Kliniczne profile pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których warto rozważyć terapię skojarzoną telmisartanem i hydrochlorotiazydem

249 Kliniczne profile pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których warto rozważyć terapię skojarzoną telmisartanem i hydrochlorotiazydem Clinical profiles of hypertensive patients in whom it is worth to consider combination of therapy with telmisartan and hydrochlorothiazide Lek. Wioletta Wydra 1 Prof. dr hab. n. med. Marek Kuch 2 1 Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Katedry i Kiniki: prof. dr hab. n. med. Marek Kuch Nadciśnienie tętnicze jest jednym z ważnych modyfikowalnych czynników ryzyka zarówno chorobowości, jak i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Częstość nadciśnienia tętniczego zwiększa się istotnie wraz z wiekiem i szacuje się, że w populacji ogólnej występuje ono u ok. 30 45% osób. Niestety, zbyt często pozostaje nierozpoznane lub niedostatecznie kontrolowane, co wiąże się z występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych (udarów mózgu, zawałów serca, nagłych zgonów sercowych, chorób tętnic obwodowych) oraz rozwojem schyłkowej niewydolności nerek. Z drugiej strony, właściwa terapia nadciśnienia tętniczego przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia jego powikłań nawet o 40%. Zarówno praktyka kliniczna, jak i medycyna oparta na dowodach naukowych (EBM, evidence-based medicine) potwierdzają, że monoterapia nadciśnienia jest skuteczna u ograniczonej liczby pacjentów. Większość z nich wymaga terapii skojarzonej, żeby STRESZCZENIE Telmisartan to nowoczesny, długo działający sartan, charakteryzujący się działaniem metabolicznym, szczególnie wskazany u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Dołączenie do telmisartanu małej dawki tiazydowego leku moczopędnego (hydrochlorotiazydu) poprawia skuteczność leczenia hipotensyjnego i nie zwiększa istotnie częstości występowania działań niepożądanych. Terapia skojarzona telmisartanem i hydrochlorotiazydem możliwa jest przy użyciu preparatu złożonego, co upraszcza schemat leczenia i poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. SŁOWA KLUCZOWE telmisartan, hydrochlorotiazyd, nadciśnienie tętnicze

250 uzyskać odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego. Jednym z podstawowych preferowanych połączeń dwulekowych jest terapia skojarzona sartanem oraz diuretykiem tiazydowym, polecana w wytycznych ESH/ESC (European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology) z 2013 r. oraz PTNT (Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego) z 2015 r. Szczególnie zaleca się stosowanie preparatów złożonych, które upraszczają schemat leczenia oraz podwyższają przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Wprowadzenie leków złożonych w dużej mierze przyczyniło się do wzrostu skuteczności leczenia nadciśnienia tętniczego w Polsce z 12% (NATPOL 2002) do 26% (NATPOL 2011) [1, 2]. Poniżej przedstawiono profile pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których warto rozważyć terapię skojarzoną nowoczesnym sartanem (telmisartanem) oraz diuretykiem tiazydowym (hydrochlorotiazydem), pamiętając, że połączenie tych leków występuje w postaci preparatu złożonego. PROFIL 1. PACJENT Z NIEKONTROLOWANYM NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM Telmisartan należy do długo działających antagonistów receptora dla angiotensyny II, okres jego połowicznego rozpadu wynosi ponad 20 h [3]. Wskaźnik T/P (trough to peak), określający stosunek obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego będący miarą 24- -godzinnej skuteczności działania leku, dla 80 mg telmisartanu wynosi 92% (skurczowe ciśnienie tętnicze) i 100% (rozkurczowe ciśnienie tętnicze) [4]. Połączenie telmisartanu z moczopędnym hydrochlorotiazydem (HCTZ) dodatkowo obniża ciśnienie tętnicze w stosunku do monoterapii telmisartanem, co wykazano w badaniach klinicznych. Po 8 tygodniach leczenia 80 mg telmisartanu 491 pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym (DBP, diastolic blood pressure) 90 mmhg randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do leczenia preparatem złożonym zawierającym 80 mg telmisartanu i 12,5 mg HCTZ lub do kontynuacji leczenia 80 mg telmisartanu. Po kolejnych 8 tygodniach terapii ciśnienie tętnicze uległo normalizacji u 41,5% otrzymujących preparat złożony oraz u 26,1% leczonych telmisartanem