Vol. 4/2005 Nr 4(13) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Hiperprolaktynemia: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne Hiperprolactinemia: diagnostic and therapeutic aspects Bożena Banecka, Teresa Jaklińska, Leszek Szewczyk Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie Adres do korespondencji: Bożena Banecka, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin Słowa kluczowe: prolactinoma, hiperprolaktynemia, zaburzenia miesiączkowania Key words: prolactinoma, hyperprolactinemia, menstrual abnormalites STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Nadmierne wydzielanie prolaktyny jest najczęstszym zaburzeniem hormonalnym spowodowanym przez gruczolaki przysadki. W praktyce problemem diagnostycznym i terapeutycznym stają się przypadki łagodnej lub umiarkowanej hiperprolaktynemii bez jednoznacznych zmian w badaniu MR. Materiał i metody. W pracy przedstawiono cztery pacjentki w wieku od 10 lat i 5 miesięcy do 16 lat i 10 miesięcy. Powodem hospitalizacji były zaburzenia miesiączkowania u trzech dziewcząt, u jednej mlekotok. Hiperprolaktynemię pochodzenia przysadkowego potwierdzono badaniami dodatkowymi: poziom hormonów płciowych, test z metoklopramidem, MRI przysadki. Czas obserwacji wynosił od 1 roku do 2,5 roku. Wyniki. W trakcie leczenia preparatami bromokryptyny u trzech pacjentek uzyskano ustąpienie hiperprolaktynemii z towarzyszącą regresją zmian w obrazie MR oraz ustąpienie objawów klinicznych. U jednej pacjentki poziom prolaktyny obniżył się z 338,2 ng/ml do 62,71 ng/ml, prowadząc do ustąpienia objawów klinicznych, natomiast obraz MR był stacjonarny. Wnioski. 1. Obserwacje własne wskazują na konieczność oznaczania poziomu PRL u dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania oraz wtórnym brakiem miesiączki. 2. Leczenie agonistami dopaminy nie zawsze prowadzi do normalizacji wydzielania PRL i całkowitej regresji guza. Może być to wskazaniem do zwiększenia dawki leku lub zmiany preparatu leczniczego. 3. Uzyskanie remisji jest uwarunkowane stałym przyjmowaniem leku, zaprzestanie leczenia może prowadzić do nawrotu choroby. Introduction. Hyperprolactinemia is the most frequent hormonal abnormality caused by pituitary adenomas. Cases of mild or moderate hperprolactinemia without unequivocal changes in MRI pose a diagnostic and therapeutic problem in the clinical practice. The material studied comprised four patients aged 10 years 5 months to 16 years 10 months. In three girls hospitalisation was necessary due to menstrual abnormalities, and in one of them owing to galactorrhea. Pituitary hiperprolactinemia was confirmed by means of additional diagnostic investigation (determination of a sex hormone level, the metocopramide test, the MRI of the pituitary). The time of clinical observation stretched over 1 to 2.5 years. Results. In three patients the treatment with bromocriptine preparations led to disappearance of hyperprolactinemia followed by regression of changes in MRI and disappearance of the disease symptoms. In one patient prolactine level decreased from 338.2 µg/ml to 62.71 µg/ml, which subsequently resulted in disappearance of clinical symptoms, while MRI remained the same. Conclusion. 1. The observation points at necessity to determine Vol. 4/2005, Nr 4(13) 63
Praca kazuistyczna Etiologia prolactinoma nie jest do końca wyjaśniona. Do rozwoju guza prawdopodobnie dochoa prolactine level in girls with menstrual abnormalities and secondary amenorrhea. 2. Treatment with dopamineagonists did not always lead to normalisation of prolactine secretion and complete regression of the tumor. It may indicate that a drug dose should be increased or a therapeutic preparation changed. 