Miniony rok można uznać za co najmniej równie

Co nowego w alergologii w 2005 roku P R Z E G L Ą D A K T U A L N O Ś C I What news in allergology 2005 S U M M A R Y The article also presents review of the most interesting studies in allergology published in 2005, especially clinical randomized controlled trials, meta-analyses, reviews and new and updated guidelines relating to important practical problems.... Prof. dr hab. n. med. Jerzy Kruszewski Klinika Chorób Infekcyjnych i Alergologii, WIM w Warszawie W artykule przedstawiono przegląd najbardziej interesujacych badań w alergologii opublikowanych w 2005 r., szczególnie kontrolowanych badań klinicznych, metaanaliz, prac przeglądowych oraz nowych i uaktualnionych praktycznych zaleceń, dotyczących ważnych praktycznych problemów. Miniony rok można uznać za co najmniej równie pomyślny dla alergologii jak poprzeni (1). W Polsce w 2005 r. przybyło ok. 40 nowych alergologów. Nastąpił zatem dalszy wzrost liczby specjalistów w tej dziedzinie, do ok. 940 lekarzy. Nie było sygnałów, że polscy alergolodzy chcieliby szukać pracy za granicą w skali jak to ma miejsce w innych specjalnościach. Na liście 100 najbardziej wpływowych osób w ochronie zdrowia w Polsce znalazły się 3 osoby związane z alergologią (Puls Medycyny 2006; 1/124; 13-14). W 2005 r. odbyły się doroczne kongresy Europejskiej (Monachium) i Amerykańskiej (San Antonio) Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej, na których, podobnie jak w latach poprzednich, przedstawiono wiele doniesień z Polski. Kongres europejski był jednocześnie kongresem Światowej Organizacji Alergii. W naszym kraju odbyły się też trzy duże konferencje poświecone tematyce alergologicznej: w czerwcu w Łodzi organizowana przez prof. Marka Kowalskiego, we wrześniu w Jachrance organizowana przez prof. Ryszardę Chazan i w listopadzie w Krakowie organizowane przez prof. Ryszarda Kurzawę oraz kilka mniejszych (warsztaty poświęcone immunoterapii alergenowej, konferencja poświęcona problemom astmy ciężkiej) o istotnym znaczeniu, szczególnie w wymiarze edukacji i doskonalenia zawodowego alergologów. Najstarsze polskie stowarzyszenie alergologów Polskie Towarzystwo Zwalczania Chorób Alergicznych uroczyście obchodziło w Krakowie swe 60-lecie. Alergolodzy byli też zapraszani do zorganizowania sesji na konferencjach poświeconych pokrewnej tematyce, np. na II Krajowym Forum Rynologicznym zorganizowanym 2-4.12.2005 r. w Warszawie przez doc. dr hab. n. med. Antoniego Krzeskiego. Rok 2005, podobnie jak poprzednie, przyniósł ok. 50 publikacji polskich autorów, które ukazały się w renomowanych czasopismach o tematyce alergologicznej indeksowanych w bazie Medline. Stanowią one istotny wkład do światowego dorobku w dziedzinie alergologii i są dowodem, że w aspekcie naukowym polska alergologia ma się dobrze. W bazie Medline można znaleźć ok. 6700 prac poświeconych tematyce alergologicznej opublikowanych w roku 2005, w tym ok. 350 kontrolowanych badań klinicznych, ok. 40 nowych stanowisk lub uaktualnień międzynarodowych lub regionalnych zaleceń eksperckich, dotyczących praktycznie wszystkich aspektów alergologii (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18). Szczególnie ciekawe było uaktualnienie kanadyjskich wytycznych postępowania w astmie, które podobnie jak GINA, odnoszą się praktycznie do wszystkich aspektów tej choroby: diagnostyki, prewencji pierwotnej i wtórnej, leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem stosowania wziewnych glikokortykosteroidów (GKS) w astmie przerywanej, zasad stosowania leków przeciwastmatycznych tzw. pierwszego rzutu, stosowania podajników leków wziewnych, immunoterapii alergenowej (ITA) oraz edukacji chorych na astmę (4). Z wymienionych stanowisk lub ich uaktualnień warto podkreślić: kolejne uaktualnienie intrenetowej wersji GINA (październik 2005), uaktualnienie amerykańskiego National Hart, Lung and Blood Institute na temat zasad leczenia astmy u kobiet w ciąży (6), wytyczne American College of Chest Physicians i American College of Asthma, Allergy and Immunology, co do wyboru inhala- Słowa kluczowe: terapia alergii, terapia astmy, immunoterapia Key words: therapy of allergy, therapy of asthma, immunotherapy 1/2006 ALERGIA 5

