłącznie u chorych z ciężkimi uszkodzeniami układu immunologicznego i jest wymieniana wśród chorób wskaźniko- LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 151
wych dla AIDS. W 90% przypadków inwazyjnej aspergilozy jej przyczyną jest A. fumigatus. W populacji osób zakażanych HIV realne ryzyko dotyczy chorych z liczbą limfocytów CD4 <50/μl. Czynnikiem predysponującym jest przewlekła glikokortykoterapia oraz neutropenia. Zaleca się leczenie skojarzone: amfoterycyna B + itraconazol lub worikonazol lub caspofungin. Posocznica salmonelozowa Uogólnione, nieleczone zakażenia różnymi gatunkami pałeczek z rodziny Salmonella mogą być przyczyną zagrażającego życiu pacjenta wstrząsu septycznego. U chorych z AIDS istnieje ryzyko nawrotów, a jedynym sposobem zapobiegania jest unikanie zakażenia poprzez proste zabiegi higieniczne. W leczeniu fazy ostrej stosuje się przez 7 14 dni: ciprofloksacynę 200 mg 2 razy dziennie i.v., ceftriakson 2,0 g raz dziennie i.v., kotrimoksazol 960 mg 2 razy dziennie p.o. lub i.v. Zaleca się także leczenie podtrzymujące przez 6 8 miesięcy: ciprofloksacyna 500 mg 2 razy dziennie p.o. Kandydoza Spośród 150 gatunków grzybów z rodzaju Candida jedynie 20 jest patogennych dla ludzi. Najczęściej izoluje się od chorych C. albicans, rzadziej natomiast C. crusei, C. glabrata, C. tropicalis. Ryzyko zapalenia przełyku wzrasta u chorych z liczbą limfocytów CD4 <250 μl i z reguły poprzedzają je zmiany w jamie ustnej. W leczeniu stosuje się: flukonazol 100 400 mg raz dziennie p.o. lub i.v.; w większości przypadków objawy ustępują po tygodniu; brak poprawy może wskazywać na błędne rozpoznanie lub lekooporność; podejmuje się próbę leczenia wyższą dawką do 800 mg/dobę, itrakonazol 100 200 mg 2 razy dziennie p.o., amfoterycyna B 0,3 mg/kg mc. i.v. raz dziennie. GruŸlica Zakażenie HIV wielokrotnie zwiększa ryzyko zakażenia prątkiem gruźlicy oraz reaktywację uprzedniego zakażenia. W przeciwieństwie do wielu 152 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
chorób definiujących AIDS, występuje w każdym okresie choroby, natomiast przebieg kliniczny jest związany ze stopniem uszkodzenia układu immunologicznego. Większość przypadków gruźlicy płuc, z typową lokalizacją zmian w górnych polach płucnych i tendencją do ich rozpadu, rozpoznaje się u chorych z liczbą limfocytów CD4 <200/μl. W bardziej zaawansowanych przypadkach zakażenia HIV immunosupresja ułatwia rozsiew zakażenia drogą naczyń limfatycznych i krwionośnych, co predysponuje do uogólnionego zakażenia oraz gruźlicy pozapłucnej. Faza intensywnego leczenia W fazie intensywnego leczenia stosuje się jednocześnie cztery leki przez 2 miesiące: rifampicyna (RMP) 10 mg/kg mc., maksymalnie 600 mg raz dziennie, izoniazyd (INH) 5 mg/kg mc., maksymalnie 300 mg raz dziennie, pyrazynamid (PZA) 25 mg/kg mc., maksymalnie 2400 mg, etambutol (EMB) 15 mg/kg mc. lub streptomycyna (SM) 15 mg/kg maksymalnie 1,0 g/24 godziny. Leczenie powinno być prowadzone w sposób nadzorowany, co oznacza, że pacjent przyjmuje leki przeciwprątkowe w obecności personelu medycznego. Zwiększa to skuteczność, eliminuje ryzyko rozwoju lekooporności oraz niepowodzenia terapii. Faza kontynuacji Faza kontynuacji trwa 4 miesiące, leki można podawać codziennie lub metodą przerywaną 2 lub 3 razy w tygodniu. RMP 10 mg/kg mc., INH 5 