DESMOPRESYNA W NARODOWYM PROGRAMIE LECZENIA HEMOFILII

DESMOPRESYNA W LECZENIU SKAZ KRWOTOCZNYCH Joanna Zdziarska Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki DESMOPRESYNA W NARODOWYM PROGRAMIE LECZENIA HEMOFILII Narodowy Program Leczenia Hemofilii (NPLH) na lata 2012-2018, podpisany przez Ministra Zdrowia we wrześniu 2011 roku, wprowadził szereg istotnych innowacji do systemu organizacji leczenia wrodzonych skaz krwotocznych w Polsce. Jedną z najważniejszych zmian jest ujęcie w wykazie preparatów finansowanych w ramach NPLH desmopresyny. Zgodnie z założeniami Programu w latach 2012 i 2013 zakupione zostanie odpowiednio 5000 i 5300 ampułek desmopresyny, natomiast od 2014 roku pula tego leku będzie podzielona między postać dożylną i aerozol donosowy (500-1000 sztuk aerozolu rocznie w latach 2014-2018). Z uwagi na wysoki koszt koncentratów czynników krzepnięcia stosowanych w leczeniu wrodzonych skaz krwotocznych centralny system finansowania i dystrybucji, eliminujący zaangażowanie Narodowego Funduszu Zdrowia oraz konieczność kredytowania przed szpitale zakupu preparatów, gwarantuje dostęp do leków pacjentom w całej Polsce, a szpitalom, przychodniom i innym placówkom służby zdrowia możliwość szybkiego sprowadzenia odpowiedniego leku o dowolnej porze dnia i nocy. Do tej pory desmopresyna musiała zostać zakupiona i sprowadzona z hurtowni przez szpital lub poradnię, do której zgłosił się pacjent. Koszt leku nie jest duży (średnio 160 zł za dawkę jednorazową), jednak procedura zakupu oraz brak zgody szpitala/poradni na poniesienie kosztów leczenia sprawiały, że w praktyce była stosowana rzadko jedynie w kilku ośrodkach w kraju, opiekujących się największą liczbą chorych na wrodzone skazy krwotoczne. Szerokie stosowanie desmopresyny, zgodnie ze wskazaniami medycznymi, jest nie tylko zalecane i korzystne dla pacjentów, ale też pozwala na zmniejszenie ilości zużywanego koncentratu czynnika VIII i koncentratu czynnika von Willebranda. Wprowadzenie desmopresyny do NPLH poprawi więc dostęp pacjentów do tego leku i w konsekwencji zmniejszy globalne koszty leczenia wrodzonych skaz krwotocznych. Kolejnym krokiem naprzód będzie wprowadzenie w 2014 roku preparatu donosowego, możliwego do podawania w leczeniu domowym (w przeciwieństwie do postaci dożylnej) i wygodniejszego w stosowaniu niż koncentraty czynników krzepnięcia. Pierwsza dostawa desmopresyny zakupionej w ramach NPLH (preparat Minirin firmy Ferring w ampułkach po 4 µg, opakowania po 10 ampułek) dotarła do Regionalnych Centrów Krwiodawstwa w maju bieżącego roku (2012). BUDOWA CHEMICZNA I DZIAŁANIE DESMOPRESYNY Cząsteczkę desmopresyny (deamino-d-argininowazopresyna DDAVP) opracowano w 1967 roku do leczenia moczówki prostej. Jest to syntetyczna pochodna hormonu antydiuretycznego (wazopresyny), odznaczająca się dłuższym czasem działania i silniejszym efektem antydiuretycznym. Działa poprzez receptory wazopresynowe V2, zmieniając przepuszczalność cewek nerkowych, nasilając resorpcję wody oraz zmniejszając objętość i osmolarność moczu. Desmopresyna jest praktycznie pozbawiona wpływu na receptory V1

mięśniówki naczyń krwionośnych, przez co nie powoduje ich skurczu, jak również skurczu mięśni macicy ani mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Działanie desmopresyny na układ hemostazy zauważył i opisał w 1977 roku prof. P. M. Mannucci. Dożylne podanie DDAVP skutkuje przejściowym wzrostem aktywności czynnika VIII (cz. VIII) i czynnika von Willebranda (cz. vw) w osoczu na skutek uwalniania obu tych białek z ciałek Weibel-Palada komórek śródbłonka. Po jej dożylnym lub podskórnym podaniu w ciągu 30-60 minut (90-120 minut w przypadku podania donosowego) dochodzi do 2-5- krotnego wzrostu aktywności cz. VIII i cz. vw we krwi pacjenta. Efekt ten zachodzi zarówno u osób zdrowych, jak i u chorych na łagodne postacie hemofilii A i choroby von Willebranda. Czas półtrwania uzyskanego cz. VIII wynosi 5-8 godzin, a cz. vw 8-10 godzin. Analogiczny wpływ na układ krzepnięcia mają