torów do wziewnego stosowania leków rozszerzających oskrzela i GKS (7), przegląd wiedzy na temat stosowania β 2 -mimetyków w leczeniu astmy (8), uaktualnienie Joint Task Force on Practice Parameters for Allergy & Immunology dotyczące diagnostyki i leczenia anafilaksji (13), opracowania na temat diagnostyki i leczenia alergii na jady owadów (16, 17) oraz stanowisko ekspertów Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej na temat nieżytów nosa, zapaleń zatok obocznych nosa i polipów nosa (18). Podobnie jak w latach poprzednich, najciekawsze wnioski wynikają z nowo opublikowanych, coraz doskonalszych metaanaliz, w których szukano najlepszych odpowiedzi na stare i nowe zwykle bardzo praktyczne pytania. Tego rodzaju analiz dotyczących chorób alergicznych i astmy opublikowano w 2005 r. kilkadziesiąt. Wszystkie opierają się na ocenie opublikowanych randomizowanych badań, które jeśli dotyczyły leczenia, były kontrolowane placebo. Niektóre metaanalizy były uaktualnieniami poprzednich, z uwzględnieniem najnowszych badań. I kolejna jakość omówienie oparte np. na 10 metaanalizach staje się w istocie przeglądem tematycznym ok. 100 badań, wykonanych wg zasad zapewniających spełnienie kryteriów najwyższej jakości naukowego podejścia do danego problemu. Najrzadziej astmę rozpoznawano wśród dzieci azjatyckich 7,6%, częściej rasy białej 10,6%, a najczęściej czarnej 15,2%. Epidemiologia i badania podstawowe Badania tego rodzaju dotyczyły przede wszystkim genetycznych uwarunkowań chorób alergicznych i astmy, zwłaszcza różnych wariantów (polimorfizmów) białek ważnych z punktu widzenia patogenezy tych chorób. Jest już tak wiele tego typu badań, których wnioski są niestety często sprzeczne, że zaczynają one stanowić wdzięczne pole do metaanaliz. Metaanaliza Netuveli i wsp. z Department of Primary Care & Social Medicine, Imperial College London podejmowała ważne zagadnienie znaczenia różnic etnicznych spotykanych w populacji brytyjskiej dla charakterystyki podstawowych cech astmy w tym kraju (19). Różnice etniczne są bez wątpienia uwarunkowane genetycznie, a astma występuje z różną częstością w rozmaitych regionach Świata. Jednak nie do końca wiadomo na ile jest to wynikiem uwarunkowań genetycznych, a na ile czynników środowiskowych występujących w danym regionie. Możliwość badania wieloetnicznej populacji, podlegającej podobnym czynnikom środowiskowym może pomóc w określeniu znaczenia obu rodzajów uwarunkowań. Autorzy posłużyli się bazami danych Medline, Embase, Cinahl, Psychinfo, Premedline, Healthstar, Cambridge Register of Conference Abstracts, the Dissertation and Thesis Database oraz National Registry of Research, z których wyłoniono 13 różnego typu badań spełniających założone kryteria. W głównej mierze dotyczyły one dzieci. Choć oceniano różnice w zakresie wielu wskaźników, m.in.: częstości astmy, śmiertelności i potrzeby korzystania z doraźnej pomocy z powodu tej choroby, to okazała się, że najbardziej istotne różnice dotyczyły częstości astmy w poszczególnych grupach etnicznych. Na podstawie całokształtu analizy autorzy podkreślili, że wykazane różnice nie były wynikiem odmienności w poczuciu astmy w poszczególnych grupach etnicznych, a raczej były uwarunkowane ciężkością jej przebiegu i związanych z tym różnic zachowań zdrowotnych, jak również w dostępie i akceptacji do wysokiej jakości pomocy medycznej przez poszczególne grupy etniczne. W 2 metaanalizach rozważano znaczenie znanych polimorfizmów receptora β Arg/Gly16 i Gln/Glu27 dla zachorowania na astmę. Metaanaliza Thakkinstianna i wsp. z Clinical Epidemiology Unit, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University w Bangkoku (20), podobnie jak metaanaliza 28 badań wykonana przez badaczy greckich pod kierunkiem Contopoulos-Ioannidis i wsp. z Department of Pediatrics, Universit of Ioannina School of Medicine (21) wykazały, że związki takie istnieją, są jednak złożone i zależą m.in. od jednoczesnego występowania obu odmian. Np. niższe ryzyko zachorowania na astmę związane z wariantem Glu27 może być modyfikowane przez zmiany aminokwasu w pozycji 16 (20). Wariant Gly16 ma istotne znaczenie dla stopnia nadreaktywności oskrzeli, występowania astmy nocnej oraz w nieco mniejszym stopniu dla cięższego przebiegu astmy (18). Jednak jak na razie badania tego typu są bardzo rzadko wykorzystywane w praktyce. Być może tworzone w przyszło- 6 ALERGIA 1/2006

