tłum. Anna Nowosielska Rok: 2004 Czasopismo: Alkohol i Nauka Numer: Źródło: Alcohol Alert, nr 60, 2004, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. http://www.niaaa.nih.gov Z przeprowadzonych dotąd badań można wnioskować, że rodzinne przekazywanie ryzyka uzależnienia od alkoholu ma przynajmniej częściowo charakter genetyczny i nie jest po prostu skutkiem wpływu środowiska [1]. Zadaniem obecnie prowadzonych badań jest określenie, co dokładnie podlega dziedziczeniu, co zwiększa podatność na uzależnienie od alkoholu i w jaki sposób odziedziczone czynniki współdziałają z wpływem środowiska, powodując chorobę. Ustalenia te będą stanowić podstawę służącą wyróżnieniu osób z grupy ryzyka i pozwalająca rozwinąć behawioralne oraz farmakologiczne strategie zapobiegania problemom alkoholowym i ich leczenia. Postępy poczynione obecnie w tej dziedzinie opierają się na dokonanym 50 lat temu odkryciu roli DNA w dziedziczeniu materiał genetyczny znajdujący się w komórkach pełni funkcję wzorca białek, kierujących procesami życiowymi. Korzyści płynące z tego fundamentalnego odkrycia są, podobnie jak w innych dziedzinach, wykorzystywane również w badaniach nad uzależnieniem od alkoholu. Wśród nich znajduje się Human Genome Project i związane z nim próby sekwencjonowania u wybranych zwierząt genomów, czyli pełnych sekwencji DNA. Choroba o złożonym podłożu genetycznym Badania ostatnich lat potwierdziły, że bliźnięta jednojajowe, mające te same geny, około dwa razy częściej są do siebie podobne pod względem występowania u nich uzależnienia od alkoholu niż bliźnięta dwujajowe, mające średnio 50% tych samych genów. Wynika z nich również, że zarówno u kobiet jak i u mężczyzn 50-60% ryzyka alkoholizmu jest zdeterminowane genetycznie [2-5]. Same geny nie rozstrzygają jednak z góry, czy ktoś będzie alkoholikiem pozostałą część ryzyka wyjaśniają cechy środowiska i ich interakcje z genami. Na podstawie wyników badań można przypuszczać, że w kształtowaniu ryzyka uzależnienia od alkoholu bierze udział wiele genów. Podobnie jak cukrzyca i choroba serca uzależnienie od alkoholu jest uważane za chorobę o złożonym podłożu genetycznym, w odróżnieniu od chorób genetycznych, takich jak mukowiscydoza, za które odpowiadają jedna lub dwie kopie pojedynczego genu i w których środowisko odgrywa znacznie mniejszą lub wręcz żadną rolę. Badając geny w chorobach o złożonym podłożu genetycznym, trzeba pamiętać, że każdy gen może wywierać subtelny wpływ, a różne ich układy mogą być przyczyną ryzyka u różnych ludzi. 1 / 6
Naukowcom udało się wyhodować linie myszy i szczurów, które przejawiają całe fenotypy lub specyficzne, odrębne cechy związane z alkoholem, takie jak wrażliwość na odurzający i uspokajający wpływ alkoholu, rozwój tolerancji, podatność na objawy abstynencyjne i uszkodzenia związane z alkoholem [6,7]. Złożoności kwestii ryzyka uzależnienia od alkoholu odpowiada złożoność i wielość tych oraz innych fenotypów, które są z kolei kształtowane przez geny w interakcji ze środowiskiem, w którym alkohol jest dostępny. Badania genetyczne na temat uzależnienia od alkoholu ma na celu wyodrębnienie genetycznego podłoża tych fenotypów i wyjaśnienie, jak przyczyniają się one do ryzyka alkoholizmu. Dobrze opisany związek między genami i alkoholem wynika ze zmian zachodzących w enzymach wątrobowych, które metabolizują (rozkładają) alkohol. Przyspieszając przemianę alkoholu na toksyczny aldehyd octowy lub zwalniając konwersję aldehydu octowego na kwas octowy, mutacje genetyczne w enzymach dehydrogenazy alkoholowej lub dehydrogenazy aldehydowej powodują podniesienie poziomu aldehydu octowego po wypiciu alkoholu oraz takie objawy jak zaczerwienienie, mdłości i przyspieszone tętno. Zidentyfikowane zostały geny i ich allele odpowiedzialne za te enzymy oraz mutacje genów, które modyfikują metabolizm alkoholu. Geny związane z czerwienieniem się częściej występują u Azjatów niż w innych grupach etnicznych, a wskaźniki picia i uzależnienia od alkoholu są w tej populacji odpowiednio niższe [8,9]. Geny, zachowanie, mózg Uzależnienie mieści się w mózgu. Obejmuje pamięć, motywację i stan emocjonalny. Naturalne więc jest, że procesy