w monoterapii (p < 0,05). Dołączenie HCTZ do telmisartanu polepszyło kontrolę ciśnienia tętniczego, bez zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych [5]. Podobne wyniki uzyskano w kolejnym badaniu, oceniającym efekt dołączenia HCTZ do terapii 40 mg telmisartanu w przypadku nieadekwatnej kontroli ciśnienia tętniczego [6]. Ponadto warto podkreślić, że terapia skojarzona telmisartanem i HCTZ ma wysoką skuteczność w całodobowej kontroli ciśnienia tętniczego także w godzinach porannych, przed przyjęciem porannej dawki leku, co przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania powikłań nadciśnienia ABSTRACT Telmisartan is a modern long-acting sartan characterized by metabolic activity, particularly indicated for patients with high cardiovascular risk. Joining telmisartan low dose thiazide diuretic (hydrochlorothiazide) improves the efficacy of antihypertensive therapy without significantly increasing the incidence of side effects. Combination therapy of telmisartan and hydrochlorothiazide is available as a combined preparation, which simplifies the treatment and increases therapeutic compliance. KEY WORDS telmisartan, hydrochlorothiazide, hypertension

251 PROFIL 3. PACJENT Z CUKRZYCĄ LUB ZESPOŁEM METABOLICZNYM Telmisartan oprócz właściwości hipotensyjnych odznacza się działaniem metabolicznym. Przez aktywację jądrowego receptora PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ) może zwiększać insulinowrażliwość i zmniejszać stężenie triglicerydów, co dodatkowo wpływa na zahamowanie procesów miażdżycowych. Dzięki tym szczególnym właściwościom zmniejsza on ryzyko sercowo-naczyniowe nie tylko w wyniku działania hipotensyjnego, ale także metabolicznego. Właściwości metaboliczne telmisartanu wykazano w badaniach klinicznych. W badaniu STAR (Saga Telmisartan Aggressive Research) w grupie 197 chorych na nadciśnienie tętnicze 6-miesięczna terapia tym lekiem nie tylko przyczyniła się do istotnej redukcji ciśnienia (skurczowego: z wyjściowo 159 ±20 mmhg do 135 ±12 mmhg; p < 0,0001, i rozkurczowego: z wyjściowo 87 ±12 mmhg do 75 ±8 mmhg; p < 0,0001), ale także poprawiła profil metaboliczny. Wykazano istotne obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu u pacjentów z wyjściowymi wartościami 220 mg/dl (z 249 ±33 mg/dl do 204 ±31 mg/dl; p < 0,0001). Także u badanych, którym w trakcie badania zmodyfikowano terapię z innego sartanu na telmisartan, stwierdzono znaczącą redukcję stężenia cholesterolu (z 254 ±49 mg/dl do 193 ±25 mg/dl; p < 0,001). Istotne dodatkowe obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu przez telmisartan wykazano u chorych otrzymujących statyny (z 216 ±51 mg/dl do 190 ±31 mg/dl; p < 0,02). Telmisartan przyczynił się także do znaczącego obniżenia stężenia triglicerydów u pacjentów z początkowym ich stężeniem 150 mg/dl (z 270 ±199 mg/dl do 175 ±74 mg/dl; p < 0,005) oraz do istotnego obniżenia stężenia glukozy u chorych z wyjściowymi wartościami 110 mg/dl (ze 158 ±68 mg/dl do 138 ±60 mg/dl; p < 0,05) [10]. W kolejnym badaniu porównywano metabolicztętniczego, takich jak udar mózgu oraz zawał serca. W badaniu SURGE 2 (Study of hypertensive population Under treatment with telmisartan in Real clinical conditions with Goal to control the Early morning blood pressure rise-2) telmisartan stosowany w dawkach 40 mg lub 80 mg w połączeniu z HCTZ lub w monoterapii (decyzja lekarza prowadzącego w zależności od początkowych wartości ciśnienia tętniczego) w grupie 863 pacjentów obniżył ciśnienie poranne o 8,2/4,9 mmhg, dzienne o 8,0/4,7 mmhg, a dobowe o 7,9/4,7 mmhg (w 24-godzinnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego), w pomiarach tradycyjnych zaś ciśnienie tętnicze obniżyło się o 22,3/13,2 mmhg (p < 0,001 dla wszystkich pomiarów). Kontrola porannego ciśnienia tętniczego wzrosła z 36,5% do 64,4%, natomiast dziennego z 40,8% do 67,6%. Stosowane leki były dobrze tolerowane, a działania niepożądane wystąpiły jedynie u 7 pacjentów (0,8%) [7]. Warto podkreślić, że połączenie telmisartanu z hydrochlorotiazydem występuje w postaci preparatu złożonego, co poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i zapewnia lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego. HCTZ w preparatach złożonych z telmisartanem występuje w małych dawkach (12,5/25 mg), co zwiększa efekt hipotensyjny w porównaniu z monoterapią telmisartanem, ale nie podwyższa istotnie częstości