Ró ne oblicza kliniczne nabytej hemofilii

Ró ne oblicza kliniczne nabytej hemofilii lek. med. Joanna Zdziarska Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloƒskiego w Krakowie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki Nabyta hemofilia jest skazà krwotocznà wywo anà przez nag e pojawienie si przeciwcia skierowanych przeciw czynnikowi VIII krzepni cia u osoby bez zaburzeƒ krzepni cia w wywiadzie. Na skutek obecnoêci autoprzeciwcia dochodzi do spadku aktywnoêci cz. VIII we krwi, przed u enia czasu APTT oraz pojawienia si objawów krwotocznych. Typowe cechy kliniczne i laboratoryjne nabytej hemofilii to nag e pojawienie si skazy krwotocznej, ujemny wywiad osobniczy i rodzinny w kierunku krwawieƒ oraz przed u enie czasu APTT. Êluzówkowych (np. z dróg rodnych, przewodu pokarmowego) albo rozleg ych krwiaków w tkankach mi kkich. Cz sto sà to krwotoki zagra ajàce yciu. Typowo nabyta hemofilia pojawia si u chorych na nowotwory, choroby autoimmunologiczne lub kobiet w ciàgu kilku pierwszych miesi cy po porodzie, jednak w ok. 50% przybiera postaç idiopatycznà. Diagnostyka i leczenie nabytej hemofilii, która jest jednostkà rzadkà (roczna zapadalnoêç to ok. 0,2-1,5/ 1 000 000), zwykle sà niestety opóênione, co w istotnym stopniu wp ywa na rokowanie pacjentów. W ponad 80% przypadków nabyta hemofilia objawia si ci kà skazà krwotocznà, doprowadzajàcà szybko do znacznej anemizacji. Skaza mo e mieç postaç masywnych krwawieƒ po operacjach i procedurach inwazyjnych, obfitych krwawieƒ 1

Nabyta hemofilia jest skazà krwotocznà wywo anà przez nag e pojawienie si przeciwcia skierowanych przeciw czynnikowi VIII krzepni cia u osoby bez zaburzeƒ krzepni cia w wywiadzie. Na skutek obecnoêci autoprzeciwcia dochodzi do spadku aktywnoêci cz. VIII we krwi, przed u enia czasu APTT oraz pojawienia si objawów krwotocznych. Typowe cechy kliniczne i laboratoryjne nabytej hemofilii to nag e pojawienie si skazy krwotocznej, ujemny wywiad osobniczy i rodzinny w kierunku krwawieƒ oraz przed u enie czasu APTT. W ponad 80% przypadków nabyta hemofilia objawia si ci kà skazà krwotocznà, doprowadzajàcà szybko do znacznej anemizacji. Skaza mo e mieç postaç masywnych krwawieƒ po operacjach i procedurach inwazyjnych, obfitych krwawieƒ Êluzówkowych (np. z dróg rodnych, przewodu pokarmowego) albo rozleg ych krwiaków w tkankach mi kkich. Cz sto sà to krwotoki zagra ajàce yciu. Typowo nabyta hemofilia pojawia si u chorych na nowotwory, choroby autoimmunologiczne lub kobiet w ciàgu kilku pierwszych miesi cy po porodzie, jednak w ok. 50% przybiera postaç idiopatycznà. Diagnostyka i leczenie nabytej hemofilii, która jest jednostkà rzadkà (roczna zapadalnoêç to ok. 0,2-1,5/ 1 000 000), zwykle sà niestety opóênione, co w istotnym stopniu wp ywa na rokowanie pacjentów. PRZYPADEK 1 Trzy tygodnie po niepowik anym porodzie si ami natury 19-letnia pacjentka zosta a przyj ta do szpitala z powodu nag ego, obfitego krwawienia z dróg rodnych. Utrata krwi w czasie porodu wynosi a 250 ml, pacjentka zosta a wypisana do domu w 3. dobie, ze zdrowym dzieckiem. W dniu ponownego przyj cia do Oddzia u Ginekologii stwierdzono niedokrwistoêç (Hb 6,6 g/dl) oraz obfite krwawienie z jamy macicy, ze skrzepami krwi. Wykonano abrazj jamy macicy, nie uzyskujàc jednak efektu klinicznego. Po 3 dobach wykonano kolejnà abrazj, a w kolejnej dobie chirurgicznie zaopatrzono miejsce krwawienia, dzi ki czemu