ści banki materiału genetycznego pozwolą na stworzenie szerszej bazy do badań i ustalenie bardziej jednoznacznych zależności. Ciekawe wnioski wynikły z metaanalizy Blakey a i wsp. z Division of Therapeutics and Molecular Medicine, University Hospital w Nottingham, odnoszącej się do znaczenia wariantów genu ADAM33 dla zachorowania na astmę i jej przebiegu (22). Produkty tego genu odgrywają rolę w miogenezie, co może mieć znaczenie dla przebudowy dróg oddechowych w astmie. Jednak dotychczasowe badania przyniosły sprzeczne wyniki, a w populacji brytyjskiej i islandzkiej nie stwierdzono związku polimorfizmów w zakresie tego genu z zachorowaniem na astmę. Autorzy udokumentowali jak ważna dla tego typu prac jest wielkość badanej populacji. a związek z atopią był problematyczny. Wykonana metaanaliza prac innych autorów badających ten problem potwierdziła uzyskane w tej pracy wyniki o braku istotnego związku wariantu C-159T CD14 z występowaniem atopii, astmy i jej ciężkością. W innej metaanalizie badacze z RTI Health Solutions, Research Triangle Park w North Carolina zajęli się ciekawym i ciągle kontrowersyjnym problemem związku astmy i alergii z nowotworzeniem (24). Ich metaanaliza nie wykazała istnienia takiego związku, a dotychczasowe rozbieżności w tym zakresie autorzy tłumaczyli heterogennością badanych populacji pod względem innych znanych czynników promujących nowotworzenie, np. palenia tytoniu. Bardziej optymistycznie brzmią wnioski z metanalizy badaczy włoskich pod kierunkiem Gandiniego z Division of Epidemiology and Biostatistics, European Institute of Oncology w Mediolanie, którzy zajęli się problemem związku alergii z zachorowaniem na raka trzustki (25). Analiza dotyczyła 14 badań obejmujących ponad 3000 chorych na raka trzustki. Występowanie alergii zmniejszało ryzyko zachorowania na raka trzustki (RR 0,82, CI 0,68-0,99). Szczególnie było to widoczne dla alergii atopowej (RR 0,71, CI 0,64- -0,80), natomiast występowanie astmy i alergii pokarmowej nie miało ochronnego wpływu (odpowiednio: RR 1,01, CI 0,77-1,31 i RR 1,08, CI 0,71-1,58. Analiza wykonana na łącznym materiale z obu wymienionych populacji wykazała bowiem, że dwa warianty tego genu określane jako F+1 i ST+7 mogą jednak być skojarzone z astmą. Zatem problem związku wariantów genu ADAM33 z astmą pozostaje otwarty i jest wart podejmowania dalszych badań w przyszłości. Z kolei Kedda i wsp. z Asthma and Allergy Research Institute, Sir Charles Gairdner Hospital w Nedlands (Australia) zajmowali się związkami polimorfizmu C-159T w obrębie CD14 z występowaniem atopii i astmy u australijczyków rasy białej (23). CD14 stanowi wielofunkcyjny receptor dla endotoksyn i lipopolisacharydów mający istotne znaczenie dla polaryzacji profilu wydzielania cytokin przez limfocyty T. Mimo, że opisano związki wymienionego wariantu z astmą i atopią dla różnych populacji, to w badaniach autorów, obejmujących 568 chorych na astmę i 443 zdrowe osoby oraz 688 atopików i 323 osoby bez atopii, nie wykazano związku wariantu C-159T z występowaniem astmy i jej ciężkością, Autorzy przypuszczają, że działanie ochronne może wynikać z nadmiernej aktywności układu immunologicznego atopików, która może mieć swój wyraz także w pobudzeniu mechanizmów immunologicznych przeciwdziałających nowotworom. Alvarez i wsp. z University of British Columbia w Vancouver zastosowali metodę metaanalizy dla spełniających założone kryteria 27 z 400 znalezionych pozycji piśmiennictwa z lat 1960-2004 dostępnych w bazach Medline i Embase, dotyczących oceny znaczenia czynników ryzyka zgonu w tzw. astmie prawie śmiertelnej (26). Na podstawie wyników analizy poszczególne czynniki uszeregowano w ciąg wg wzrastającego ryzyka: zwiększone użycie: β 2 agonistów w inhalatorach MDI i nebulizacji, doustnych GKS, doustnej teofiliny, uprzedni pobyt w szpitalu, pobyt w ośrodku intensywnej opieki medycznej, wspomaganie oddechu i mechaniczna wentylacja, co jest zgodne z obowiązującymi poglądami. Wobec projektu powołania Polskiej Grupy Mastocytozy przytaczam ciekawą próbę metaanalizy (metaanaliza negatywna) badaczy holenderskich z Beatrix Children's Hospital, University Medical Centre w Groningen, którzy postawili sobie pytanie czy prawidłowe poziomy amin biogennych lub pokarm, zwłaszcza zawierający czynniki uwalniające histaminę, mogą być przyczyną zaostrzeń objawów mastocytozy (27). W tym celu przeszukano bazy Medline (1966 do 2004), Cinahl (1982 do 2004) oraz Cochraine Library pod kątem prac dotyczących kontrolowanych placebo prób prowokacji aminami biogennymi oraz pokarmami uwalniającymi histaminę wykonanych u chorych na mastocytozę. Niestety nie znaleziono prac, które odpowiadałyby założeniom. Wyodrębniono tylko kilka prac o charakterze badań in vitro 1/2006 ALERGIA 7