wazopresyna, adrenalina i insulina, jednak z oczywistych względów nie jest możliwe ich stosowanie w leczeniu skaz krwotocznych. W latach późniejszych wykazano, że desmopresyna nie działa wyłącznie na hemostazę osoczową; stymuluje również adhezję płytek krwi do śródbłonka. Odkryto ponadto, że zwiększa aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu (nie nasilając jednak w istotnym stopniu fibrynolizy) oraz zmniejsza aktywność enzymu ADAMTS 13. Desmopresyna w postaci doustnej oraz w postaci aerozolu do nosa w dawce 10µg/dawkę (rutynowo stosowane we wskazaniach endokrynologicznych) nie wywiera wpływu na układ hemostazy. KLINICZNE ZASTOSOWANIE DESMOPRESYNY Podstawowym wskazania do stosowania DDAVP w hematologii to łagodna hemofilia A oraz łagodne postacie choroby von Willebranda. U pacjentów z tymi chorobami po podaniu leku należy spodziewać się wzrostu aktywności cz. VIII i cz. vw do poziomów hemostatycznych. Pełną odpowiedź na lek definiuje się zwykle jako zwiększenie aktywności cz. VIII i cz. vw > 50% normy, jednak należy pamiętać, że w niektórych sytuacjach klinicznych dążymy do uzyskania aktywności bliskiej 100% (np. przed dużymi operacjami chirurgicznymi). Odpowiedź na lek jest indywidualnie zmienna, stąd zawsze na początku terapii (najlepiej od razu po ustaleniu rozpoznania skazy krwotocznej) należy wykonać test z desmopresyną, podając niekrwawiącemu pacjentowi 0,3 µg/kg DDAVP i mierząc aktywność czynników krzepnięcia przed wlewem oraz 40 minut po jego zakończeniu. Odpowiedź na DDAVP w postaci donosowej może być u danego pacjenta inna niż w przypadku postaci dożylnej z uwagi na zmienny stopień wchłaniania leku przez śluzówkę nosa konieczne jest więc wykonanie osobnego testu odpowiedzi. W przypadku hemofilii realną szansę na uzyskanie hemostatycznego poziomu cz. VIII we krwi mamy w przypadku wyjściowej jego aktywności > 10%. Podkreśla się tu rolę czynników genetycznych, ponieważ wykazano, że obecność pewnych mutacji wiąże się z brakiem reakcji na desmopresynę, a odpowiedź na lek u rodzeństwa jest podobna. Wzrost aktywności cz. VIII > 50% obserwuje się u pojedynczych chorych na hemofilię z wyjściowym poziomem cz. VIII mieszczącym się w przedziale 1-5% oraz u ok. 10% chorych z poziomem <10%. W praktyce u tych chorych rzadko wykonuje się test odpowiedzi, decydując od razu o leczeniu koncentratem czynnika VIII. Wydaje się jednak, ze w grupie pacjentów o poziomie cz. VIII 5-10% warto taką próbę podjąć. Stwierdzono ponadto, że odpowiedź na desmopresynę

poprawia się z wiekiem, więc brak reakcji na lek w dzieciństwie nie wyklucza możliwości jej stosowania w dalszym życiu pacjenta (wskazana ponowna laboratoryjna ocena odpowiedzi). W grupie chorych na chorobę von Willebranda desmopresyna jest znacznie częściej stosowana niż w hemofilii A z uwagi na większą częstość tej choroby oraz większy odsetek postaci łagodnych. Wśród chorych z typem 1 (defektem ilościowym cz. vw) aż 80% osób dobrze odpowiada na DDAVP. W typie 2 odsetek ten jest znacznie mniejszy z uwagi na jakościowy defekt czynnika vw. Odpowiedź na lek obserwuje się u części chorych z typem 2A i 2M. W typie 2N można podjąć próbę stosowania desmopresyny, pamiętając jednak, że czas półtrwania uzyskanego cz. VIII jest skrócony. Typ 2B w przeszłości uznawano za przeciwwskazanie do DDAVP, sugerując możliwość wywołania lub nasilenia małopłytkowości, jednak badania wykazały, że nie jest to efekt istotny klinicznie. Desmopresyna wykazuje skuteczność u części pacjentów z typem 2B choroby von Willebranda, choć wzrost aktywności cz. vw jest zwykle mniejszy niż w typie 1 choroby. Wprowadzenie do leczenia skaz krwotocznych desmopresyny stało się wielkim przełomem w terapii hemofilii A i choroby von Willebranda. W czasach masowych zakażeń tej grupy chorych wirusami transmitowanymi drogą krwi (w tym wirusem HIV) część pacjentów otrzymała możliwość terapii niezależnej od preparatów osoczopochodnych i tym samym niezwykle bezpiecznej. Udowodnione, że dzięki jej rozpowszechnieniu we