mg/kg mc. leczenie ciągłe: 10 mg/kg mc. 3 razy w tygodniu, 15 mg/kg mc. 2 razy w tygodniu. Najlepszym dowodem skuteczności leczenia jest odprątkowanie, a w przypadku braku potwierdzenia etiologicznego przed leczeniem, poprawa kliniczna i radiologiczna. Utrzymywanie się prątków po 2 miesiącach leczenia wymaga oznaczenia lekooporności. Do czasu uzyskania wyników kontynuuje się leczenie w systemie nadzorowanym. W tych sytuacjach leczenie wydłuża się do 9 miesięcy. W wypadku potwierdzenia oporności LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 153
modyfikuje się terapię zgodnie z zasadami leczenia gruźlicy lekoopornej. U chorych, u których rozpoznanie ustalono jedynie na podstawie objawów klinicznych i radiologicznych, w ocenie skuteczności posługujemy się tymi samymi kryteriami. Brak poprawy w obrazie radiologicznym po 3 miesiącach leczenia przeciwprątkowego wskazuje na konieczność weryfikacji rozpoznania. RMP, INH, PZA oraz EMB są bezpieczne dla płodu i mogą być stosowane w czasie ciąży. Nie zaleca się natomiast stosowania SM, która podobnie jak inne aminoglikozydy może działać ototoksycznie na płód. Leczenie przeciwprątkowe nie jest przeciwwskazaniem do karmienia piersią. Oporność prątków na pojedynczy lek, a nawet kilka leków przy zachowanej wrażliwości na INH i RMP nie stwarza większych trudności w leczeniu. Leczenie gruÿlicy lekoopornej przy zachowanej wra liwoœci na RMP Opornoœæ na INH lub INH i SM RMP + PZA + EMB + amikacyna lub kapreomycyna przez 2 3 miesiące, a następnie RMP + EMB przez 6 12 miesięcy. Opornoœæ na INH i EMB RMP + PZA + etionamid (ETA)/ofloksacyna + aminoglikozyd przez 3 miesiące, następnie RMP + ETA przez 6 miesięcy. Izolowana opornoœæ na RMP INH + PZA + EMB przez 2 miesiące oraz INH + EMB przez 16 miesięcy. Opornoœæ na RMP + INH Leczenie dobrane indywidualnie na podstawie wyników testów lekooporności z wykorzystaniem leków drugiej linii: ETA, cykloseryny, kapreomycyny, amikacyny, klofazyminy, rifambutyny, antybiotyków chinolonowych i makrolidowych. Jednoczesna oporność prątków na INH i RMP jest określana jako lekooporność wielolekowa. Z praktycznego punktu widzenia należy upewnić się, czy szczep oporny nie należy do prątków niegruźliczych. Leczenie rozpoczyna się jednocześnie 5 6 lekami, dobranymi na podstawie przesłanek mikrobiologicznych. Po uzyskaniu odprątkowania liczbę leków zmniejsza się do trzech i kontynuuje się terapię w sposób nadzorowany przez 18 miesięcy. 154 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Wskazania do zastosowania glikokortykoidów w leczeniu gruźlicy: niewydolność oddechowa i nasilone objawy toksemii, gruźlicze zapalenie osierdzia, gruźlica OUN, alergia na lek przeciwprątkowy, o ile nie można go zastąpić innym lekiem. W rzadkich przypadkach, gdy proces gruźliczy obejmuje nadnercza, zachodzi potrzeba terapii substytucyjnej. Zaleca się kortyzol w dawce 30 mg/dobę oraz fluorokortizon 0,1 mg/dobę. U chorych z gruźlicą nie można stosować glikokortykoidów bez adekwatnej terapii przeciwprątkowej. Terapia antyretrowirusowa u chorych z gruÿlic¹ Równoczesne stosowanie terapii antyretrowirusowej i przeciwprątkowej jest trudne z powodu interakcji lekowych, ryzyka paradoksalnych reakcji zapalnych w przebiegu zespołu rekonstrukcji immunologicznej oraz dużej liczby leków. RMP oraz leki należące