(inkubacja tkanek pobranych z dwunastnicy z czynnikami uwalniającymi histaminę) i doświadczeń na zwierzętach. Znaleziono opis jednego przypadku ciężkiej reakcji po spożyciu alkoholu. Autorzy uważają, że zalecenia dietetyczne dla chorych na mastocytozę, w tym również unikanie pokarmów bogatych w aminy biogenne, jak również lista czynników uwalniających histaminę oparte są na wątłych przesłankach i uznanie ich wartości dla praktyki klinicznej wymaga dalszych badań z oceną skuteczności. Bardzo ciekawego zagadnienia, ważnego dla prognozowania przyszłych potrzeb w dziedzinie alergologii praktycznej, dotyczyła praca badaczy japońskich z Department of Public Health, Akita University School of Medicine (28). W celu odpowiedzi na pytanie czy w populacji japońskiej zmienia się częstość powszechnie tam występującego sezonowego uczulenia na pyłek cedru japońskiego (Cryptomeria japonica), dokonano analizy 38 publikacji odnoszących się do tego tematu z lat 1986-2000. Uwzględniono znalezione analizy dotyczące częstości występowania tego rodzaju pyłkowicy (27 grup) oraz badania uczulenia na pyłek cedru japońskiego (134 grupy) wykrywanego metodami serologicznymi. Stwierdzono, że w wymienionym okresie częstość choroby wzrosła 2,6 razy, a spotyka się ją nieco częściej, bo u 28,7% Japończyków zamieszkałych w miastach, niż u 24,5% mieszkających na wsi. Badania te korespondują z wykonanymi w naszym kraju, w których w porównano odsetki występowania zwiększonych stężeń alergenowo swoistych IgE u młodych mężczyzn w latach 1986 i 2002 stwierdzając wzrost odsetka o 52 % (29). Zatem na przełomie XX/XXI wieku częstość uczuleń na alergeny atopowe w wielu populacjach cechowała tendencja wzrostowa. Profilaktyka Ważny problem współczesnej profilaktyki chorób alergicznych to poszukiwanie metod o udowodnionym skutecznym działaniu. W tym zakresie przeżywamy wiele rozczarowań. Działanie profilaktyczne, które mogłoby by być użyteczne w ramach prewencji pierwotnej, od pewnego czasu przypisuje się probiotykom. Ale można też rozważać inne aspekty profilaktycznego wpływu probiotyków. Badanie Ishidy i wsp. oceniało wpływ podawania probiotyków na występowanie objawów alergii sezonowej (30). U 23 ochotników spożywanie dwa razy dziennie przez 6 tygodni po 100 ml mleka zawierającego 5x 10 10 Lactobacillus acidophilus (szczep L-92), miało korzystny wpływ na objawy ich sezonowej alergii wywoływanej przez pyłek cedru japońskiego, co m.in. wyrażało się zmniejszeniem ilości zużywanych leków w sezonie. Autorzy nie stwierdzili wpływu Lactobacillus acidophilus na wskaźniki we krwi obwodowej. Badania te sugerują, że probiotyki mogą być pomocne w profilaktycznych działaniach ale ten kontrowersyjny jeszcze problem wymaga dalszych badań na większych grupach osób. Leki przeciwhistaminowe Leki przeciwhistaminowe są ciągle podstawowym i bardzo bezpiecznym orężem w walce z chorobami alergicznymi. W 2005 r. ukazało się w naszym kraju 2-gie wydanie opracowania grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego pt.,,leki przeciwhistaminowe, poprawione i uzupełnione. W ciekawym przeglądzie zastosowań nowego leku przeciwhistaminowego lewocetyryzyny, podkreślającym jego zalety skuteczność, dodatkowe własności przeciwzapalne i bezpieczeństwo, Holgate i wsp. (31) przypomnieli też obecne zasady leczenia alergicznych nieżytów nosa zawarte w stanowiskach WHO i ARIA. Ratner i wsp. z Sylvana Research Associates w San Antonio dokonali metaanalizy 4 kontrolowanych badań stosowania ebastyny w dawce 20 mg/dobę oraz loratadyny w dawce 10 mg/dobę w alergicznym sezonowym nieżycie nosa, obejmujących w sumie ponad 2000 chorych (32). Stwierdzili, że po upływie 2 tygodni stosowania ebastyna redukowała objawy o 35,4%, loratadyna zaś tylko o 29% a placebo o 22,7%. Efekt działania obu leków różnił się istotnie od działania placebo ale działanie ebastyny było istotnie silniejsze niż loratadyny. Autorzy uważają, że stosowanie ebastyny u chorych na alergiczny sezonowy nieżyt nosa przynosi lepszy efekt niż stosowanie loratadyny. Podobne wnioski ale co do skuteczności całej grupy leków przeciwhistaminowych w porównaniu z placebo wynikają z metaanalizy Hore i wsp. dotyczącej badań skuteczności tych leków u chorych na przetrwały alergiczny nieżyt nosa wg kryteriów ARIA (33). Od kilku lat pojawiają się badania mające na celu rozszerzenie wskazań do stosowania leków przeciwleukotrienowych w alergicznych nieżytach nosa. Wynika to z istotnego hamującego wpływu tych leków na późną fazę reakcji błony śluzowej nosa. Wobec takiego działania, w kontrolowanym badaniu Weinsteina i wsp. z Allergy and Asthma Specialists Medical Group and Research Center w Huntington Beach w Kaliforni postanowiono sprawdzić jak szybko można