3. Remission, however, is effected on condition that the drug is administered continually as any discontinuity in its administration may induce recurrence of the disease. Pediatr. Endocrinol., 4/2005;4(13):63-67 Wstęp Gruczolaki przysadki są najczęstszą przyczyną zaburzeń czynności układu podwzgórzowo-przysadkowego. Zwykle prowadzą do nadczynności przysadki, rzadziej do jej niedoczynności. Nadczynność przysadki najczęściej, bo w ok. 40%, wiąże się z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny [1, 2]. Gruczolak przysadki wywodzący się z komórek laktotropowych autonomicznie wydzielających w nadmiarze prolaktynę nosi nazwę prolactinoma. W wyniku rozwoju guza dochodzi do hipogonadyzmu hiperprolaktynowego, objawiającego się u dziewcząt zespołem amenorrhea-galactorrhoea. Materiał W pracy przedstawiono cztery pacjentki z hiperprolaktynemią pochodzenia przysadkowego, potwierdzoną obserwacją kliniczną (u trzech zaburzenia miesiączkowania, u jednej mlekotok) oraz badaniami dodatkowymi (poziom hormonów płciowych, test z metoklopramidem, MRI przysadki). Wiek dziewcząt w chwili zgłoszenia się do kliniki wynosił od 10 lat i 5 miesięcy do 16 lat i 10 miesięcy. Czas obserwacji w trakcie leczenia trwał od 1 roku do 2,5 roku. Opis przypadków 1. F.E., wiek 10 lat 5 mies. Okres obserwacji 2,5 roku. Przed leczeniem objawy kliniczne: pierwsza miesiączka miesiąc przed hospitalizacją; mlekotok; w badaniach dodatkowych: poziom prolaktyny 46,6 ng/ml; w USG gruczołów sutkowych obraz odpowiadający mastopatii torbielowato-włóknistej; w MRI przysadka o prawidłowej wielkości, asymetryczna, widoczne pojedyncze ognisko o średnicy 6 mm. Po leczeniu preparatami Bromocorn w dawce 2,5 mg i Mastodynon stan kliniczny: miesiączki regularne; ustąpienie mlekotoku; w badaniach dodatkowych: zmniejszenie poziomu PRL do 0,33 ng/ml; w MRI regresja zmiany do średnicy 3 mm; w USG gruczołów piersiowych regresja zmian. 2. F.M., wiek 15 lat. Czas obserwacji 2 lata. Przed leczeniem objawy kliniczne: wtórny brak miesiączki; wyniki badań dodatkowych: poziom PRL 97,6 ng/ml; w MRI przysadka asymetryczna o uwypuklonym górnym zarysie. Obecne ognisko o średnicy 8 mm odpowiadające mikrogruczolakowi. Po leczeniu preparatem Parlodel w dawce 5 mg/ db stan kliniczny: nieregularne miesiączki; wyniki badań dodatkowych: obniżenie poziomu PRL do 33,03 ng/ml; w MRI zmniejszenie wymiarów mikrogruczolaka do wielkości 7x4 mm. Po zwiększeniu dawki Parlodelu do 7,5 mg/db uzyskano normalizację miesiączek, obniżenie poziomu PRL do 17,8 ng/ml. Obraz mikrogruczolaka w MRI stacjonarny (7x4 mm). 3. Ch.M., wiek 16 lat 5 mies. Czas obserwacji 2 lata 3 miesiące. Przed leczeniem objawy kliniczne: zaburzenia miesiączkowania typu oligomenorrhea; wyniki badań dodatkowych: poziom prolaktyny 338,2 ng/ml; w MRI przysadka powiększona z uwypukloną górną granicą, widoczny obszar o wymiarach 1,13 x 1,24 cm, odpowiadający zmianie o charakterze makrogruczolaka. Po leczeniu preparatem Bromocorn w dawce 7,5 mg stan kliniczny: normalizacja miesiączek; wyniki badań dodatkowych: obniżenie poziomu PRL do 62,71 ng/ml; stacjonarny obraz przysadki. 4. C.K., wiek 16 lat 10 mies. Czas obserwacji 1 rok. Przed leczeniem objawy kliniczne: nieregularne miesiączki; badania dodatkowe: poziom PRL 35,19 ng/ml; w MRI przysadka o prawidłowej wielkości z pojedynczymi ogniskami o średnicy 2 mm, o obniżonej intensywności sygnału. Po leczeniu preparatem Parlodel w dawce 5 mg stan kliniczny: miesiączki regularne; badania dodatkowe: poziom PRL zmniejszył się do 9,85 ng/ml; obraz MR przysadki prawidłowy. Podjęto próbę odstawienia leku, która spowodowała wzrost PRL do 79,21 ng/ml przy prawidłowym obrazie MRI. Ponowne podawanie leku doprowadziło do obniżenia poziomu PRL do wartości 0,73 ng/ml. Omówienie przypadków i dyskusja 64