Włoszech znacząco zmalała częstość zakażeń wirusem HIV wśród chorych na łagodną hemofilię A (2,1% w porównaniu z 13,5% w populacji chorych na łagodną hemofilię B). Desmopresyna nie jest skuteczna u chorych na hemofilię B, ciężką hemofilię A ani typ 3 choroby von Willebranda. Stwierdzono jednak, że wywiera efekt hemostatyczny w większości łagodnych trombocytopatii (zaburzeń czynności płytek krwi). W cięższych chorobach z tej grupy jej skuteczność jest mała (w trombastenii Glanzmanna i zespole Bernarda-Souliera, które jednak zdarzają się bardzo rzadko). Efekt hemostatyczny desmopresyny usiłowano wykorzystać w wielu innych wrodzonych i nabytych skazach krwotocznych. Pewną skuteczność (w wybranych przypadkach) można uzyskać u chorych z łagodną hemofilią A powikłaną inhibitorem, u chorych na nabytą hemofilię oraz nabyty zespół von Willebranda. Podejmowano próby leczenia krwawień w przebiegu mocznicy, marskości wątroby, nabytych zaburzeń czynności płytek krwi (w tym polekowych), jak również u osób zdrowych podczas operacji związanych z dużym ryzykiem znacznej utraty krwi (kardiochirurgicznych, operacjach kręgosłupa). W tym ostatnim wskazaniu nie potwierdzono istotnej korzyści ze stosowania desmopresyny. Podobnie w przypadku marskości wątroby skuteczność była niewielka, podczas gdy u chorych z niewydolnością nerek efekt zwykle był zadawalający. Bardzo obiecujące są doniesienia o skuteczności DDAVP w odwracaniu efektu leków o działaniu przeciwpłytkowym (aspiryna, tiklopidyna, klopidogrel) oraz innych leków upośledzających proces krzepnięcia krwi (heparyna, dekstran). Wskazania pozahematologiczne desmopresyny poza ośrodkową moczówką prostą obejmują moczenie nocne i leczenie bólu głowy po punkcji lędźwiowej. Lek stosuje się też w testach stymulacji desmopresyną (różnicowanie prawdziwego i rzekomego zespołu Cushinga) oraz w teście zagęszczania moczu.

Pojedyncza dawka dożylna lub podskórna desmopresyny wynosi 0,3 µg/kg. Donosowo lek podaje się w dawce 300 µg u dorosłych i 150 µg u osób o masie ciała poniżej 50 kg (dawka pojedyncza aerozolu donosowego zawiera 150 µg leku). W Polsce dostępny jest obecnie jedynie preparat do podawania dożylnego. Dawkę należną DDAVP należy rozpuścić w 50-100 ml soli fizjologicznej i podawać we wlewie kroplowym trwającym około 30-40 minut. Dawki można powtarzać w razie potrzeby co 12-24 godziny, mając na uwadze zjawisko tachyfilaksji, polegające na zmniejszeniu odpowiedzi na lek po 3-4-dniach leczenia. Tłumaczy się je wyczerpaniem śródbłonkowych rezerw czynników krzepnięcia. Po kilkudniowej przerwie w stosowaniu DDAVP jej efekt hemostatyczny powraca. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE DESMOPRESYNY W czasie leczenia desmopresyną często pojawiają się łagodne i przemijające działania niepożądane: uderzenia gorąca, osłabienie, zaczerwienienie twarzy, nudności, bóle brzucha. Rzadziej dochodzi do przyspieszenia czynności serca lub wzrostu albo spadku ciśnienia tętniczego, reakcji w miejscu wkłucia czy reakcji alergicznych. W większości przypadków łagodnych działań niepożądanych dobry skutek przynosi spowolnienie wlewu leku lub zmniejszenie jego dawki. Istotnym powikłaniem leczenia DDAVP jest hiponatremia. Opisywano pojedyncze przypadki drgawek, obrzęku mózgu, śpiączki, jak również zakrzepicy tętniczej (zawał serca, udar mózgu). Istotne powikłania opisywano głównie u osób starszych i u niemowląt. W związku z tym DDAVP nie należy stosować w tych populacjach pacjentów (w tym u dzieci poniżej 1-2 roku życia), jak również u osób z nieuregulowanym ciśnieniem tętniczym, niewyrównaną niewydolnością krążenia, niestabilną chorobą wieńcową, z zaburzeniami wodnoelektrolitowymi, ryzykiem wzrostu ciśnienia śródczaszkowego czy padaczką. Należy zachować ostrożność u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych w dniach stosowania DDAVP należy zmniejszyć podaż płynów (efekt antydiuretyczny utrzymuje się przez około 24 godziny po dawce). Przy dłuższym stosowaniu należy oznaczać poziom sodu w surowicy i