krwawienie ustàpi o. àcznie w trakcie hospitalizacji przetoczono 6 j KKCz. W 3. dobie po wypisie pacjentka zg osi a si ponownie z powodu nawrotu krwawienia. Wymaga a kolejnych, licznych przetoczeƒ KKCz. W 5. dobie hospitalizacji z powodu masywnego krwotoku z dróg rodnych wykonano histerektomi, po której jednak konieczna by a relaparotomia z powodu silnego krwawienia. Podwiàzano wówczas t tnice biodrowe wewn trzne. Po 7. kolejnych dniach z powodu krwotoku wewn trznego ponownie otwarto jam brzusznà, zastosowano packing chirurgiczny i przekazano pacjentk do Oddzia u Intensywnej Terapii. W Po 7 dobach dosz o do kolejnego krwotoku oraz wstrzàsu hipowolemicznego, wykonano wi c ponownà laparotomi. W trakcie ca ego pobytu stosowano liczne transfuzje KKCz i FFP, Minirin oraz Exacyl, bez efektu klinicznego. W OIT rozwa ano podanie NovoSeven ze wskazaƒ ratunkowych, zdecydowano jednak najpierw o koniecznoêci konsultacji specjalistycznych oraz poszukiwania przyczyny krwotoków. W wykonywanych badaniach uk adu hemostazy zwraca o uwag przed u enie APTT, poczàtkowo o kilkanaêcie sekund, maksymalnie do wartoêci 2-3 razy przekraczajàcych górnà granic normy. Czas PT pozostawa w normie, podobnie liczba p ytek oraz aktywnoêç fibrynogenu. Poziom D-dimerów by poczàtkowo prawid owy, w kolejnych dobach zwi kszony (oznaczenie jakoêciowe). Lekarze OIT wysun li podejrzenie skazy krwotocznej i podj li prób poszerzenia diagnostyki uk adu hemostazy. Nawiàzali kontakt z najbli szym laboratorium koagulologicznym oraz Klinikà Hematologii. 2

W àczono Dexaven, nast pnie Encorton 30 mg/d i wypisano pacjentk do domu, wydajàc skierowanie do hematologa. Pacjentka zosta a skierowana w trybie pilnym do Poradni Kliniki Hematologii przez hematologa z miejscowoêci zamieszkania. W dniu wizyty (26. doba leczenia Encortonem) w badaniu fizykalnym mo na by o stwierdziç wch aniajàcy si krwiak lewego podudzia. Pacjentka zg asza a obfite krwawienie miesiàczkowe oraz nadmierne siniaczenie, bez innych objawów krwotocznych. Zlecono Exacyl 3 x 2 tbltabletki. do koƒca miesiàczki., Ppobrano krew do badaƒ: aktywnoêç cz. VIII wynios a 1,71%, miano inhibitora 25,3 j.b. Zlecono zwi kszenie dawki Encortonu do dawki nale nej (1 mg/kg m.c. 70 mg/d) oraz wydano pacjentce na piêmie zalecenia na wypadek wystàpienia istotnego klinicznie krwawienia (niezw oczne sprowadzenie z RCKiK i podanie preparatu omijajàcego inhibitor: NovoSeven w dawce 6 mg co 3 godziny lub FEIBA w dawce 5000 j co 8 godzin). Po 23 dniach stosowania Encortonu w dawce 1 mg/kg aktywnoêç cz. VIII wzros a do 6%, miano inhibitora zmala o do 6 j.b. Pacjentka nie zg asza a istotnych objawów krwotocznych (obecne by o jedynie siniaczenie), miesiàczka trwa a àcznie 5 dni, krwiak podudzia uleg resorpcji. Zalecono utrzymanie Encortonu. Podczas kolejnej wizyty kontrolnej (po 6 tygodniach stosowania Encortonu w dawce nale nej) aktywnoêç cz. VIII wynosi a 10,5%, a miano inhibitora 1,66 j. B. Cechy skazy skórnej ustàpi y ca kowicie, nie wyst powa y inne objawy krwotoczne. Pacjentka zg asza a nasilone dzia ania niepo àdane Encortonu (wzrost masy cia a, zmiany skórne, rozdra nienie, zm czenie). Rozpocz to stopniowà redukcj dawek. Po kolejnym miesiàcu, przy dawkowaniu Encortonu 5 mg/d w kontrolnych oznaczeniach aktywnoêç cz. VIII zmala a do 3%, miano inhibitora wzros o do 11,4 j.b. Powróci y równie cechy plamicy skórnej. Po kilku dniach od ostatniej wizyty