zauważyć taki efekt montelukastu (34). Wykazano, że montelukast w dawce 10 mg/dobę w porównaniu do placebo już w 2 dobie stosowania powodował istotne o 11-13% zmniejszenie nocnych i dziennych objawów sezonowego alergicznego nieżytu nosa. Wpływ na objawy oczne był zauważalny już nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Badania Almeida Arvizu i wsp. z meksykańskiego Servicio de alergia, Centro Medico Nacional Siglo XXI wykazały, że u 30 chorych, w wieku 16-45 lat z polipami nosa, montelukast stosowany łącznie z aerozolem beklometazonu przez 12 miesięcy skutecznie w tym czasie hamował objawy będące wynikiem polipów nosa, jak również powodował poprawę w badaniach wskaźników spirometrycznych (35). Nie było to już tak oczywiste w grupie chorych, którzy przed włączeniem do badania zostali poddani operacji usunięcia polipów. 8 ALERGIA 1/2006

Leczenie astmy Sporo metaanaliz dotyczyło praktycznych problemów związanych z optymalizacją leczenia astmy. Trzy metaanalizy opublikowane w 2005 r. przez zespoły po kierunkiem Adamsa i wsp., dotyczące stosowania wziewnych GKS u chorych na astmę, były uaktualnieniami wcześniejszych (36, 37, 38). Zwracają one uwagę na istotne znaczenie optymalnej dla określonego stopnia choroby dawki wziewanego GKS. Pierwsza z nich, będąca uaktualnieniem dla 2000 r., dotycząca stosowania jednego z pierwszych wziewnych GKS beklometazonu, podawanego zarówno na nośniku freonowym jak i hydrofluoroalkanowym (3 badania) potwierdziła jego zdecydowanie wyższą w odniesieniu do placebo skuteczność, mierzoną różnymi miarami kontroli astmy (39). W zakresie dawek do 400 mcg/dobę efekt był zależny od dawki, dla wyższych dawek trudno było dokonać oceny takiej zależności na podstawie 60 analizowanych badań. Druga metaanaliza, będąca uaktualnieniem dla 2002 r., dotyczyła stosowania flutikazonu w różnych dawkach (37). Zależność efektu od dawki miała w przypadku tego leku złożony charakter i podobnie jak dla beklometazonu występowała w przypadku niższych dawek. Np. wzrost porannego PEF dla dawek 800-1000 w porównaniu z 400-500 mcg/ dobę wynosił średnio 0,16 l/minutę i był nieistotny. Również wskaźnik objawów astmy i zużycie β 2 -mimetyków nie różniło się istotnie, a chrypka i zakażenia grzybicze występowały częściej. Wysokie dawki flutikazonu 2000 mcg/dobę, pozwalały jednak u chorych leczonych doustnymi GKS na większą redukcję dawki prednizolonu niż dawki 1000-1500 mcg/dobę. I wreszcie trzecia metaanaliza będąca uaktualnieniem analizy z 2004 r. dotyczyła porównania flutikazonu z beklometazonem lub budezonidem i wykazała podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa wszystkich leków, przy czym dotyczyło to dawek flutikazonu mniejszych o połowę w porównaniu do 2 pozostałych wziewnych GKS (38). W dawkach identycznych wagowo flutikazon wywoływał istotnie wyższą poprawę wskaźników (PEF, FEV1) przy nieco częstszym występowaniu epizodów chrypki. Kolejna metaanaliza była próbą odpowiedzi na pytanie czy u chorych na astmę, u których stwierdza się wskazania do stosowania wziewnych GKS należy najpierw stosować tylko wziewny GKS, jak to można przeczytać w wielu zaleceniach, czy od razu łączyć jego podawanie z β 2 -mimetykiem o przedłużonym działaniu (39). Analiza 80 badań dotyczących 1061 chorych na astmę wykazała, że w astmie lekkiej i średnio ciężkiej rozpoczynanie od leczenia skojarzonego nie wiążę się z bardziej ewidentnymi korzyściami w porównaniu do zastosowania tylko wziewnego GKS, przy czym obie opcje cechuje podobny stopień bezpieczeństwa. Autorzy uważają, że obecnie nie ma jeszcze wystarczających danych do zmiany obowiązujących zaleceń. Z metaanalizy Masoli i wsp. z Medical Research Institute of New Zealand, dotyczącej 12 badań obejmujących 4576 chorych wykazano, że u chorych leczonych flutikazonem w dawce 200 mcg/dobę w przypadku złej kontroli astmy lepiej włączyć do leczenia β 2 -agonistę o przedłużonym działaniu niż zwiększać dawkę flutikazonu (40). Metaanaliza Rodrigo i wsp. dotyczyła innego problemu zasadności dodawania leków antycholinergicznych do β 2 agonistów w nagłych stanach w przebiegu astmy: ostrej ciężkiej astmie oraz w astmie zagrażającej życiu u dzieci i dorosłych (41). Na podstawie spełniających wymogi 32 badań obejmujących 3611 chorych autorzy stwierdzili, że dodanie leku przeciwcholinergicznego w tak trudnej sytuacji było korzystne we wszystkich grupach wiekowych, czego wyrazem była większa poprawa obiektywnych wskaźników po upływie 1-2 godzin stosowanego leczenia skojarzonego oraz zmniejszenie częstości