GinPolMedProject 4 (50) 2018: 093-098 ARTYKUŁ POGLĄDOWY Leki cytostatyczne pochodzenia roślinnego Anna Antosz-Gruszkoś Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Megrez Sp. z o.o. Tychy Apteka szpitalna STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D) Interpretacja Danych (E) Przygotowanie Rękopisu (F) Gromadzenie Piśmiennictwa (G) Gromadzenie Funduszy Choroby nowotworowe stanowią najczęstszą przyczyną śmiertelności w krajach rozwiniętych. W terapiach nowotworowych wykorzystywane są różne rodzaje leczenia farmakologicznego, a chemioterapia jest najszerzej stosowaną metodą leczenia systemowego. Do leków cytostatycznych pochodzenia roślinnego stosowanych w chorobach nowotworowych zaliczamy: antybiotyki cytostatyczne, pochodne podofilotoksynowe, trucizny wrzeciona podziałowego, pochodne kamptotecyny oraz enzymy. Wśród antybiotyków pochodzenia roślinnego największe znaczenie posiadają antracykliny: doksorubicyna czy mitoksantron, jak również inne antybiotyki: bleomycyna, daktynomycyna i mitomycyna. Stosowane są głównie przeciwko nowotworom hematologicznych, jak i guzom litym. Przykładami związków pochodzenia roślinnego, których pochodne stosowane są w terapiach niektórych nowotworów sąpodofilotoksyna otrzymywana z Podophyllum pelatum i Podophyllum emodi oraz kamptotecyna izolowana z Camptotheca acuminata. Zahamowanie rozwoju nowotworu poprzez zaburzenia w funkcjonowaniu struktury wrzeciona podziałowego, a dokładniej nieprawidłowego przebiegu fazy mitozy dotyczy alkaloidów barwinka, taksanów oraz epotilonów. Interakcje z mikrotubulami wrzeciona mitotycznego wykorzystuje się często w terapiach takich nowotworów, jak rak jajnika, piersi czy ziarnica złośliwa. Asparaginaza jest kluczowym i podstawowym enzymem stosowanym w chemioterapiach ostrej białaczki limfoblastycznej, ale również innych nowotworów, jak na przykład chłoniaków nieziarniczych. Stosowanie leków cytotoksycznych jest bardzo ograniczone ze względu na ich częste działania toksyczne na zdrowe komórki organizmu. Pomimo tego, wymienione substancje pochodzenia roślinnego z powodzeniem stosowane są w wielu terapiach nowotworowych. Dodatkowo intensywnie prowadzone badania kliniczne nad lekami cytostatycznymi przyczyniają się do polepszenia ich właściwości, potencjału przeciwnowotworowego jak również bezpieczniejszego stosowania chemioterapii. Słowa kluczowe: chemioterapia; cytostatyki; nowotwory; farmacja szpitalna Adres do korespondencji: Anna Antosz-Gruszkoś Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Megrez Sp. z o. o. Apteka Szpitalna ul. Edukacji 102, 43-100 Tychy e-mail: annaantosz84@gmail.com Liczba słów: 2601 Tabele: 0 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 17 Received: 12.11.2018 Accepted: 18.11.2018 Published: 19.12.2018 WSTĘP Choroby nowotworowe wraz z chorobami układu krążenia w Polsce, jak i na świecie są jedną z głównych przyczyn śmiertelności. Dane epidemiologiczne Polskiej Unii Onkologii i Centrum Onkologii Instytutu w Warszawie oparte na raportach WHO, prognozują, iż do 2020 roku liczba nowych zachorowań na choroby nowotworowe podwoi się do 20. milionów oraz nastąpi zwiększenie ilości zgonów z powodu nowotworów do 70%, a ich powikłań z 6. milionów do 10. Dane te jednoznacznie ukazują skalę problemu oraz podkreślają, jak obligatoryjne jest stworzenie nowoczesnego i efektywnego leczenia nowotworowego [1]. Nowotwór (neoplasma) według definicji Williamsa