kontrolnej pacjentka zauwa y a obrz k lewego podudzia, pojawi si równie widoczny krwiak tej okolicy. Zg osi a si z zaleceniami dotyczàcymi zastosowania preparatów omijajàcych inhibitor do szpitala rejonowego, gdzie odmówiono jednak sprowadzenia leków i zalecono zg oszenie si do Kliniki Hematologii. W morfologii stwierdzono Hb 11,7 g/dl (w ostatnim badaniu w Poradni Hematologicznej 13,5 g/dl). Z powodu znacznej odleg oêci od Kliniki oraz trudnoêci rodzinnych pacjentka zg osi a si do Poradni dopiero po 3 dobach, z zaawansowanym krwiakiem obejmujàcym ca e podudzie. W Poradni podano niezw ocznie preparat omijajàcy inhibitor w odpowiedniej dawce i wydano do domu kolejne dawki wraz ze skierowaniem do hospitalizacji w Oddziale Wewn trznym. Krwiak uleg wch oni ciu po 5 dobach leczenia. Z uwagi na brak krwawieƒ zagra ajàcych yciu, szans samoistnej eliminacji inhibitora w okresie do roku po porodzie oraz mo liwà toksycznoêç leczenia drugiego rzutu podj to decyzj o obserwacji pacjentki przez kilka kolejnych miesi cy, bez wdra ania leczenia immunosupresyjnego. Po miesiàcu od odstawienia Encortonu aktywnoêç cz. VII wynosi 3%, miano inhibitora 11,4%, pacjentka pozostaje podw sta àej opiekà ce Poradni. PRZYPADEK 3 87-letni pacjent zg osi si do oddzia u SOR z powodu silnego bólu jamy brzusznej oraz okolicy prawego stawu biodrowego, bez poprzedzajàcego urazu. Od kilku dni narasta ponadto krwiak pow ok jamy brzusznychej. Pacjent zosta przyj ty do Oddzia u Chirurgii z podejrzeniem t tniaka rozwarstwiajàcego aorty, w wykonanej tomografii komputerowej stwierdzono jednak krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej oraz obecnoêç krwiaka w mi Êniu biodrowo-l dêwiowym. Z powodu anemizacji przetoczono 2 j KKCz. W badaniach uk adu hemostazy stwierdzono oko o dwukrotne przed u enie czasu APTT przy prawid owym PT i liczbie p ytek. 4

Na podstawie obrazu klinicznego (nag ej, ci kiej skazy oraz izolowanego przed u enia APTT) lekarz konsultujàcy rozpozna u pacjentki nabytà hemofili. Zaleci pilne przys anie próbek krwi do badaƒ koagulologicznych oraz sprowadzenie i rozpocz cie (nie czekajàc na wyniki badaƒ) leczenia preparatem NovoSeven w dawce 100 _g/kg (7 mg) co 3 godziny. Zaleci równie odstawienie heparyny drobnoczasteczkowej, którà w dawce profilaktycznej podawano przez ca y okres hospitalizacji. W badaniach wykonanych w trybie cito potwierdzono izolowane przed u enie APTT (56,1 s, n. 33,8 s). Test korekcji osoczem prawid owym by dodatni. AktywnoÊç cz. VIII wynios a 25,2%, aktywnoêç pozosta ych czynników drogi wewnàtrzpochodnej by a prawid owa (FIX 108,5%, FXI 63,6%, FXII 59,2%). Miano inhibitora wynosi o 0,5 jb. W drugiej dobie leczenia NovoSeven stan pacjentki ustabilizowa si, nie krwawi a, nie wymaga a przetoczeƒ KKCz. W kontrolnym oznaczeniu miano inhibitora wynosi o 0,8 jb, aktywnoêç cz. VIII 18,7%. W trzeciej dobie podj to prób usuni cia chust chirurgicznych z jamy brzusznej, jednak z powodu krwawienia odstàpiono od zabiegu (utrata ok. 500 ml krwi, minimalna Hb 8,6 g/dl, nie by o konieczne podawanie KKCz). Ca y czas utrzymywano leczenie NovoSeven w dawce 7 mg co 3 godziny. W piàtej dobie uda o si bezpiecznie usunàç chusty i zamknàç pow oki jamy brzusznej, po kolejnym tygodniu usuni to dreny. Pacjentka nie wymaga a przetoczeƒ. Czas APTT w czasie leczenia preparatem omijajàcym inhibitor uleg skróceniu do 39-48 s, podobnie PT (poni ej zakresu