konieczności hospitalizacji. Natomiast uaktualnienie metaanalizy z 2002 r., tym razem na podstawie 6 badań stosowania leków przeciwcholinergicznych (ipratropium bromide) porównywanych z placebo lub stosowanymi β 2 -agonistami u,,świszczących dzieci poniżej 2 roku życia, nie brzmi już tak optymistycznie (42). Nie wykazano bowiem istotnych korzyści z dołączenia leku przeciwcholinergicznego, co autorzy tłumaczą różnymi przyczynami świstów u małych dzieci, w tym szczególnie częstej, jaką jest infekcja wirusowa. Od kilku lat spore zainteresowanie budzi stosowanie siarczanu magnezu w leczeniu astmy. Zastosowaniu wziewów siarczanu magnezu w leczeniu zaostrzeń astmy dotyczy metaanaliza badaczy kanadyjskich pod kierunkiem Blitza i wsp. oparta na 6 badaniach porównujących takie postępowanie (nebulizacja), w niektórych badaniach połączone z jednoczesnym stosowaniem β 2 -mimetyków w odniesieniu do stosowaniem wyłącznie β 2 -mimetyków (43). Choć badania istotnie różniły się pod względem jakości, to wykazano, że dołączenie siarczanu magnezu miało korzystny wpływ na poprawę parametrów funkcji płuc i częstość hospitalizacji. Wobec obecnych zapisów w stanowisku GINA, nie były zaskoczeniem wnioski z metaanalizy badaczy z Hong Kongu dotyczącej stosowania dożylnych postaci siarczanu magnezu w skojarzeniu z β 2 -agonistami lub systemowo podawanymi GKS w zaostrzeniach ciężkiej astmy u dzieci, którą wykonano na podstawie 5 badań obejmujących 182 dzieci (44). Korzystny efekt takiego postępowania wyrażał się mniejszym wskaźnikiem konieczności hospitalizacji, większą poprawą wskaźników spirometrycznych oraz zmniejszeniem wskaźnika objawów astmy. Raczej korzystne okazało się dożylne stosowanie aminofiliny u dzieci w przypadku ostrej ciężkiej astmy (45). Badacze szkoccy z Dumfries and Galloway Royal Infirmary 1/2006 ALERGIA 9

dokonali uaktualnienia metaanalizy z 2001 r. tym razem na podstawie 7 badań obejmujących 380 chorych dzieci. Dodanie aminofiliny powodowało szybszą poprawę wartości PEF, nie zapobiegało jednak konieczności hospitalizacji, ale nie wywoływało istotnie częściej hipokaliemii, bólów głowy, drżenia i zaburzeń rytmu serca. Sporym minusem takiego leczenia było aż 3-krotnie zwiększenie częstości występowania wymiotów. Metaanalizy i artykuły przeglądowe dotyczyły też problemu miejsca leków przeciwlekukotrienowych w leczeniu astmy (46, 47). Diamant i wsp. z Centre for Human Drug Research w Leiden oceniając współczesne zasady leczenia astmy, które jako podstawę przyjmują stosowanie wziewnych GKS podkreślili, że w przypadku niezadowalającej kontroli istnieją dwa zasadnicze wyjścia dołączenie β 2 -mimetyku o przedłużonym działaniu, co skutkuje poprawą w zakresie obiektywnych parametrów czynności płuc, lub dołączenie leku przeciwleukotrienowego, co skutkuje zwiększeniem działania przeciwzapalnego (46). Obie drogi mają zatem zalety, tylko którą wybrać? Odpowiedź znaleźć można w metaanalizie Rama i wsp., dotyczącej 8 z 12 wstępnie wytypowanych badań obejmujących w efekcie prawie 6 tys. chorych, którym w przypadku stosowania 400-550 mcg/dobę beklometazonu lub ekwiwalentnej dawki innego wziewnego GKS, podawano montelukast lub zafirlukast albo formoterol lub salmeterol. Autorzy wykazali, że w takiej sytuacji lepiej wybrać β 2 -agonistę o przedłużonym działaniu (47). Taki wybór skutkuje zmniejszeniem ryzyka zaostrzeń astmy, większą poprawą w zakresie: porannego i wieczornego PEF, FEV1, liczby dni wolnych od objawów, zmniejszenia stosowania β 2 -mimetyków o krótkotrwałym działaniu, większa poprawą wskaźnika objawów astmy i jakości życia chorych oraz rzadszym odstąpieniem od leczenia. Oba sposoby nie różniły się pod względem skali działań niepożądanych Ciekawa praca Davisa i wsp. z Division of Respiratory Medicine, Department of Medicine, University of Saskatchewan odnosiła się do wpływu leków przeciwhistaminowych i przeciwleukotrienowych na wczesną fazę reakcji oskrzeli po wziewnym podaniu alergenu uczulajacego u 10 chorych na astmę lekką i średnio-ciężką (48). Wykazano, że wbrew teoretycznym przesłankom, desloratadyna w dawce 5 mg/dobę, w odróżnieniu od montelukastu w dawce 10 mg/dobę, nie miała istotnego wpływu na wczesną fazę takiej reakcji. Mimo takiej oceny desloratadyny montelukast, który również wbrew oczekiwaniom istotnie zwiększał dawkę alergenu konieczną do uzyskania założonego efektu (PC20) aż 4,8 razy, podawany łącznie z desloratadyną zwiększał tę dawkę aż 8,9 razy. Takie wyniki potwierdzają słuszność stanowiska, że leki przeciwhistaminowe nie