działań niepożądanych. Ponadto badania kliniczne pokazują, że preparat skojarzony zawierający telmisartan w dawce 80 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg lub 25 mg jest skuteczniejszy od pozostałych połączeń sartan + HCTZ [8]. PROFIL 2. PACJENT WYSOKIEGO RYZYKA SERCOWO- -NACZYNIOWEGO Według wytycznych PTNT z 2015 r. telmisartan jako jedyny sartan jest lekiem pierwszego wyboru u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [2]. Jego skuteczność, właściwości kardio- i wazoprotekcyjne w tej grupie chorych, porównywalne z właściwościami ramiprilu, oceniono w badaniu ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Randomizowano w nim chorych do leczenia 80 mg telmisartanu, 10 mg ramiprilu lub połączeniem obu leków. Do badania włączono 25 620 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (średni wiek pacjentów wynosił 66 lat): u 75% rozpoznano chorobę wieńcową, 49% przebyło zawał serca, 23% pomostowanie aortalno-wieńcowe, 29% angioplastykę wieńcową, 21% udar mózgu lub mózgowy epizod niedokrwienia, u 14% rozpoznano chorobę naczyń obwodowych, u 69% nadciśnienie tętnicze, u 38% cukrzycę, u 13% mikroalbuminurię. Po 56 miesiącach terapii pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu, hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 1423 pacjentów (16,7%) z grupy telmisartanu, u 1412 chorych (16,5%) z grupy ramiprilu i u 1386 osób (16,3%) z grupy terapii skojarzonej, różnice te nie były istotne statystycznie. Nie zanotowano także istotnych różnic pod względem całkowitej liczby zgonów między grupami telmisartanu, ramiprilu i terapii złożonej (odpowiednio: 989, 1014 i 1065). W trakcie badania telmisartan okazał się skuteczniejszy hipotensyjnie niż ramipril i był od niego lepiej tolerowany rzadziej powodował kaszel i obrzęk naczynioruchowy. Autorzy badania podsumowują, że telmisartan okazał się tak samo skuteczny jak ramipril w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym [9]. Dodanie do telmisartanu niedużej dawki HCTZ zwiększa skuteczność hipotensyjną preparatu, nie zmniejszając korzyści wynikających z terapii telmisartanem u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z nadciśnieniem tętniczym.

252 ne efekty stosowania 80 mg telmisartanu z działaniem 50 mg losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zespołem metabolicznym. Po 3 miesiącach terapii telmisartan (w przeciwieństwie do losartanu) istotnie zredukował stężenie glukozy na czczo, insuliny na czczo i hemoglobiny glikowanej (p < 0,05). Tylko telmisartan obniżył stężenie glukozy w teście obciążenia glukozą. W stosunku do losartanu był także skuteczniejszy hipotensyjnie [11]. Należy również podkreślić, że wytyczne ESH/ ESC z 2013 r. oraz wytyczne PTNT z 2015 r. wskazują na sartany (obok inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitors]) jako leki preferowane w cukrzycy i zespole metabolicznym [1, 2]. Telmisartan w kontekście innych leków z tej grupy wydaje się szczególnie wskazany u pacjentów z nadciśnieniem i zaburzeniami metabolicznymi. Zawdzięcza to dodatkowej aktywacji jądrowego receptora PPAR-γ. Pozostałe sartany także wykazują aktywność w kierunku PPAR-γ, ale jest ona niewielka, dużo niższa niż w przypadku telmisartanu. Terapia złożona telmisartanem i niedużą dawką HCTZ u pacjentów z cukrzycą lub zespołem metabolicznym zwiększa efekt hipotensyjny telmisartanu bez zmniejszania korzyści metabolicznych. PROFIL 4. PACJENT Z CHOROBĄ NIEDOKRWIENNĄ SERCA (PRZY NIETOLERANCJI ACE-I) Lekami preferowanymi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca są ACE-I. Niestety, część chorych rezygnuje z terapii nimi z uwagi na działania uboczne. Najczęstsze to suchy kaszel, który występuje u 5 19% pacjentów. Przyczyną tego zjawiska jest wzrost stężenia bradykininy i substancji P w ścianie oskrzeli, wywołany zmniejszeniem aktywności konwertazy angiotensyny. Ryzyko wystąpienia kaszlu w trakcie terapii ACE-I jest uwarunkowane genetycznie [12]. W sytuacji wystąpienia kaszlu w czasie stosowania ACE-I u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca wskazane jest zastąpienie tego leku antagonistą receptora dla angiotensyny II. Według wytycznych PTNT z 2015 r. sartanem preferowanym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, również po zawale serca, w przypadku nietolerancji ACE-I jest telmisartan. Również wytyczne ESH/ESC z 2013 r. wymieniają sartany jako jedne z leków preferowanych po zawale serca. Także wyniki opisywanego powyżej badania ONTARGET, w którym u 75% badanych rozpoznano chorobę wieńcową, przekonują do wyboru telmisartanu przy nietolerancji ACE-I u osób z nadciśnieniem i chorobą niedokrwienną serca. Badanie ONTARGET potwierdziło również lepszą tolerancję telmisartanu niż ramiprilu w odniesieniu do typowych działań ubocznych inhibitorów konwertazy angiotensyny. 