to grupa nieprawidłowych komórek, która nadmiernie rozrasta się w organizmie gospodarza na skutek niekontrolowanych podziałów. Nadmierny rozrost wywołany jest nieustającą i niepohamowaną proliferacją komórek, nawet w przypadku wyeliminowania czynnika wywołującego. Proliferacji towarzyszą zaburzenia różnicowania się komórek, szkodliwe i bezcelowe dla organizmu. Z każdej tkanki, która zachowała zdolność do rozmnażania może powstać nowotwór. Kancerogeneza jest skomplikowanym wieloetapowym procesem zajmującym przeważnie wiele lat, nie dając przez długi czas wyraźnych objawów [2]. Wyróżniono trzy etapy nowotworzenia: inicjację, promocję oraz progresję. W pierwszej fazie kancerogenezy inicjacji, czynnik rakotwórczy działa na zdrową komórkę powodując mutację w materiale genetycznym, która utrwala się w następnych podziałach.w ich efekcie dochodzi do upośledzenia lub wzmocnienia ekspresji genów zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego: protoonkogenów, genów supresorowych lub genów mutatorowych. Fazę promocji cechuje nagromadzenie się zmian genetycznych oraz epigenetycznych prowadzących do konwersji zmutowanej komórki w komórkę nowotworową. Zmieniona komórka ulega niekontrolowanym podziałom i staje się niewrażliwa na 93
GinPolMedProject 4 (50) 2018: 093-098 sygnały kierujące ją na drogę samobójczej śmierci. Ten etap może trwać nawet przez kilka lat. Ostatnim etapem kancerogenezy jest progresja, podczas której nowotwór rozwija się, nabiera zdolności do naciekania tkanek oraz zdolności do przerzutowania (metastazy). Proces ten może trwać od kilku miesięcy do kilku lat. Metody leczenia farmakologicznego nowotworów obejmują chemioterapię, hormonoterapię oraz immunoterapię. Chemioterapia jest metodą najszerzej stosowaną, jedną z głównych metod leczenia systemowego, stosowana jest w leczeniu nowotworów rozsianych, guzów nieoperacyjnych, jak również w przypadku nowotworów krwi, np. białaczki różnego typu. W leczeniu nowotworów ma bardzo duże znaczenie, jako terapia uzupełniająca leczenie chirurgiczne, terapię hormonalną, immunoterapię lub radioterapię. Chemioterapia polega na niszczeniu komórek nowotworowych poprzez podawanie pacjentowi leków cytostatycznych lub cytotoksycznych. Cytostatyki to leki przeciwnowotworowe, które poprzez blokadę cyklu komórkowego oraz uruchomienie genetycznie zaprogramowanych mechanizmów śmierci komórkowej (apoptozy) niszczą zbuntowane komórki rakowe. Do poszukiwania rozwoju w terapii nowotworowej, jak i jej postępu przyczyniły się czynniki chemioterapeutyczne pochodzenia roślinnego [3]. PODZIAŁ LEKÓW CYTOSTATYCZNYCH POCHODZENIA ROŚLINNEGO Leki cytostatyczne to bardzo heterogenna grupa związków zarówno pod względem budowy, jak i mechanizmu działania. Najlepiej poznane i najpowszechniej stosowane cytostatyki to leki alkilujące, antymetabolity oraz preparaty pochodzenia roślinnego, których kryterium podziału to mechanizm działania. Leki cytostatyczne pochodzenia naturalnego stanowią przeszło 60% leków przeciwnowotworowych, które dzielą się na: antybiotyki cytostatyczne, pochodne podofilotoksynowe, trucizny wrzeciona podziałowego, pochodne kamptotecyny oraz enzymy. Antybiotyki cytostatyczne Największe znaczenie w grupie antybiotyków cytostatycznych posiadają związki antracyklinowe, które można podzielić na generację I (doksorubicyna (DOX), daunorubicyna) oraz generację II (epirubicyna, idarubicyna, pirarubicyna, aklarubicyna, zoribicyna, mitoksantron). Antracykliny