odpowiedzialne za te aspekty funkcjonowania mózgu były brane pod uwagę w badaniach, które miały na celu znalezienie genów leżących u podłoża ryzyka alkoholizmu. Duża część informacji na temat genów potencjalnie związanych z alkoholem pochodzi z badań na zwierzętach. Badania te wykazały podobieństwo wielu funkcji mózgu u różnych gatunków, jak również części wspólne genomów różnych zwierząt - nawet bezkręgowców i ludzi. Jedna z metod identyfikowania genów związanych z alkoholem polega na badaniu najpierw tego aspektu procesów chemicznych w mózgu, który uważa się za wrażliwy na alkohol, a potem na podejmowaniu działań mających na celu identyfikację i przekształcanie genów leżących u jego podłoża, aby znaleźć w końcu odpowiedź na pytanie, czy obecność albo brak różnych form lub alleli genu wpływa na ryzyko uzależnienia od alkoholu. Obecnie technologia genetyczna pozwala naukowcom na przykład eliminować lub inaktywować specyficzne geny i obserwować skutki tych interwencji u żyjących zwierząt. Ponieważ geny oddziałują jednak w kontekście wielu innych genów, interpretacja tych badań może być trudna. Na przykład, jeśli jeden gen jest wyłączony, inne mogą kompensować utratę jego funkcji. Może też się zdarzyć odwrotnie: że utrata pojedynczego genu okaże się w ciągu rozwoju szkodliwa lub śmiertelna. Mimo to dzięki technikom tego rodzaju naukowcy uzyskują istotne wskazówki na temat roli, jaką odgrywają geny. Metody te były stosowane w badaniach dotyczących tego, jak reakcja na alkohol ulega przekształceniu pod wpływem zmiany ekspresji genów kodujących receptory (lub ich części) neuroprzekaźników i wewnątrzkomórkowych przekaźników molekularnych [10]. Naukowcy dysponują także coraz większą liczbą metod polegających na tym, że najpierw znajduje się geny związane z alkoholem oraz ich lokalizacje, a dopiero potem określa się ich funkcje - podejście to jest znane pod nazwą genetyki wstecznej. Analiza loci cech ilościowych (ang. QTL) ma na celu identyfikację łańcuchów DNA w chromosomach, wpływających na takie 2 / 6
cechy o szerokim spektrum intensywności, jak wrażliwość na alkohol (inną cechą ilościową jest wzrost). Udało się zidentyfikować QTL dla wrażliwości na alkohol, preferencji alkoholu i ostrości objawów abstynencyjnych [11]. Ostatecznym celem badań jest określenie, które z uwzględnianych genów w QTL są odpowiedzialne za obserwowane cechy. Wśród branych pod uwagę genów, o których już wiadomo, że leżą blisko związanych z alkoholem QTL kilka koduje receptory neuroprzekaźników i same neuroprzekaźniki. Jeden z nich, neuropeptyd Y (NPY), leży w QTL dla preferencji alkoholu u szczurów. NPY jest małą molekułą białka, która występuje w mózgu w dużej ilości i wpływa na reakcję na alkohol [12]. Naukowcy mogą też analizować genom, identyfikując te geny, które u zwierząt różnie reagujących na alkohol różnią się aktywnością. Metody te są planowane w taki sposób, by za ich pomocą można było mierzyć ilość mrna (informacyjnego RNA), które w procesie przekładania DNA na proteiny jako pierwsze odzwierciedla ekspresję genu. Podejście to ma taką zaletę, że pozwala badać aktywność tysięcy genów, których część w innej sytuacji nie zostałaby wzięta pod uwagę jako czynnik warunkujący zachowania związane z alkoholem. Najnowsze badania na szczurach pozwoliły zidentyfikować gen, który ma różną ekspresję w obszarach mózgu szczurów preferujących alkohol i szczurów niepreferujących alkoholu. Gen ten znajduje się w zidentyfikowanym już QTL dla preferencji alkoholu i koduje alfa-synukleinę, czyli proteinę, która reguluje transport dopaminy [13]. Badania genetyczne u ludzi Wiedza zdobyta dzięki badaniom na zwierzętach pomogła naukowcom zidentyfikować geny leżące u podłoża procesów chemicznych zachodzących w mózgu człowieka. Na podstawie wielu badań można przypuszczać, że geny wpływające na aktywność neuroprzekaźników serotoniny i GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) są prawdopodobnie częściowo odpowiedzialne za ryzyko alkoholizmu. W najnowszym badaniu wstępnym naukowcy przyjrzeli się pięciu genom związanym z tymi dwoma neuroprzekaźnikami w grupie mężczyzn, którzy byli badani przez okres 15 lat [14]. Mężczyźni, u których występowały specyficzne warianty genów odpowiadających za transport serotoniny i pewien typ receptorów GABA, słabiej reagowali na alkohol w wieku 20 lat i częściej spełniali kryteria uzależnienia. Inne badanie wykazało, że studenci college ów, mający określony wariant genu odpowiedzialnego za przekaz serotoniny, spożywali więcej alkoholu jednorazowo, częściej upijali się z premedytacją i częściej popadali w ciągi niż studenci z odmiennym wariantem genu [15]. Jednak relacja między genami neuroprzekaźników i alkoholizmem jest złożona i nie wszystkie badania wykazały związek miedzy tymi genami a ryzykiem uzależnienia. Indywidualne zróżnicowanie reakcji na stresory, takie jak ból, jest uwarunkowane genetycznie i w pewnej mierze kształtuje podatność na choroby psychiatryczne, między innymi na uzależnienie od alkoholu. Naukowcy odkryli ostatnio, że często występująca zmiana genetyczna w enzymie metabolizującym neuroprzekaźniki dopaminy i norepinefryny (katecho-0-metylotransferazy) daje mniej skuteczną formę enzymu i zwiększa podatność na ból [16]. W innym badaniu naukowcy odkryli, że ten sam wariant genu wpływa na poziom lęku u kobiet. Kobiety z tym wariantem enzymu miały więcej punktów na skali lęku, a na ich elektroencefalogramie widać było wzorzec związany z zaburzeniami lękowymi i uzależnieniem od alkoholu [17]. Jak zostało pokazane, naltrekson pomaga niektórym, choć nie wszystkim, pacjentom uzależnionym od alkoholu ograniczyć picie. Na podstawie wstępnych wyników najnowszego 3 / 6
badania można sądzić, że pacjenci uzależnieni od alkoholu z różnymi zmianami w genie odpowiedzialnym za receptor wrażliwy na naltrekson różnie reagowali na leczenie tym lekiem [18]. Praca ta pokazuje, w jaki sposób wyniki badań genetycznych mogą w przyszłości stać się pomocne w planowaniu leczenia uzależnienia od alkoholu u poszczególnych osób. Naukowcy z NIAAA prowadzący Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (COGA) szukają genów związanych z alkoholem, badając rodziny, w których od wielu pokoleń występuje uzależnienie od alkoholu. Stosując istniejące markery - znane sekwencjew materiale genetycznym, które znajdują się wzdłuż łańcuchów DNA, tworzących chromosomy - i obserwując, w jakim stopniu konkretne markery są dziedziczone wraz z ryzykiem alkoholizmu, odkryli punkty zapalne" dla ryzyka uzależnienia od alkoholu na pięciu chromosomach oraz ochronny obszar na jednym chromosomie obok genów dehydrogenazy alkoholowej [19]. Za pomocą elektroencefalografu badali również wzorce fal mózgowych. EEG pozwala zmierzyć różnice w elektrycznych potencjałach w poprzek mózgu spowodowane synchronicznymi wyładowaniami wielu neuronów. Wzorce fal mózgowych są odmienne u poszczególnych osób i kształtują się genetycznie - są to ilościowe cechy genetyczne, o szerokim spektrum intensywności. Naukowcy prowadzący badanie COGA stwierdzili, że obniżona amplituda fali P300, która w charakterystyczny sposób pojawia się w następstwie bodźca, koreluje z uzależnieniem od alkoholu. Oprócz tego udało im się zidentyfikować obszary chromosomów, które zdają się wpływać na amplitudę tej fali [20]. Ostatnio odkryli również, że kształt tej charakterystycznej fali mózgowej w obszarze częstotliwości 13 i 25 cyklów na sekundę (fala beta) odzwierciedla zmiany genu w specyficznym obszarze chromosomalnym, który obejmuje geny odpowiadające za jeden typ receptora GABA [21]. Ich zdaniem obszar ten znajduje się w zidentyfikowanym wcześniej QTL dla ryzyka alkoholizmu lub obok niego. Wzorce fal mózgowych odzwierciedlają więc leżące u ich podłoża zmiany genetyczne w receptorze neuroprzekaźnika, który bierze udział w reakcji mózgu na alkohol. Odkrycia tego typu pozwalają mieć nadzieję, że dzięki nim badacze zidentyfikują markery ryzyka alkoholizmu i znajdą wreszcie farmakologiczne sposoby zmniejszenia ryzyka lub leczenia tej choroby. Badania genetyczne - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Ting-Kai Li Już przy pierwszym drinku ludzie istotnie różnią się między sobą reakcjami na alkohol. Badania genetyczne pomagają zrozumieć, jak geny kształtują metaboliczną i behawioralna reakcję na alkohol i co powoduje, że