360 pacjentów (4,2%) z grupy ramiprilu przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia kaszlu, w grupie telmisartanu było to 93 chorych (1,1%) [9]. Terapia skojarzona sartanem i HCTZ będzie dobrym wyborem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca nietolerujących ACE-I. PROFIL 5. PACJENT PO UDARZE NIEDOKRWIENNYM MÓZGU U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przebytym udarem mózgu lekami pierwszego wyboru według wytycznych PTNT z 2015 r. są sartany i diuretyki (preferowany indapamid). Według teorii Messerliego neuroprotekcyjne działanie mają leki podwyższające stężenie angiotensyny II (AT II). Sartany selektywnie blokują receptory AT 1 z jednoczesnym pobudzeniem receptorów AT 2 spowodowanym zwiększeniem stężenia AT II. Nie powodują przy tym wzrostu stężenia bradykininy, która w sytuacji niedokrwienia niekorzystnie działa na neurony. Diuretyki zwiększają aktywność układu renina angiotensyna aldosteron na zasadzie odruchowej i w tym mechanizmie zwiększają stężenie AT II [13, 14]. W badaniu ONTARGET, w którym u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego wykazano korzystne działanie telmisartanu, 21% uczestników przebyło w przeszłości udar mózgu lub mózgowy epizod niedokrwienia. Telmisartan w dawce 80 mg u chorych po niedokrwiennym udarze mózgu stosowano także w randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes). Po blisko 2,5 roku obserwacji w grupie stosującej telmisartan w stosunku do grupy placebo wykazano podobne ryzyko kolejnego udaru mózgu. Jednakże w analizie podgrup stwierdzono zmniejszenie ryzyka udaru mózgu u badanych otrzymujących telmisartan, którzy mieli wyjściowe ciśnienie skurczowe 135 150 mmhg. Na podstawie wiedzy o mechanizmach patofizjologicznych neuroprotekcji oraz wyników badań klinicznych można uznać, że terapia skojarzona telmisartanem i małą dawką hydrochlorotiazydu jest dobrym wyborem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, szczególnie w przypadku występowania zaburzeń metabolicznych [15]. PROFIL 6. PACJENT W WIEKU PODESZŁYM Z IZOLOWANYM SKURCZOWYM NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM Terapia skojarzona telmisartanem i HCTZ była stosowana w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku podeszłym. W badaniu ATHOS (A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ in Older patients with predominantly Systolic hypertension) porównywano pod wzglę-

253 dem skuteczności terapię skojarzoną telmisartanem w dawce 40 80 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg (448 pacjentów) z terapią skojarzoną amlodipiną w dawce 5 10 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg (424 pacjentów) u osób wieku podeszłym ( 60 lat) z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym. W obu grupach leki stosowano raz dziennie. W 24-godzinnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie zmian skurczowego ciśnienia tętniczego od początku badania, mierzonego w czasie ostatnich 6 h przed przyjęciem kolejnej dawki leku. Natomiast terapia telmisartanem i HCTZ istotnie bardziej obniżała 24-godzinne wartości ciśnienia tętniczego, a także poranne i dzienne skurczowe ciśnienie tętnicze w stosunku do terapii skojarzonej amlodipiną i HCTZ. Także odsetek pacjentów, u których osiągnięto kontrolę skurczowego ciśnienia tętniczego (< 140 mmhg) był istotnie wyższy w grupie otrzymującej telmisartan i HCTZ niż w grupie leczonej amlodipiną i HCTZ (odpowiednio 65,9% i 58,3%; p = 0,0175). Terapia skojarzona telmisartanem i HCTZ w porównaniu z terapią skojarzoną amlodipiną i HCTZ była także lepiej tolerowana wystąpiło mniej zdarzeń niepożądanych (p < 0,0001), na co wpływ miała istotnie niższa częstość obrzęków obwodowych w grupie telmisartanu i HCTZ [16]. W prezentowanym badaniu u pacjentów w wieku podeszłym z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym terapia skojarzona diuretykiem i blokerem kanału wapniowego (leki pierwszego wyboru według wytycznych ESH/ESC z 2013 r. i PTNT z 2015 r.) była mniej skuteczna