po raz pierwszy wyizolowano około 50. lat temu z grzybów Streptomyces perceturs oraz Streptomyces casesius, stanowią one substancje swoiste dla cyklu komórkowego (fazowo specyficzne). Ich mechanizm działania polega na wiązaniu się z podwójną helisą DNA, poprzez hamowanie działania topoizomerazy II, polimeraz RNA i DNA, helikaz oraz enzymów naprawiających uszkodzenia DNA. Związki te powodują tworzenie wolnych rodników wywołując stres oksydacyjny komórki, co odpowiada za ich działanie przeciwnowotworowe, jak i kardiotoksyczność. Antybiotyki antracyklinowe, jako jedne z ważniejszych leków przeciwnowotworowych stosowane są przeciwko nowotworom hematologicznych oraz guzom litym. Doksorubicyna, występująca pod nazwą adriamycyna charakteryzuje się bardzo dobrymi właściwościami farmakokinetycznymi: szybką fazą dystrybucji oraz wolną fazą eliminacji. DOX ma szerokie spektrum działania, stosowana jest w leczeniu białaczek, raka piersi, chłoniaków, mięsaków oraz często w terapii wielolekowej. Do działań niepożądanych doksorubicyny zaliczamy nudności, wymioty, uszkodzenie szpiku, łysienie, jednak największym z nich jest negatywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy powodując kardiotoksyczność w postaci zaburzeń rytmu i przewodzenia oraz kardiomiopatii. Drugi z kolei antybiotyk cytostatyczny daunorubicyna wytwarzana jest ze Streptomyces peucetius. Podawana dożylnie szybko przenika z krwi do tkanek, metabolizowana jest w wątrobie do aktywnego związku daunorubicynolu. Daunorubicyna ze względu na dużą kardiotoksyczność obecnie wykorzystywana jest w leczeniu ostrej białaczce limfoblastycznej i szpikowej. Z czasem pojawiły się inne nowe leki z grupy antracyklin, epirubicyna oraz idarubicyna, jednak żaden z nich nie działa silniej przeciwnowotworowo od doksorubicyny czy daunorubicyny i nie spełnia oczekiwań, co do ograniczenia działań niepożądanych w stosunku do serca. Pirarubicyna, aklarubicyna i zoribicyna znajdują zastosowanie w terapiach przeciwnowotworowych ostrych białaczek szpikowych, mieloblastycznych, limfoblastycznych oraz w nowotworach narządowych i chłoniakach [4,5]. Ostatnim syntetycznym związkiem należącym do II generacji antracyklin w grupie antybiotyków cytostatycznych jest mitoksantron (MTX) o działaniu antynowotworowym, immunosupresyjnym oraz immunomodulującym. Lek ten zmniejsza aktywność topoizomerazy II, uszkadza DNA, hamuje aktywność limfocytów T, limfocytów B, makrofagów i produkcję przeciw- 94
A. Antosz-Gruszkoś Leki cytostatyczne pochodzenia roślinnego ciał. MTX ma zastosowanie w terapii białaczki, raka piersi, wątroby, jajnika, prostaty, żołądka, ponadto stosowany jest u chorych z postacią wtórnie postępującą oraz rzutowo-remisyjną SM. Czynnikiem ograniczającym stosowanie mitoksantronu w terapiach przeciwnowotworowych jest również duża kardiotoksyczność. Możliwość przeciwdziałaniu kardiotoksycznemu działaniu antracyklin daje lek Deksrazoksan (Cardioxane), który poprzez chelatowanie wewnątrzkomórkowego żelaza, uniemożliwia tworzenie kompleksów antracyklin z żelazem, co w konsekwencji powoduje zahamowanie powstawania wolnych rodników tlenu, a tym samym chroni mięsień sercowy przed uszkodzeniem [6,7]. W grupie antybiotyków cytostatycznych znajduje się również antybiotyk glikopeptydowy bleomycyna (BLM) otrzymywanym ze szczepu grzybów Streptomyces verticillus. Związek ten tworzy aktywny kompleks z żelazem, powodując