jedna osoba jest bardziej podatna na uzależnienie niż inna. Zrozumienie genetycznego podłoża alkoholizmu może pomóc zidentyfikować osoby nim zagrożone i w dalszej perspektywie dostarczyć podstaw do planowania profilaktyki i leczenia zgodnie z fizjologią konkretnej osoby. tłum. Anna Nowosielska BIBLIOGRAFIA: [1] National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). The Genetics of Alcoholism. Alcohol Alert No. 18. Rockville, MD: NIAAA, 1992. [2] Heath, A.C.; Bucholz, K.K.; Madden, P.A.F.; et al. Genetic and environmental contributions to alcohol dependence risk in a national twin sample: Consistency of findings in women and men. Psychological Medicine 27:1381-1396, 1997. 4 / 6
[3] Heath, A.C., and Martin, N.G. Genetic influences on alcohol consumption patterns and problem drinking: Results from the Australian NH&MRC twin panel follow-up survey. Annals of the New York Academy of Sciences 708:72-85, 1994. [4] Kendler, K.S.; Neale, M.C.; Heath, A.C.; et al. A twin-family study of alcoholism in women. American Journal of Psychiatry 151:707-715, 1994. [5] Prescott, C.A., and Kendler, K.S. Genetic and environmental contributions to alcohol abuse and dependence in a population-based sample of male twins. American Journal of Psychiatry 156: 34-40, 1999. [6] Crabbe, J.C. Alcohol and genetics: New models. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 114:969-974, 2002. [7] Tabakoff, B., and Hoffman, P.L. Animal models in alcohol research. Alcohol Research & Health 24(2):77-84, 2000. [8] Li, T.K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol 61:5-12, 2000. [9] Makimoto, K. Drinking patterns and drinking problems among Asian-Americans and Pacific Islanders. Alcohol Health & Research World 22(4):270-275, 1998. [10] Bowers, B.J. Applications of transgenic and knockout mice in alcohol research. Alcohol Research & Health 24(3):175-184, 2000. [11] Crabbe, J.C.; Phillips, T.J.; Buck, K.J.; et al. Identifying genes for alcohol and drug sensitivity: Recent progress and future directions. Trends in Neurosciences 22(4):173-179, 1999. [12] Pandey, S.C.; Carr, L.G.; Heilig, M.; et al. Neuropeptide Y and alcoholism: Genetic, molecular, and pharmacological evidence. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 27:149-154, 2003. [13] Liang, T.; Spence, J.; Liu, L.; et al. α-synuclein maps to a quantitative trait locus for alcohol preference and is differentially expressed in alcohol-preferring and -nonpreferring rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. 100(8): 4690-4695, 2003. [14] Schuckit, M.A.; Mazzanti, C.; Smith, T.L.; et al. Selective genotyping for the role of 5-HT2A, 5-HT2C, and GABAα6, receptors and the serotonin transporter in the level of response to alcohol: A pilot study. Biological Psychiatry 45: 647-651, 1999. [15] Herman, A.I.; Philbeck, J.W.; Vasilopoulos, N.L.; and Depetrillo, P.B. Serotonin transporter promoter polymorphism and differences in alcohol consumption behaviour in a college student population. Alcohol and Alcoholism 38: 446-449, 2003. [16] Zubieta, J.-K.; Heitzeg, M.M.; Smith, Y.R.; et al. COMT val158met genotype affects µ-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science 299:1240-1243, 2003. [17] Enoch, M.A.; Xu, K.; Ferro, E.; et al. Genetic origins of anxiety in women: A role for a functional catechol-o-methyltransferase polymorphism. Psychiatric Genetics 13(1):33-41, 2003. [18] Oslin, D.W.; Berrettini, W.; Kranzler, H.R.; et al. A functional polymorphism of the µ-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology 28:1546-1552, 2003. [19] Edenberg, H.J. The collaborative study on the genetics of alcoholism: An update. Alcohol Research & Health 26(3):214-217, 2002. [20] Begleiter, H.; Porjesz, B.; Reich, T.; et al. Quantitative trait loci analysis of human event-related brain potentials: P3 voltage. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 103(3):244-250, 1998. 5 / 6
[21] Porjesz, B.; Almasy, L.; Edenberg, H.J.; et al. Linkage disequilibrium between the beta frequency of the human EEG and a GABAA receptor gene locus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. 99:3729-3733, 2002. 6 / 6