monitorować bilans płynów. Podczas testu odpowiedzi na lek należy wykonać kilkakrotnie pomiar ciśnienia tętniczego i tętna oraz obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Donosowy preparat desmopresyny może dodatkowo wywoływać miejscowe działania niepożądane: uczucie zatkania nosa, zapalenie spojówek, zaburzenia wydzielania łez, ból nosa, krwawienie z nosa czy kaszel. Desmopresynę można stosować w ciąży. W piśmiennictwie sugerowano, że może ona powodować skurcze macicy, istotną hiponatremię oraz wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania płodu. Nowsze badania wykazały jednak, że jej stosowanie w ciąży oraz przed porodem jest bezpieczne i jedynie w pojedynczych przypadkach powoduje działania niepożądane; nie stwierdzono również niekorzystnego wpływu na płód. Zaleca się jednak, aby przed porodem unikać dużego nawodnienia. Efekt antydiuretyczny DDAVP nasila karbamazepina, klofibrat oraz chlorpromazyna, osłabia natomiast lit, noradrenalina, heparyna i alkohol. Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych zwiększa ryzyko hiponatremii. Desmopresynę można łączyć z kwasem traneksamowym.

PODSUMOWANIE Desmopresyna jest bardzo ważnym elementem terapii hemofilii A, choroby von Willebranda oraz wrodzonych trombocytopatii. Trwają badania nad jej zastosowaniem w nabytych skazach krwotocznych. Szersze stosowanie desmopresyny przyczyni się do zmniejszenia zużycia koncentratu czynnika VIII, koncentratu czynnika von Willebranda oraz koncentratu krwinek płytkowych. Dzięki zmianom wprowadzonym w Narodowym Programie Leczenia Hemofilii na lata 2012-2018 dostęp do tego preparatu znacznie się poprawił. Wybrane piśmiennictwo: 1. Mannucci PM. Desmopressin: an historical introduction. Haemophilia. 2008 Jan;14 Suppl 1:1-4. 2. Coppola A, Di Minno G. Desmopressin in inherited disorders of platelet function. Haemophilia. 2008 Jan;14 Suppl 1:31-9. 3. Leissinger C, Becton D, Cornell C Jr, Cox Gill J. High-dose DDAVP intranasal spray (Stimate) for the prevention and treatment of bleeding in patients with mild haemophilia A, mild or moderate type 1 von Willebrand disease and symptomatic carriers of haemophilia A. Haemophilia. 2001 May;7(3):258-66. 4. Seary ME, Feldman D, Carcao MD. DDAVP responsiveness in children with mild or moderate haemophilia A correlates with age, endogenous FVIII:C level and with haemophilic genotype. Haemophilia. 2012 Jan;18(1):50-5. 5. Trigg DE, Stergiotou I, Peitsidis P, Kadir RA. A systematic review: The use of desmopressin for treatment and prophylaxis of bleeding disorders in pregnancy. Haemophilia. 2012 Jan;18(1):25-33. 6. Mannucci PM. Desmopressin: a nontransfusional form of treatment for congenital and acquired bleeding disorders. Blood. 1988 Nov;72(5):1449-55. 7. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the first twenty years. Haemophilia. 2000 Jul;6 Suppl 1:60-7. 8. Rossaint R. Bouillon B, Cerny V et al. Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care. 2010;14(2):R52 9. Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zawilska K. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Medycyna Praktyczna, wyd. specj. 12/2008 10. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Musiał J, Podolak-Dawidziak M, Undas A, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia postępowania w nabytej hemofilii A w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Med. Prakt., 2011/10 11. Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Musiał J, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Windyga J, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia. Część III: Zasady postępowania we

wrodzonych zaburzeniach czynności płytek krwi. Acta Haematologica Polonica 2009, 40(3): 731-763 12. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M, Zdziarska J, Zawilska K. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia. Część I: Zasady postępowania w hemofilii A i B. Acta Haematol Pol. Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem.2008;39(3):537-579