do inhibitorów proteazy HIV (IP) są metabolizowane przez układ cytochromu p450, co wpływa na farmakokinetykę tych leków. Leczenie IP i RMP nie jest rekomendowane, z wyjątkiem LPV/r w połączeniu z dodatkową dawką RTV. Nie stwierdzano wzajemnie niekorzystnego wpływu na farmakokinetykę SQV/r i RMP, jednakże ze względu na wzrost ryzyka hepatotoksyczności połączenie to nie jest obecnie zalecane. RMP można bezpiecznie łączyć z NNRTI oraz NRTI. W przypadkach uzasadnionych w terapii przeciwprątkowej RMP można zastąpić rifabutyną. Lek jest słabszym induktorem CYP 450-3A i może być stosowany jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV. Terapii antyretrowirusowej u pacjenta z gruźlicą nie należy rozpoczynać przed fazą intensywnego leczenia przeciwprątkowego lub w tej fazie, a u chorych leczonych ARW przed zachorowaniem na gruźlicę leczenie kontynuuje się po modyfikacji. Wskazania do leczenia ARW CD4 >200/μl leczenie po 2 8 tygodniach leczenia przeciwprątkowego. CD4 200 350/μl leczenie po zakończeniu I fazy leczenia gruźlicy. CD4 <350/μl leczenia nie zaleca się. LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 155
Zalecane schematy u chorych leczonych RMP 2 NRTI + EFV 800 mg. 2 NRTI + NVP 200 mg 2 razy dziennie. 2 NRTI + LPV/r + RTV 300 mg 2 razy dziennie. ABC + 3TC + AZT. Uogólnione zaka enia pr¹tkiem niegruÿliczym (mykobakteriozy) Mykobakterioza jest chorobą wywołaną przez szeroko rozpowszechnione w przyrodzie różne gatunki prątków niegruźliczych. W porównaniu z prątkiem gruźlicy nie przenoszą się one z człowieka na człowieka, charakteryzują się mniejszą zjadliwością i opornością na leki przeciwprątkowe. Najczęstszym patogenem dla człowieka i przyczyną mykobakteriozy są prątki należące do rodziny MAC (M. avium complex i M. avium intracellulare) oraz M. kansasii. U chorych na AIDS mykobakteriozy występują w okresie skrajnego uszkodzenia układu immunologicznego z liczbą limfocytów CD4 <50 μl. Leczenie Podobnie jak w leczeniu gruźlicy zaleca się terapię skojarzoną: klarytromycyna 500 mg 2 razy dziennie + EMB 1200 mg raz dziennie + ryfabutyna 300 mg raz dziennie, azytromycyna 600 mg raz dziennie + EMB 1200 mg raz dziennie + ryfabutyna 300 mg raz dziennie. Obie metody charakteryzują się porównywalną skutecznością. Z powodu ryzyka interakcji leczenie ryfabutyną stosuje się tylko w początkowym, kilkutygodniowym okresie terapii, a po ustąpieniu objawów zaleca się dwulekową terapię podtrzymującą. Wskazaniem do zakończenia tej fazy leczenia jest wzrost liczby limfocytów do wartości CD4 >100/μl utrzymujący się powyżej 6 miesięcy. W rzadkich przypadkach stosuje się antybiotyki chinolonowe, amikacynę lub klofazyminę. Zaleca się w każdym przypadku oznaczenie lekooporności drobnoustroju, zwłaszcza jeśli nie należą one do rodziny MAC. Pierwotną profilaktykę farmakologiczną MAC stosuje się u chorych zakażonych HIV z liczbą limfocytów CD4 <50/μl, wskazania do zakończenia są takie jak w terapii podtrzymującej: klarytromycyna 500 mg 2 razy dziennie, azytromycyna 1200 mg raz w tygodniu. Terapię antyretrowirusową rozpoczyna się w tym samym czasie. 