powinny być stosowane w monoterapii astmy, mogą zaś być cennym uzupełnieniem jej kompleksowego leczenia. Zwracają też uwagę, że działanie leków przecwleukotrienowych nie musi ograniczać się tyko do późnej fazy reakcji oskrzeli. Metaanaliza Bousqueta i wsp. z Hopital Arnaud de Villeneuve w Montpellier dotycząca stosowania omalizumabu (przeciwciała anty-ige) u 2511 chorych, z których 93% chorowało na astmę ciężką wg klasyfikacji GINA 2002 potwierdziła celowość stosowania tego leku u takich chorych (49). M.in. zmniejszał on u takich chorych o 38% częstość występowania zaostrzeń astmy i o 47% częstość doraźnych interwencji. Być może oczekiwane w naszym kraju wdrożenie programu leczenia omalizumabem astmy ciężkiej pozwoli nam na uzyskanie własnych doświadczeń w tym zakresie. Inna metaanaliza, wykonana na podstawie 3 kontrolowanych badań, potwierdziła celowość stosowania antybiotyków makorolidowych w leczeniu zakażeń u chorych na astmę i cystic fibrosis, dwu stanów cechujących się przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych i ich przebudową (50). Leki te w niewielkim stopniu redukowały eozynofilię u chorych na astmę, a u chorych na cystis fibrosis w niewielkim stopniu poprawiały wskaźniki funkcji płuc. Autorzy sugerują konieczność dalszych badań nad takim zastosowaniem makrolidów. Immunoterapia alergenowa Rok 2005 przyniósł kilkadziesiąt prac świadczących o stałym postępie w zakresie ITA (51), 2 stanowiska co do odczulania na jady owadów (16, 17), jak również kilka metaanaliz dotyczących wartości nowej metody podawania szczepionki drogą podjęzykową (52, 53, 54). Badania Jutla i wsp., dotyczące kontrolowanego placebo stosowania mieszanki 5 rekombinowanych alergenów pyłków traw wykazały, że tego rodzaju, wynikające z teoretycznych przesłanek podejście, cechuje się skutecznością u chorych na alergiczne nieżyty nosa i spojówek z towarzyszącą astmą lub nie, co miało swój wyraz w spadku wskaźnika objawów i zużycia leków oraz poprawie jakości życia (51). Chorzy reagowali silnym wzrostem surowiczych stężeń IgG1 i IgG4, zatem zastosowane alergeny rekombinowane cechuje odpowiednio silna immunogenność, a o skuteczności pośrednio mógł świadczyć wzrost poziomów IL-10. Wniosek o rozważnym zalecaniu metody podjęzykowej ITA u dzieci wynika z 2 metaanaliz. Pierwsza z nich, opublikowana przez Wilsona i wsp. wykazała, że choć metoda ta generalnie była skuteczna, to w podgrupie dzieci chorych na alergiczny nieżyt nosa nie stwierdzono skuteczności wyższej od placebo w zakresie redukowania objawów i zużycia leków. Jest to ważny sygnał, ponieważ właśnie dzieciom zaleca się coraz częściej tą metodę z uwagi na obawy przed wstrzyknięciami metoda klasyczną (52). Do metaanalizy wybrano 22 kontrolowane badania opublikowane do 2002 r., w tym 5 badań u dzieci, obejmujące w sumie 979 chorych, znalezione w Cochrane Controlled Clinical Trials Register, Medline (1966-2002), Embase (1974-2002) i Scisearch, porównujące metody podjęzykowe (krople i tabletki) z placebo, w tym: 6 dotyczących roztoczy kurzu domowego, 5 pyłków traw, 5 alergenu Parietaria, 2 pyłku oliwki i po jednej 10 ALERGIA 1/2006

pyłków drzew, ambrozji, cyprysa i alergenu kota. Osiem badań trwało krócej niż 6 miesięcy, 10 badań 6-12 miesięcy a 4 badania dłużej niż 12 miesięcy. Wiarygodność wniosków ogranicza stosunkowo krótki czas ITA, jak również mała liczebność analizowanej grupy dzieci. Jednak podobnie wnioski wynikają z innej metaanalizy wykonanej przez Olaguibel i wsp. z Seccion de Alergologia, Hospital Virgen del Camino w Pamplonie, którzy przeanalizowali bazy Medline, Embase, ISI i Cochrane Central Register of Controlled Trials pod kątem badań skuteczności metody podjęzykowej u dzieci poniżej 14 roku życia chorych na alergiczną astmę i alergiczny nieżyt nosa i spojówek (53). Wybrano 7 badań, w których uczestniczyło 256 dzieci (129 leczonych i 127 w grupie placebo placebo), a statystycznie istotną poprawę obserwowano tylko w zakresie objawów astmy i zużycia leków, natomiast wskaźniki objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek nie ulegały istotnej poprawie. Zatem wydaje się, że ostrożność w zalecaniu tej metody ITA, szczególnie u dzieci jest obecnie uzasadniona, choć możliwe że dalsze badania dostarczą dowodów na zmianę tego stanowiska. W badaniu Enrique i wsp. z Allergy Department, Hospital General de Castellon w Castellon w Hiszpanii podjęto bardzo ciekawy, budzący wiele kontrowersji, problem skuteczności ITA w alergii pokarmowej i to przy użyciu doustnych szczepionek (54). Wyniki