pomiarowego aparatu). Z uwagi na krótki odst p czasu od operacji oraz goràczki (mo liwoêç infekcji) nie w àczano leczenia immunosupresyjnego. W 11. dobie leczenia, wobec znacznej poprawy stanu pacjentki oraz braku cech krwawienia, podj to prób zmniejszenia intensywnoêci leczenia przeciwkrwotocznego. Zmniejszono dawk NovoSeven do 7 mg co 6 godzin. Po ok. 12 godzinach dosz o jednak do krwawienia z dróg rodnych, ponownie zwi kszono wiec dawk do 7 mg co 3 godz. Po kolejnych dwóch dobach, w czasie których nie obserwowano krwawieƒ, rozpocz to powolne zmniejszanie dawki: zwi kszano odst py mi dzy dawkami NovoSeven co dwie doby o kolejnà godzin. Przy dawkowaniu 7 mg co 8 godzin w àczono dodatkowo Exacyl. W 15. dobie leczenia miano inhibitora w kontrolnym oznaczeniu wynosi o 1,34 jb, aktywnoêç cz. VIII 7,27%. W 21. dobie leczenia Pacjentk przekazano do Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie w celu dalszego leczenia. W àczono tam Encorton w dawce 1 mg/kg m.c., uzyskujàc po miesiàcu eliminacj inhibitora oraz wzrost aktywnoêci cz. VIII do 70%. W czasie leczenia immunosupresyjnego nie obserwowano krwawieƒ ani innych istotnych powik aƒ. PRZYPADEK 2 24-letnia pacjentka, 2 miesiàce po niepowik anym porodzie si ami natury, zg osi a si do lekarza rodzinnego z powodu silnego bólu i obrz ku podudzia. Lekarz w àczy empirycznie heparyn drobnoczàsteczkowà i wyda skierowanie na USG y koƒczyn dolnych. Od trzeciej doby stosowania heparyny pacjentka zauwa y a rozleg e, samoistne krwiaki podskórne, dodatkowo po pobraniu krwi oraz w miejscach zastrzyków pojawia y si podbiegni cia krwawe. Obrz k podudzia nasili si. W wykonanym po 7 dniach od pojawienia si objawów USG nie stwierdzono cech zakrzepicy, uwidoczniono natomiast cechy rozleg ego krwiaka w tkankach mi kkich. Skierowano pacjentk do Oddzia u Wewn trznego, gdzie z powodu niedokrwistoêci (Hb 6,6 g/dl) podano KKCz, dodatkowo stosowano unieruchomienie, Êrodki miejscowe, FFP. W badaniach uk adu hemostazy stwierdzono izolowane przed u enie czasu APTT, wys ano krew do najbli szego laboratorium koagulologicznego w celu oznaczenia aktywnoêci cz. VIII we krwi. Uzyskano wynik FVIII < 1%. Krwiak w obr bie podudzia ulega stopniowej resorpcji. 3

Pacjent 20 lat temu leczy si z powodu nabytej hemofilii, rozpoznanej w Klinice Hematologii na podstawie obrazu klinicznego (rozleg y krwiak tu owia i dolnej po owy cia a) oraz badaƒ laboratoryjnych (cz. VIII < 0,5%, miano inhibitora 30 j.b.). Po leczeniu prednizonem i azatioprynà uzyskano ustàpienie cech skazy i normalizacj APTT. W kolejnych latach pacjent przeszed operacj torakochirurgicznà oraz liczne ekstrakcje z bów bez adnych powik aƒ krwotocznych. Pacjent cierpia dodatkowo na chorob niedokrwiennà serca, cukrzyc (w trakcie insulinoterapii), astm oskrzelowà oraz przerost prostaty. Na proêb rodziny pacjenta pilnie wys ano krew do oznaczenia aktywnoêci cz. VIII we krwi (wynik 7%) oraz skontaktowano si z Klinikà Hematologii. Lekarz konsultujàcy rozpozna nawrót nabytej hemofilii nabytej, zaleci przys anie krwi do oznaczenia miana inhibitora oraz niezw oczne wdro enie leczenia preparatem omijajàcym inhibitor (NovoSeven w dawce 7 mg co 3 godziny masa cia a pacjenta ok. 70 kg). Do laboratorium wys ano krew pobranà ju po wdro eniu leczenia NovoSeven. Uzyskane wyniki (cz. VIII 38%, test korekcji ujemny, miano inhibitora 0,6%) by y z tego powodu trudne do interpretacji, jednak