156 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Bakteryjne zapalenia p³uc Bakteryjne zapalenia płuc występują we wszystkich okresach zakażenia HIV, również u chorych z relatywnie wysoką liczbą limfocytów. W pozaszpitalnych zapaleniach płuc najczęściej przyczyną są Streptococcus pneumoniae i Heamofilus influenze, Moraxella catharalis, Staphylococcus aureus i Pseudomonas. Przyczyną wewnątrzszpitalnych zapaleń płuc są natomiast Staphylococcus, Klebsiella i Pseudomonas. Częściej zapalenia płuc rozpoznaje się u dożylnych narkomanów i alkoholików. Zasady leczenia są takie same jak w populacji ogólnej. W lżejszych przypadkach leczenie prowadzi się w warunkach ambulatoryjnych, w pozostałych konieczna jest hospitalizacja. Najskuteczniejsza w leczeniu bakteryjnych zapaleń płuc jest antybiotykoterapia zgodna z antybiogramem. W przypadku braku możliwości identyfikacji drobnoustroju zaleca się antybiotyki o szerokim zakresie działania lub terapię skojarzoną. Zaka enia HSV-1 i HSV-2 Zakażenia wirusem opryszczki występują we wszystkich okresach HIV. Przebieg choroby jest uzależniony od stopnia uszkodzenia układu immunologicznego i jest najcięższy u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. W tych przypadkach zmiany śluzówkowe mają charakter przewlekły z tendencją do tworzenia rozległych owrzodzeń oraz lokalizacji narządowej (CUN, przewód pokarmowy, narząd wzroku). Nie zaleca się pierwotnej profilaktyki. Leczenie rekomendowane Acyklowir 400 mg 5 razy dziennie p.o. Acyklowir 5 10 mg kg mc. 3 razy dziennie i.v. Leczenie alternatywne Walgancyklowir 1000 mg 3 razy dziennie p.o. Famcyklowir 125 mg raz dziennie p.o. Pó³pasiec Półpasiec jest następstwem reaktywacji wirusa ospy wietrznej i częstym powikłaniem zakażenia HIV. Podobnie jak w przypadku innych zakażeń oportunistycznych, przebieg choroby jest uzależniony od stopnia upośle- LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 157
dzenia układu immunologicznego. W stanach głębokiej immunosupresji wzrasta ryzyko rozwoju rozsianej wielonarządowej postaci półpaśca oraz powikłań neurologicznych, w tym zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, rdzenia kręgowego oraz ciężkich przypadków z zajęciem gałęzi nadoczodołowej nerwu trójdzielnego lub VIII nerwu czaszkowego. Wczesne leczenie zmniejsza ból, skraca okres gojenia oraz zmniejsza ryzyko neuralgii postherpetycznej. Zalecane leki Acyklowir 800 mg 5 razy dziennie p.o.; w cięższych przypadkach 10 mg/kg mc. i.v. Leczenie alternatywne Walgancyklowir 1000 mg 3 razy dziennie p.o. Famcyklowir 500 mg 3 razy dziennie p.o. PML Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa jest chorobą demielinizacyjną wywołaną wirusem JC z rodziny Papovaviridae. Brak skutecznego leczenia etiologicznego. Jedyną metodą zmniejszającą ryzyko rozwoju tej choroby, a nawet jej remisji, jest odpowiednio wcześnie wprowadzona skuteczna terapia antyretrowirusowa. Choroba cytomegalowirusowa Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki rozwija się wyłącznie u chorych z liczbą limfocytów CD4 <50/μl. W przeszłości było często rozpoznawanym powikłaniem AIDS. Prowadziło do utraty wzroku w 30% przypadków. Obecnie występuje rzadziej i z reguły u chorych nieświadomych zakażenia HIV. Leczenie zapobiega jedynie progresji choroby bez możliwości ustąpienia zmian, dlatego też powinno być stosowane jak najwcześniej w przypadku podejrzenia zapalenia siatkówki etiologii CMV. Faza indukcyjna Walgancyklowir 900 mg 2 razy dziennie p.o. Gancyklowir 5 mg/kg mc. 2 razy dziennie i.v. Foskarnet 