badań sugerują wyższą niż w przypadku placebo skuteczność metody podjęzykowej w przypadku klinicznie istotnego uczulenia na orzechy laskowe (objawy w wywiadzie, dodatnie testy skórne i dodatnia próba doustnej prowokacji). Badanie dotyczyło 23 chorych randomizowanych do grupy leczonych aktywnie lub placebo i miało charakter podwójnie ślepej próby trwającej stosunkowo krótko od 8 do 12 tygodni, po upływie których wykonywano ponownie próbę doustnej prowokacji. Średnia prowokująca dawka orzechów istotnie wrastała w grupie leczonych aktywnie, z 2,29 do 11,56 g (w grupie placebo z 3,49 do 4,14), a 20 g orzechów laskowych mogło bezpiecznie spożyć 50% aktywnie leczonych i tylko 9 % w grupie placebo. W grupie aktywnie leczonych stwierdzono też wzrost stężeń swoistych IgG4 i IL-10 w surowicy. Reakcje systemowe były rzadkie i wystąpiły tylko w 0,2% podań szczepionki. Jeśli wyniki tych badań zostałyby potwierdzone zyskalibyśmy metodę skutecznego postępowania w tym coraz poważniejszym z uwagi na obecność orzechów w przetworzonej żywności problemie. Atopowe zapalenie skóry W problematyce związanej z atopowym zapaleniem skóry dominowały analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dwóch nowowprowadzonych leków immunomodulujacych, inhibitorów kalcyneuryny pimekrolimusu i takrolimusu (9, 10, 11, 55). Metaanaliza Ashcroft i wsp. ze School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Manchester, potwierdziła ich skuteczność większą niż placebo, jednak podkreśla też, że w porównaniu z miejscowo stosowanymi GKS doświadczenia są tu krótkie i dlatego nie są jeszcze znane wszystkie wskaźniki decydujące o bezpieczeństwie nowych leków (55). Obecne metaanalizy mogą dotyczyć już, co najmniej 25 badań stosowania pimekrolimusu i takrolimusu u ok. 5 tysięcy chorych na atopowe zapalenie skóry. Takrolimus 0,1% był równie skuteczny jak średnio silne miejscowe GKS i np. bardziej skuteczny niż 1% acetonie hydrokortyzonu. Takrolimus 3% działał słabiej niż 1% maślan hydrokortyzonu, a pimekrolimus słabiej niż 0,1% walerian betametazonu. Oba leki częściej niż miejscowe GKS powodowały podrażnienie skóry. Siłę działania takrolimusu oceniono na zbliżoną do działania silnie działających GKS i wg autorów powinien on być stosowany w postaciach atopowego zapalenia skóry opornych na miejscowe GKS, choć nie ma jeszcze wystarczających danych, co do skuteczności tych leków w takich sytuacjach. Sugestię o możliwości promowania przez pimekrolimus zachorowań na różnego typu nowotwory nie zostały potwierdzone, choć sprawa wydaje się być nie zakończona i lek ten będzie monitorowany w tym zakresie. Nietolerancja heparyny Praktyczny problem poruszała analiza badaczy z Division of Vascular Medicine, Department of Internal Medicine, University Hospital z Frankfurtu (56). Odnosiła się ona do coraz częściej spotykanego, mającego różną manifestację kliniczną, problemu nietolerancji heparyny. Wymienieni autorzy przeanalizowali opisane w piśmiennictwie w latach 1981-2004 stosowanie u 49 ciężarnych, w przebiegu 51 ciąż zagrożonych ostrymi zespołami zakrzepowymi lub zakrzepicą żylną na podstawie takich epizodów w wywiadzie, jednego z heparynoidów danaparoidu w dawce początkowej 1000-7500 j. przez średnio 10 tygodni. Lek ten zastąpił podawanie heparyny w 32 ciążach z powodu poheparynowej małopłytkowości, a w 19 z powodu różnego typu zmian skórnych wyidukowanych heparyną. W przypadku 37 ciąż, które zakończyły się urodzeniem zdrowych dzieci nie było potrzeby przerwania leczenia, potrzeba taka zaistniała w pozostałych 14, w tym w 3 uznano, że nie było konieczne kontynuowanie dalszego leczenia, a w 11 z powodu działań niepożądanych: reakcji krzyżowych z heparyną (u 4 ciężarnych z małopłytkowością i u 5 ze zmianami skórnymi) oraz nadmiernych krwawień. Obserwowano 3 zgony płodów, jednak były one wynikiem zaburzeń, które wystąpiły jeszcze przed podaniem leku. H e p a r y n o i d y s ą p r o d u k t a m i u b o c z n y m i powstającymi w procesie oczyszczania heparyny. Zostały wyizolowane i okazało się, że mają podobne działanie do heparyn drobnocząsteczkowych. Są one już dostępne w Europie, ich zastosowanie jest podobne jak heparyn drobnocząsteczkowych, przy czym mają wyraźną przewagę nad heparynami, bowiem bardzo rzadko obserwowano po ich zastosowaniu trombocytopenię wikłającą się zakrzepicą. Wydaje się, że mogą stanowić dobra alternatywę u osób nadwrażliwych na heparynę, zwłaszcza w takich okolicznościach jakich dotyczyło omówione badanie. Piśmiennictwo na str. 29 1/2006 ALERGIA 11