rozcięcie nici DNA oraz zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G2 i S, co w efekcie prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych. W terapii nowotworowej stosowana jest polipeptydowa mieszanina bleomycyny A 2 i B 2 (blenoxan) głównie w raku płaskonabłonkowym szyi, przełyku i głowy oraz ziarnicy złośliwej. Bleomycyna jest stosunkowo mało toksyczna, nie uszkadza szpiku, lecz groźna jest jej pneumotoksyczność [8,10]. Daktynomycyna jest przykładem antybiotyku fazowo nieswoistym, działającym na proliferujące komórki we wszystkich fazach cyklu oraz słabiej na komórki w fazie G 0. Jej mechanizm działania polega na łączeniu się z DNA w mniejszym rowku nici oraz hamowaniu polimerazy RNA, przez co powoduje zatrzymanie transkrypcji i powstawanie rybosomalnego RNA. Daktynomycyna wykorzystywana jest zwłaszcza w leczeniu chorób nowotworowych wieku dziecięcego takich jak: guz Wilmsa, mięsak Ewinga oraz guzów germinalnych i zaśniadu groniastego. Z ważniejszych działań niepożądanych tego cytostatyku możemy wymienić: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności i wymioty, łysienie oraz mielosupresję [9]. Mitomycyna zwana również Mitomycyną C to antybiotyk cytostatyczny wytwarzany przez Streptomyces caespitosus, który w organizmie redukowany jest do pochodnej o właściwościach alkilujących DNA działając we wszystkich fazach cyklu komórkowego. Mitomycyna ma szerokie zastosowanie, miejscowo używana jest w leczeniu powierzchniowego raka pęcherza moczowego, w połączeniu z radioterapią i fluorouracylem w leczeniu raka odbytu, raka sutka, piersi, trzustki, żołądka oraz płaskokomórkowego raka szyjki macicy. Działania niepożądane tego leku są specyficzne jak dla leków alkilujących: nudności i wymioty, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, łysienie oraz mielosupresja [9,10]. Pochodne podofilotoksynowe Ważnymi cytostatykami roślinnymi są półsyntetyczne pochodne podofilotoksyny: etopozyd i tenipozyd, inaczej zwane lignanami. Otrzymywane są z Podophyllum pelatum i Podophyllum emodi. Mechanizm działania samej podofilotoksyny polega na hamowaniu polimeryzacji tubuliny, jak w przypadku alkaloidów barwinka. Podofilotoksyna jest układem pięciopierścieniowym posiadającym pierścień laktonowy, gdzie podstawienia w pozycji C-4 pierścienia C skutkują nasileniem właściwości przeciwnowotworowych, lecz ze względu na wysoką toksyczność nie jest stosowana klinicznie. Pochodne podofilotoksynowe posiadają całkiem odmienny mechanizm działania niż związek macierzysty, działają, jako inhibitory topoizomerazy II, hamując replikację oraz procesy naprawcze DNA. W efekcie dochodzi do zatrzymania podziału komórki w zależności od dawki w fazie S, albo we wczesnej fazie G 2 cyklu komórkowego. Etopozyd jest stosowany dożylnie i doustnie w leczeniu ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej, raku jądra, żołądka oraz chłoniakach. Etopozyd w połączeniu z cisplatyną używa się w leczeniu raka drobnokomórkowego płuc w postaci uogólnionej, jako terapia pierwszego rzutu. Tenipozyd natomiast podaje się w terapii ziarnicy złośliwej, chłoniaków nieziarniczych, nowotworów sutka, jądra oraz nowotworach o.u.n. Lignany powodują działania niepożądane takie jak: nudności i wymioty, supresja szpiku, biegunki, łysienie oraz w miejscu podania leku martwicę [10-12]. Trucizny wrzeciona podziałowego Leki wykorzystywane w terapii przeciwnowotworowej zaburzają podział jądra komórkowego poprzedzający podział całej komórki, powodując hamowanie podziałów patologicznych komórek wprowadzając je na drogę apoptozy. Ograniczenie proliferacji komórek nowotworowych przez wpływ na mikrotubule, które stanowią część składową wrzeciona kariokinetycznego to jedna z metod terapeutycznych. Zahamowanie rozwoju nowotworu następuje poprzez zaburzenia w funkcjonowaniu struktury wrzeciona podziałowego, a dokładniej niepra- 95