hipotensyjnie i powodowała więcej działań niepożądanych niż terapia skojarzona telmisartanem i HCTZ (według wytycznych PTNT z 2015 r. sartany to leki drugiego wyboru) [1, 2]. Dlatego warto stosować preparat złożony zawierający telmisartan i HCTZ w tej grupie chorych, zwłaszcza że stosowanie leków złożonych upraszcza schemat leczenia, co jest szczególnie ważne u pacjentów w wieku podeszłym. PODSUMOWANIE Telmisartan to nowoczesny antagonista receptora dla angiotensyny II. Charakteryzuje się długim działaniem hipotensyjnym, skutecznie obniża ciśnienie tętnicze także w godzinach porannych, przed przyjęciem kolejnej dawki leku. Przez aktywację receptora jądrowego PPAR-γ wykazuje także właściwości metaboliczne zmniejsza insulinooporność, stężenie glukozy i triglicerydów. Jest szczególnie zalecany u osób z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, cukrzycą, zespołem metabolicznym. W przypadku nietolerancji ACE-I jest także zalecany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca. Dołączenie do telmisartanu małej dawki hydrochlorotiazydu zwiększa skuteczność leczenia hipotensyjnego i nie wpływa istotnie na częstość występowania działań niepożądanych. Terapia skojarzona telmisartanem i hydrochlorotiazydem jest skuteczna hipotensyjnie i dobrze tolerowana, zalecana w przypadku złej kontroli ciśnienia tętniczego, także u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu oraz u pacjentów w wieku podeszłym. Należy pamiętać, że dostępny jest preparat telmisartanu i hydrochlorotiazydu w postaci leku złożonego, który upraszcza schemat leczenia i polepsza przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Adres do korespondencji lek. Wioletta Wydra Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 03-242 Warszawa, ul. Kondratowicza 8

254 Piśmiennictwo 1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-2219. 2. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2015 rok. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1(1): 1-70. 3. [online: http://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=998]. 4. Neutel J.M.: Ambulatory blood pressure monitoring to assess the comparative efficacy and duration of action of a novel new angiotensin II receptor blocker-telmisartan. Blood Press. 2001; 10(4): 27-32. 5. Lacourcière Y., Tytus R., O Keefe D. et al.: Efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan plus hydrochlorothiazide in patients uncontrolled with telmisartan monotherapy. J. Hum. Hypertens. 2001; 15(11): 763-770. 6. Lacourcière Y., Martin K.: Comparison of a fixed-dose combination of 40 mg telmisartan plus 12.5 mg hydrochlorothiazide with 40 mg telmisartan in the control of mild to moderate hypertension. Am. J. Ther. 2002; 9(2): 111-117. 7. Parati G., Bilo G., Redon J. et al.: The effects of telmisartan alone or with hydrochlorothiazide on morning and 24-h ambulatory BP control: results from a practice-based study (SURGE 2). Hypertens. Res. 2013; 36(4): 322-327. 8. Kjeldsen S.E., Schmieder R.E., Unger T. et al.: Telmisartan and hydrochlorothiazide combination therapy for the treatment of hypertension. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(4): 879-887. 9. The ONTARGET Investigators: Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-1559. 10. Inoue T., Morooka T., Moroe K. et al.: Effect of telmisartan on cholesterol levels in patients with hypertension Saga Telmisartan Aggressive Research (STAR). Horm. Metab. Res. 2007; 39(5): 372-376. 11. Vitale C., Mercuro G., Castiglioni C. et al.: Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc. Diabetol. 2005; 4: 6. 12. Morimoto T., Gandhi T.K., Fiskio J.M. et al.: An evaluation of risk factors for adverse drug events associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Eval. Clin. Pract. 2004; 10(4): 499-509. 13. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15(4): 211-235. 14. Poon I.O.: Effects of antihypertensive drug treatment on the risk of dementia and cognitive impairment. Pharmacotherapy 2008; 28: 366-375. 15. Yusuf S., Diener H., Sacco R.L. et al.: Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events (PRoFESS). N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1225-1237. 16. ATHOS Study Group: Telmisartan plus HCTZ vs. amlodipine plus HCTZ in older patients with systolic hypertension: results from a large ambulatory blood pressure monitoring study. Am. J. Geriatr. Cardiol. 2006; 15(3): 151-160.