90 mg /kg mc. 2 razy dziennie i.v. Gancyklowir 2,5 mg/kg mc. + foskarnet 45 mg/kg mc. 2 razy dziennie i.v. 158 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Leczenie prowadzi się pod ścisłą kontrolą okulistyczną, w fazie indukcyjnej zaleca się przeprowadzanie badań oftalmoskopowych co najmniej raz w tygodniu. Leczenie indukcyjne stosuje się przeciętnie przez 14 21 dni, a następnie zaleca się terapię podtrzymującą. Terapia podtrzymuj¹ca Walgancyklowir 450 mg 2 razy dziennie p.o. Foskarnet 120 mg/kg mc. raz dziennie i.v. przez 5 dni w tygodniu. Cidofowir 5 mg/kg mc. i.v. co 14 dni. Warunkiem bezpiecznego zakończenia leczenia podtrzymującego jest wzrost limfocytów CD4 >100 150 μl utrzymujący się powyżej 6 miesięcy. Pojawiły się również doniesienia o możliwości zakończenia terapii podtrzymującej u pacjentów z niewykrywalną wiremią HIV i CMV nawet przy niższych wartościach CD4. Leczenie miejscowe, polegające na wstrzyknięciach gancyklowiru lub foskarnetu do ciała szklistego, nie chroni przed zapaleniem siatkówki drugiego oka i jest obarczone ryzykiem powikłań. Terapia ARW oraz dostępność walgancyklowiru zmniejszyły znaczenie terapii miejscowej. Implanty zawierające wolno uwalniający się gancyklowir zaleca się w wyjątkowych sytuacjach. Wskazaniem do takiego leczenia jest lokalizacja zmian patologicznych w centralnej części siatkówki. Powikłania ze strony układu nerwowego w wyniku zakażenia CMV przebiegają w kilku postaciach klinicznych i często towarzyszą zapaleniu siatkówki. W przebiegu AIDS opisywano zapalenia mózgu o przebiegu ostrym lub przewlekłym, martwicze zapalenie komór mózgu, poliradikuloneuropatię, dystalną symetryczną polineuropatię, poliradikulomielopatię wstępującą. W leczeniu stosuje się: gancyklowir 5 mg/kg mc. + foskarnet 90 mg/kg mc. 2 razy dziennie i.v. przez 3 6 tygodni. W leczeniu zapalenia przełyku lub jelit oraz płuc zaleca się: walgancyklowir 900 mg 2 razy dziennie p.o. przez 3 4 tygodnie, gancyklowir 5 mg/kg mc. 2 razy dziennie i.v., foskarnet 60 mg/kg mc. 4 razy dziennie lub 90 mg/kg mc. i.v. przez 3 4 tygodnie. Leczenie stosuje się zwykle przez 21 28 dni lub dłużej do czasu ustąpienia objawów. LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 159
Kryptosporydioza Przyczyną choroby jest należący do pierwotniaków Cryptosporidium parvum, który powoduje zachorowania również u osób z prawidłowo funkcjonującym układem immunologicznym. Nie opracowano metod leczenia etiologicznego. Stosuje się leczenie objawowe oraz leki antyretrowirusowe. Objawy choroby ustępują u chorych, u których uzyskano wzrost liczby limfocytów CD4 >100/μl. Mikrosporydioza Mikrosporidia należą do pasożytów obligatoryjnie wewnątrzkomórkowych, są przyczyną chorób przewodu pokarmowego. Do niedawna były najczęstszą przyczyną przewlekłych biegunek u chorych na AIDS. U osób immunokompetentnych zakażenia przebiegają bezobjawowo lub objawy ustępują bez leczenia. Patogenne dla człowieka są Encephalitozoon, Pleistophora, Nosema, Vittaforma, Septata i Enterocytozoon. U chorych na AIDS najczęściej rozpoznaje się zakażenia Enterocytozoon bieneusi i Encephalitozoon intestinalis. Choroba ma najcięższy przebieg u osób z liczbą limfocytów CD4 <100/μl. Opisano przypadki uogólnionej choroby oraz zapalenia mózgu, zatok obocznych nosa, mięśni oraz spojówek i