GinPolMedProject 4 (50) 2018: 093-098 widłowego przebiegu fazy mitozy. Wśród trucizn wrzeciona podziałowego można wyróżnić 3 grupy związków: alkaloidy barwinka, taksoidy oraz epotilony. Alkaloidy barwinka to grupa związków otrzymywanych z Vinca rosea Linn, do których należą: naturalne winblastyna, winkrystyna oraz półsyntetyczne winorelbina, windezyna oraz winflunina. Catharantus roseus G. Don, czyli barwinek różyczkowy wytwarza ponad 130 terpenoidowych alkaloidów indolowych, lecz tylko występująca naturalnie winblastyna i winkrystyna posiadają działania przeciwnowotworowe. Wszystkie alkaloidy Vinca są lekami swoistymi fazowo oraz działają na fazę M cyklu. Mechanizm działania alkaloidów Vinca polega na łączeniu się z tubuliną, hamowaniu powstawania mikrotubuli, a zatem tworzenia wrzeciona kariokinetycznego, czego końcowym skutkiem jest hamowanie procesu mitozy w fazie metafazy oraz apoptoza. Związki te są powszechnie stosowane w terapii przeciwnowotworowej paliatywnej, jak również prowadzącej do wyleczenia. Winblastyna, jako naturalny alkaloid posiada szerokie zastosowanie w leczeniu ziarnicy złośliwej (choroby Hodgkina), raka jąder, płuc i piersi, chłoniaków nieziarniczych, nerwiaka płodowego oraz wielu innych typów nowotworów. Jej toksyczność objawia się uszkodzeniem szpiku w postaci leukopenii i trombocytopenii, jak również uszkodzeniem przewodu pokarmowego. Winkrystyna natomiast wykorzystywana jest w terapii ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej, chłoniaków nieziarniczych, nowotworów narządów rodnych, raku sutka i pęcherza moczowego oraz w chorobie Hodgkina. Do działań niepożądanych winkrystyny zaliczamy objawy neurotoksyczne, neuropatie obwodowe oraz osłabienie siły mięśniowej. Spośród półsyntetycznych alkaloidów barwinka windezyna i winorelbina są pochodnymi winblastyny. Pierwsza z nich stosowana jest w ostrej białaczce limfoblastycznej i szpikowej, ziarnicy złośliwej, raku okrężnicy, płuca, czerniaku, chłoniakach czy raku piersi z przerzutami. Winorelbina ma mniejszy zakres stosowania obejmujący niedrobnokomórkowy rak płuca oraz zaawansowany rak piersi. Najnowsza winflunina stanowi półsyntetyczną pochodną winorelbiny stosowaną w raku piersi, nie drobnokomórkowym raku płuc oraz raku pęcherza moczowego [11,12]. Drugą grupą związków pochodzenia roślinnego wpływających na wrzeciono kariokinetyczne stanowią taksoidy, zwane również taksanami, do których należy paklitaksel oraz docetaksel. Paklitaksel po raz pierwszy wyizolowano z kory cisa zachodniego Taxus brevifolia, lecz obecnie wytwarzany jest on na drodze półsyntetycznej z Taxus baccata, jak i jego analog docetaksel. Mechanizm działania taksanów polega na promowaniu tworzenia i stabilizacji mikrotubul przez hamowanie depolimeryzacji, co prowadzi do zahamowania prawidłowego funkcjonowania podziału komórki w fazie mitozy. Efekt działania zależny jest od stężenia leku, w przypadku wysokich stężeń następuje stymulacja polimeryzacji mikrotubul, natomiast