bioràc pod uwag ca oêç obrazu klinicznego utrzymano rozpoznanie nabytej hemofilii. Dla wykluczenia nabytej choroby von Willebranda oznaczono aktywnoêç cz. vvw, uzyskujàc wynik 279%. W ciàgu kolejnej doby stan pacjenta ustabilizowa si, nie wymaga kolejnych przetoczeƒ KKCz. Zalecono zmniejszenie dawkowania NovoSeven do 7 mg co 6 godzin, w àczenie leczenia immunosupresyjnego (Encorton 70 mg/d oraz Endoxan 100 mg/d) oraz kontrolnà tomografi komputerowà za 3 dni. Po uzyskaniu wyniku kontrolnej CT (cz Êciowa regresja krwiaka) utrzymano dawkowanie NovoSeven (7 mg co 6 godzin), zalecono zmniejszenie dawkowania za 2 dni do 7 mg co 8 godzin (przy braku powik aƒ krwotocznych oraz stabilnym poziomie Hb), badania kontrolne oraz CT za tydzieƒ. Pacjent nie krwawi, nie wymaga KKCz, by stopniowo uruchamiany. Po dwóch dniach, z powodu wyczerpywania zapasów NovoSeven, mimo dobrej odpowiedzi hemostatycznej na lek, podj to decyzj o zmianie preparatu na FEIBA w dawce 4500 j. co 6 godzin. W ciàgu doby po zmianie preparatu dosz o do trzykrotnego wzrostu poziomu D-dimerów (z 2200 _g/l do 6000 _g/l [n. < 500]) Zdecydowano o zmniejszeniu dawki FEIBA do 5000 j. co 12 godzin. W kolejnej dobie dosz o jednak do dalszego wzrostu poziomu D-dimerów (do 8000 _g/l) oraz dodatkowo do spadku poziomu fibrynogenu z 3,3 g/l do < 1 g/l (n. 1,8-3,5 g/l). Bioràc pod uwag ryzyko zakrzepicy (wiek pacjenta, choroby towarzyszàce), dobry efekt hemostatyczny (w kolejnej CT dalsza regresja krwiaka) oraz immunosupresyjny (w kontrolnych oznaczeniach FVIII 70%, brak inhibitora) zdecydowano o ca kowitym odstawieniu FEIBA. Zalecono równie odstawienie Endoxanu i rozpocz cie redukcji dawek Encortonu. Pacjent zosta wypisany ze szpitala w doêç dobrym stanie ogólnym, z zaleceniem kontroli w Poradni Hematologicznej. W kolejnych miesiàcach nie wyst powa y objawy krwotoczne, APTT pozostawa o w granicach normy. AktywnoÊç cz. VIII wzros a do 211%, jednak w kolejnym oznaczeniu (po miesiàcu) zmala a do 149%. Zalecono pacjentowi kontrol APTT i aktywnoêci cz. VIII co 3 miesiàce przez pierwszy rok, okresowà kontrol ultrasonograficznà resztkowego krwiaka w przestrzeni zaotrzewnowej oraz wykonanie badaƒ przesiewowych w kierunku nowotworów (RTG klatki piersiowej, test w kierunku krwi utajonej w stolcu, badanie proktologiczne, PSA). Wydano zalecenia na piêmie dotyczàce post powania w razie krwawienia (oznaczenie APTT, aktywnoêci cz. VIII, pilne wdro enie leczenia NovoSeven ). 5

WNIOSKI PRAKTYCZNE: 1. Krwawienia w nabytej hemofilii zwykle zagra ajà zdrowiu i yciu pacjenta. 2. Przed u enie czasu APTT u pacjenta z objawami skazy krwotocznej wymaga pilnej diagnostyki koagulologicznej. 3. Jednym z okresów zwi kszonej zapadalnoêci na nabytà hemofili jest kilka pierwszych miesi cy po porodzie. 4. Miano inhibitora oraz resztkowa aktywnoêç cz. VIII s abo korelujà z obrazem klinicznym nabytej hemofilii. 5. Opóênienie rozpoznania i w aêciwego leczenia nabytej hemofilii mo e mieç decydujàce znaczenie dla rokowania. 6. Po skutecznym leczeniu nabytej hemofilii nale y liczyç si z mo liwoêcià nawrotu choroby, nawet po wielu latach. 7. U chorych z nabytà hemofilià w starszym wieku nale y mieç na uwadze mo liwoêç wspó istniejàcej choroby nowotworowej. 8. Podczas leczenia preparatami omijajàcymi nale y monitorowaç pacjentów w kierunku cech zakrzepicy i DIC. Ryzyko tych powik aƒ wydaje si wi ksze w przypadku preparatu FEIBA. 6