rogówki. W leczeniu i zapobieganiu największą rolę odgrywa skuteczna terapia antyretrowirusowa. Objawy choroby ustępują u chorych, u których uzyskano wzrost liczby limfocytów CD4 >100/μl: Enterocytozoon bieneusi albendazol 400 mg 2 razy dziennie do czasu wzrostu limfocytów CD4 >200/μl, Encephalitozoon intestinalis fumagilin 60 mg/dzień przez 14 dni, choroba uogólniona albendazol 400 mg 2 razy dziennie p.o. + itrakonazol 400 mg raz dziennie p.o. Izosporoza Przyczyną izosporozy jest pasożyt jelitowy Isospora belli. Zakażenia u osób z uszkodzonym układem immunologicznym są przyczyną przewlekłej, wyniszczającej biegunki. W przeciwieństwie do kryptosporydiozy izosporoza dobrze reaguje na leczenie. Zaleca się: kotrimoksazol w dawce 960 mg 2 razy dziennie p.o. lub i.v., ciprofloksacynę 500 mg 2 razy dziennie p.o., pirymetaminę 50 75 mg + folinian wapnia 5 10 mg raz dziennie. 160 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Leki w fazie ostrej stosuje się przez 10 dni, a następnie zaleca się terapię podtrzymującą do czasu osiągnięcia utrzymującego się powyżej 3 miesięcy poziomu CD4 >200 μl. Lekiem z wyboru jest kotrimoksazol, zastępczo można stosować pirymetaminę. Nokardioza Nokardioza jest chorobą inwazyjną związaną z gatunkami Nocardia, bakteriami występującymi na całym świecie. Najczęściej są przyczyną zapaleń płuc lub uogólnionej choroby z zajęciem wielu narządów, w tym również często OUN u osób z upośledzeniem odpowiedzi komórkowej. Jako zakażenie oportunistyczne u chorych na AIDS występuje sporadycznie. Lekiem z wyboru w nokardiozie są sulfonamidy. Dawki leków są uzależnione od stanu klinicznego: sulfodiazyna 3 12 g/dobę w 4 dawkach i.v. podzielonych; w trudnych przypadkach zaleca się oznaczanie stężenia leku w surowicy tak, aby dostosować dawkę do utrzymania stężenia na poziomie 100 150 μg/ml, kotrimoksazol 60 120 mg/kg mc. na dobę w 2 dawkach podzielonych, minocyklina 100 mg 2 razy dziennie, p.o. przez co najmniej 6 miesięcy. Stosuje się również dwa lub więcej leków przeciwbakteryjnych w połączeniu z sulfonamidami lub minocykliną oraz leczenie skojarzone ofloksacyna + klarytromycyna lub ceftriakson + amikacyna, lub imipenem + amikacyna. Sulfonamidy stosowane profilaktycznie z powodu innych chorób zakaźnych redukują także ryzyko nokardiozy. Kokcydioidomykoza Kokcydioidomykoza jest spowodowana występującym endemicznie saprofitem żyjącym w glebie na obszarach Stanów Zjednoczonych, Meksyku, Ameryki Południowej i Środkowej. Zakażenia układu oddechowego u osób immunokompetentnych ulegają samoistnej poprawie. Uogólniona postać kokcydioidomykozy, często przebiegająca z objawami przewlekłej neuroinfekcji, występuje wyłącznie u chorych ze znacznie upośledzoną czynnością układu immunologicznego, w tym u chorych na AIDS z liczbą limfocytów CD4 <250/μl. Rokowanie u chorych nieleczonych ARW jest niepomyślne. Leczenie Postać płucna i uogólniona bez zajęcia OUN: amfoterycyna B 0,5 1,0 mg/kg mc. i.v. do czasu ustąpienia objawów. LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 161
Zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: flukonazol 400 800 mg/dobę i.v. lub p.o. Leczenie stosuje się przez całe życie, nawet u chorych z rekonstrukcją układu immunologicznego. Zwykle zaleca się flukonazol w dawce 400 mg/dobę lub itrakonazol w dawce 200 400 mg/dobę. Miêsak Kaposiego Mięsak Kaposiego jest nieuleczalną chorobą nowotworową, etiologicznie związaną z zakażeniem HHV-8. Stosowane metody leczenia powodują jedynie zmniejszenie objawów i zapobiegają progresji choroby. Ryzyko rozwoju tego nowotworu jest 20 tys. razy wyższe u osób zakażonych HIV w porównaniu z populacją ogólną. Wraz z rozpowszechnieniem terapii antyretrowirusowej chorobę rozpoznaje się coraz rzadziej, a jej przebieg jest mniej agresywny. Leczenie jest uzależnione od zaawansowania nowotworu i lokalizacji zmian. We wszystkich przypadkach zaleca się niezwłoczne rozpoczęcie terapii antyretrowirusowej. Obniżenie wiremii HIV do poziomu poniżej wykrywalności, nawet bez towarzyszącego wzrostu limfocytów CD4, powoduje u wielu chorych stabilizację, a nawet regresję zmian nowotworowych. Inhibitory proteazy HIV wykazują zdolność bezpośredniego wpływu hamującego proces proliferacyjny mięsaka. W zależności od zaawansowania klinicznego zaleca się, w połączeniu z terapią ARW, następujące metody leczenia: wczesne stadium leczenie miejscowe: miejscowe leczenie chirurgiczne (kriochirurgia i laserochirurgia), radioterapia, miejscowe iniekcje do wnętrza guza (winkrystyna, bleomycyna, interferon-α), późne stadium: IFN-α (2a, b): 1 10 mln s.c. codziennie do uzyskania remisji, następnie 3 razy w tygodniu, liposomalna doxorubicyna 20 mg/m 2 i.v. co 2 tygodnie, liposomalna daunorubicyna 40 mg/m 2 i.v. co 2 tygodnie, paklitaksel 100 mg/m 2 i.v. co 2 tygodnie. Korzystne efekty w leczeniu klasycznej i sporadycznej postaci mięsaka Kaposiego remisję w 45 70% uzyskiwano, stosując interferony (IFN-α 2a, IFN 2b i IFN-β). Skuteczność tej terapii wykazuje wyraźny związek ze stopniem upośledzenia odporności komórkowej i stężeniem endogennego interferonu α. U chorych z liczbą CD4 <200/μl remisję uzyskuje się jedynie w 7%. Prognostyczne znaczenie dla możliwości uzyskania 162 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
remisji nowotworu ma także stężenie endogennego IFN-α, które wzrasta wraz z progresją zakażenia HIV i osłabia działanie egzogennego IFN. Zespó³ wyniszczenia Objawami zespołu wyniszczenia są: utrata masy ciała powyżej 10%, przewlekła biegunka i gorączka. Zwykle tym objawom towarzyszy krańcowe wyczerpanie oraz objawy otępienne. Rozpoznanie polega na wykluczeniu innych niż zaawansowane zakażenie HIV przyczyn. Klasyczny zespół wyniszczenia zwiększa ryzyko rozwoju innych chorób wskaźnikowych. Obecnie występuje sporadycznie. W leczeniu największą rolę odgrywa skuteczna terapia antyretrowirusowa. Rekomenduje się schematy niezawierające leków z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Leczenie wspomagaj¹ce Ludzki hormon wzrostu 0,1/kg mc. 6 mg/dobę/3 miesiące; dawka jest uzależniona od wyjściowej masy ciała (koszt leczenia 21 tys. USD); średni przyrost wagi 3 kg; skuteczniejszy w porównaniu z testosteronem i oksandrolonem. W Europie metoda ta stosowana jest sporadyczne z powodu wysokich kosztów. Testosteron zalecany w wyniszczeniu przebiegającym z hypogonadyzmem; 250 mg co 3 4 tygodnie, przeciwwskazany u osób z prawidłowym w stosunku do wieku poziomem testosteronu endogennego. Oksandrolon (Oxandrin) 2,5 mg 2 4 razy dziennie, maksymalna dawka 20 mg/dobę; średni przyrost masy ciała 1,8 kg. LECZENIE I PROFILAKTYKA CHORÓB WSKAŹNIKOWYCH DLA AIDS 163