przy niskich stabilizacja dynamiki mikrotubul bez zwiększenia ich masy. Zaobserwowano również, że taksoidy dodatkowo posiadają właściwości pobudzania makrofagów do syntezy TNF-czynnika nekrozy nowotworów oraz interleukiny 1. Paklitaksel i docetaksel stosowane są w chemioterapii raka piersi, raka pęcherza moczowego, raka jajnika, niedrobnokomórkowego raka płuc, mięsaku Kaposiego w przebiegu AIDS oraz nowotworach głowy i szyi. Oba stanowią najbardziej skuteczne leki cytotoksyczne w leczeniu raka piersi z przerzutami. Paklitaksel często wykorzystywany jest w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną, na przykład w chemioterapii nabłonkowego raka jajnika. Pomimo tak szerokiego zastosowania obu taksoidów, charakteryzują się one dużą neurotoksycznością, mielosupresją, zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego, a także występowaniem niekorzystnej oporności wielolekowej [12,13]. Epotilony to nowej generacji naturalne związki pochodzące z bakterii glebowych Sorangium cellulosum wyizolowane po raz pierwszy w 1993 roku. Wyróżnia się dwa związki, jako przedstawiciele tej grupy: epotilon A oraz epotilon B, które w swojej budowie różnią się obecnością grupy metylowej. Mechanizm działania polega na zahamowaniu proliferacji komórek poprzez agregację tubuliny, zapobiegając depolimeryzacji mikrotubul, co powoduje zatrzymanie mitozy w fazie G 2 i aktywację apoptozy. Epotilony posiadają zdolność wiązania się z ß-tubulina klasy I i III, co przypuszczalnie daje im przewagę w swej skuteczności nad taksanami. Uważa się, że związki te przełamują oporność komórek nowotworowych na taksoidy. Można wyróżnić pięć analogów epotilonów: iksabepilon, patupilon, BMS-310705, epotilon D, ZK-EPO. Związki są poddawane badaniom klinicznym, szczególnie w terapiach raka piersi, jajnika, jądra, trzustki, czerniaku, raku jelita grubego oraz niedrobnokomórkowym raku płuc. Epotilony praktycznie zawsze dają efekty 96
A. Antosz-Gruszkoś Leki cytostatyczne pochodzenia roślinnego uboczne w terapiach, takie jak biegunki, neuropenia i neuropatia, lecz stanowią duży krok w onkologii, inicjując nowe ścieżki leczenia nowotworów [14,15]. Pochodne kamptotecyny Pochodne kamptotecyny, jako inhibitory topoizomerazy I reprezentują irinotekan oraz topotekan. Są to półsyntetyczne pochodne naturalnego alkaloidu chinolinowego kamptotecyny otrzymywanego z tybetańskiego drzewa Camptotheca acuminata. Mechanizm działania polega na inhibicji topoizomerazy I, co prowadzi do powstawania jednoniciowych odcinków DNA, które blokują replikację DNA. Stabilizują wiązanie kowalencyjne między DNA a topoizomerazą I, która odpowiada za przecięcia nici spirali DNA w czasie replikacji. W konsekwencji brak zespolenia się helisy DNA prowadzi do uszkodzenia struktury DNA i śmierci komórki. Jako dobrze rozpuszczalne w wodzie analogi kamptotecyny są one specyficzne dla fazy S cyklu komórkowego. Pierwszy z analogów irinotekan, ulega enzymatycznemu przekształceniu w organizmie do SN-38, związku o większej aktywności i silniejszym działania cytotoksycznym w stosunku do związku macierzystego. Stosowany jest w terapii nowotworów żołądka, przełyku, lecz główne jego zastosowanie to w połączeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną w terapii raka jelita grubego z przerzutami i raka odbytnicy. Topotekan ulega hydrolizie w organizmie do farmakologicznie czynnej postaci laktamowej. Znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu drugiego rzutu raka jajnika z przerzutami oraz niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc. Irinotekan oraz topotekan stosowane są również w terapii przeciwnowotworowej raka szyjki macicy, piersi, trzustki, nerki, wątroby oraz nowotworów złośliwych głowy i szyi. Inhibitory topoizomerazy I powodują supresję szpiku, głównie neutropenię oraz zaburzenia czynności układu pokarmowego objawiające się nudnościami, wymiotami oraz biegunkami. W przypadku irinotekanu bezwzględnym przeciwskazaniem do stosowania jest niedrożność przewodu pokarmowego, jako stanu zagrożenia życia [11, 16]. Enzymy Naturalnym i kluczowym enzymem terapii nowotworowych wyizolowanym z bakterii Escherichia coli oraz Erwinia carotovora jest asparaginaza. Asparaginaza posiada aktywność hydrolazy i katalizuje rozszczepienie L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Właściwości przeciwnowotworowe L-asp, jako substancji odkryto w surowicy świnki morskiej w latach 60. XX wieku. Enzym ten wykazuje działanie cytostatyczne w odniesieniu do komórek nowotworowych, które cechuje mała aktywność syntetazy L-asparaginianowej, czego skutkiem jest uzależnienie od obecności egzogennego aminokwasu. Podawana z zewnątrz asparaginaza powoduje rozkład asparaginy a w następstwie zahamowanie syntezy kwasów nukleinowych oraz białek w komórkach nowotworowych. Najwyższa aktywność hamowania proliferacji widoczna jest w fazie G 1 cyklu komórkowego. E. Coli-asparaginaza występuje w postaci natywnej oraz związanej z glikolem polietylenowym, które różnią się od siebie parametrami farmakokinetycznymi, immunogennością oraz działaniami niepożądanymi, dlatego dostosowanie dawki do tych parametrów jest warunkiem niezbędnym uzyskania aktywności terapeutycznej tego leku. L-asp jest jednym z podstawowych leków stosowanych w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, ale również innych nowotworów, jak na przykład chłoniaków nieziarniczych. Powoduje uszkodzenie układu krzepnięcia, układu pokarmowego, wątroby, nerek, trzustki. Często powoduje objawy nadwrażliwości pod postacią reakcji miejscowych (rumień, wysypka), a nawet ogólnych, jak wstrząs anafilaktyczny czy zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego [17]. DYSKUSJA Chemioterapia, jako najczęściej stosowana metoda leczenia chorób nowotworowych cały czas ulega zmianom, a jej dynamiczny rozwój podkreśla potrzebę dalszych poszukiwań nowych, skutecznych środków terapeutycznych. W czasach zwiększonej zachorowalności na nowotwory i pojawiającej się bardzo często oporności na stosowane cytostatyki, niezwykle cenne są nowe dane na temat mechanizmów działania tych związków. Substancje pochodzenia roślinnego wykazują bardzo szerokie spektrum działania leczniczego i znajdują zastosowanie prawie we wszystkich jednostkach chorobowych. Istnieją jednak ograniczenia stosowania wymienionych cytostatyków pochodzenia roślinnego związane z występowaniem dość częstych i poważnych działań niepożądanych. Przykładem mogą być neurotoksyczność czy mielosupresja specyficzna dla alkaloidów barwinka oraz paklitakselu oraz kardiotoksyczność w przypadku terapii 97
GinPolMedProject 4 (50) 2018: 093-098 antracyklinami. Nadzieję na poprawę wyników i ograniczone działania niepożądane stanowią terapie celowane, coraz częściej stosowane w leczeniu nowotworów litych. Oprócz toksyczności cytostatyków naturalnych, przeszkodą w ich stosowaniu może być również słaba rozpuszczalność w wodzie, która dotyczy na przykład kamptotecyny. Ważną kwestią związaną z działaniem przeciwnowotworowym niektórych leków roślinnych jest oporność komórek nowotworowych. Zjawisko lekooporności w dużym stopniu ogranicza lub też uniemożliwia efektywne leczenie, tymczasem zdecydowanie lepsze wyniki dają terapie kombinowane. WNIOSKI Pomijając cytostatyki pochodzenia roślinnego zatwierdzone klinicznie, jako leki onkologiczne, wiele preparatów roślinnych wykazujących właściwości przeciwnowotworowe stawia się w bliskiej perspektywie, jako dominujące w terapiach badań klinicznych. Szczegółowe poznanie działania przeciwnowotworowego substancji pochodzenia roślinnego jest nieprzerwanie przedmiotem badań, dlatego należy spodziewać się, że w niedługiej przyszłości zostaną odkryte nowe innowacyjne analogi bądź postacie leków zawierające wspomniane cytostatyki. PIŚMIENNICTWO 1. Dobrek Ł, Szcześniak P, Thor P et al. Aktualne kierunki w poszukiwaniach nowych leków przeciwnowotworowych. Geriatria 2008;2:37-46. 2. Żółtowska K, Sobczak M. Perspektywy wykorzystania polimerowych nośników epidoksorubicyny i cyklofosfamidu w terapii nowotworów. Polimery w Medycynie 2014; 44:51-62. 3. Domagała W. Molekularne podstawy karcynogenezy i ścieżki sygnałowe niektórych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Polski Przegląd Neurologiczny 2007; 3:127-141. 4. Sobotta Ł, Mielcarek J, Sobiak S et al. Antrachinony małe cząsteczki, duże nadzieje. Farmacja Polska 2010; 66:162-167. 5. Staszczyk M, Pasławska U, Hildebrand et al. Kardiotoksyczność doksorubicyny. Życie weterynaryjne 2013; 88: 118-120. 6. Losy J, Bartosik-Psujek H, Członkowska A et al. Leczenie stwardnienia rozsianego Zalecenia Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Polski Przegląd Neurologiczny 2016;12:92-93. 7. Szwed M. Mitoksantron - antybiotyk antrachinonowy w aktywności przeciwnowotworowej stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego. Postępy Hig Med Dosw 2014; 68:198-208. 8. Naumczuk B. Synteza i badanie właściwości chemicznych i biologicznych potencjalnych inhibitorów topoizomera- zy i oddziaływujących z oligomerami DNA. Dostępny pod adresemhttp://rcin.org.pl. 9. Korbut R. Farmakologia PZWL Warszawa 2017:322. 10. Jeziorski K. Leki stosowane w farmakoterapii nowotworów przewodu pokarmowego. Gastroenterologia Kliniczna 2011;3:9-16. 11. Gurgul A, Lityńska A. Substancje pochodzenia roślinnego w terapii nowotworów. Postępy Fitoterapii 2017; 18: 203-208. 12. Świątek Ł. Substancje roślinne w walce z nowotworami. Aptekarz Polski 2009;30:12-14. 13. Huszno J, Nowara E. Farmakokinetyka i farmakogenetyka w systemowym leczeniu chorych na raka piersi. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2010;6:159 170. 14. Marczak A, Rogalska A. Rola TUBB3 w odpowiedzi komórek nowotworowych na epotilony i taksany. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2015;69:158-164. 15. Cortem J, Baselga J. Targeting the Microtubules in Breast Cancer Beyond Taxanes: The Epothilones. Oncologist 2007; 12: 271-280. 16. Frant M, Czerwonka A, Żurek A. Cytostatyki w walce z nowotworami. W: Olszówka M, Maciąg K (Ed.) Choroby nowotworowe: wybrane zagadnienia. Lublin Fundacja na rzecz promocji nauki i rozwoju TYGIEL 2015;142-151. 17. Walenciak J, Zalewska-Szewczyk B. Czynniki warunkujące aktywność terapeutyczną L-asparaginazy. Acta Haematologica Polonica 2014;45:35-40. 98