Banecka B. i inni Hiperprolaktynemia: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne dzi w wyniku mutacji onkogennej. W patogenezie prolactinoma istotną rolę odgrywają zaburzenia czynności neuronów dopaminergicznych podwzgórza, kontrolujących czynność przysadkowych komórek laktotropowych, oraz zwiększona angiogeneza, polegająca na wrastaniu do przysadki naczyń tętniczych od strony opon mózgowo-rdzeniowych. Prowadzi to do zaopatrzenia przysadki w krew z innego źródła niż krążenie wrotne, którym dopływa z podwzgórza dopamina. Czynnikiem stymulującym angiogenezę oraz proliferację komórek laktotropowych jest czynnik wzrostowy fibroblastów (FGF). Do jego zwiększonej lokalnej syntezy dochodzi pod wpływem estrogenów oraz zwiększonej ekspresji onkogenu hst [1, 3, 4]. Procesy patologiczne towarzyszące hiperprolaktynemi to: zaburzenie pulsacyjnego wydzielania podwzgórzowej gonadoliberyny (Gn-RH), a w efekcie LH i FSH; równoczesne zablokowanie receptorów gonadotropinowych w gonadach, co prowadzi do zahamowania owulacji oraz czynności dokrewnej jajników; mlekotok w wyniku bezpośredniego mammotropowego działania podwyższonych stężeń prolaktyny na gruczoły piersiowe [3, 5, 6]. Nieobecność mlekotoku pomimo współistnienia hiperprolaktynemii może być spowodowana równoczesnym występowaniem niedoboru hormonów jajnikowych, niezbędnych do zapoczątkowania laktacji [4]. U pacjentek z prolactinoma oprócz wymienionych zaburzeń może występować również: zwiększenie masy ciała, drażliwość, niepokój, depresja, osteopenia lub osteoporoza, hirsutyzm, któremu towarzyszy zwiększone stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA) w osoczu [2]. Rozpoznanie prolactinoma opiera się na stwierdzeniu: zespołu amenorrhoea galaktorrhoea; znacznie podwyższonego poziomu PRL (> 200 ng/ml); obecności gruczolaka przysadki w badaniu obrazowym. Przeważająca większość guzów wykazuje niewielką dynamikę wzrostu. Ze względu na wielkość dzielimy je na mikrogruczolaki o średnicy mniejszej niż 10 mm oraz makrogruczolaki o średnicy przekraczającej 10 mm. Makrogruczolaki wykazujące ekspansję ponadsiodłową mogą prowadzić dodatkowo do ubytków pola widzenia w wyniku zajęcia skrzyżowania nerwów wzrokowych, objawów niedoczynności przysadki, rzadko zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego [3, 7]. U dziewcząt i kobiet przeważają mikrogruczolaki, prawdopodobnie jest to wynikiem wcześniej podjętej diagnostyki z powodu towarzyszących zaburzeń miesiączkowania [1]. W praktyce problemem diagnostycznym i terapeutycznym stają się przypadki łagodnej lub umiarkowanej hiperprolaktynemii bez jednoznacznych zmian w badaniu MR. W każdym z tych przypadków należy pamiętać o innych przyczynach hiperprolaktynemii. Są nimi: 1) brak hamującego oddziaływania podwzgórzowej dopaminy z powodu upośledzenia jej syntezy lub transportu do przysadki w wyniku: guzów podwzgórza lub szypuły przysadki, chorób naciekowo-zapalnych tej okolicy, urazów czaszki z uszkodzeniem podwzgórza lub szypuły, napromieniania okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, stosowania leków: neuroleptyków (haloperidol, promazyna, sulpiryd), przeciwdepresyjnych (amitryptylina, imipramina), przeciwnadciśnieniowych (rezerpina, werapamil, spironolakton), antagonistów receptora H 2 (cymetydyna, ranitydyna), blokerów receptora dopaminowego (metoklopramid), estrogenów, opiatów; 2) niewyrównana niedoczynność tarczycy zwiększone wydzielanie TRH pobudza wydzielanie PRL; 3) upośledzony metabolizm PRL: niewydolność wątroby, niewydolność nerek; 4) zmiany chorobowe klatki piersiowej (uraz mechaniczny, oparzenie, zabieg operacyjny, półpasiec); 5) zmiany chorobowe rdzenia kręgowego; 6) czynniki fizjologiczne: ciąża, karmienie piersią, sen; 7) hiperprolaktynemia czynnościowa lub reaktywna okresowe, nadmierne wydzielanie PRL w odpowiedzi na określone bodźce u osób bez chorób organicznych układu podwzgórzowo-przysadkowego. W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii pomocny jest test dynamiczny z metoklopramidem (MCP), blokującym podwzgórzowe receptory dopaminergiczne. W hiperprolaktynemi czynnościowej po MCP przyrost PRL w odniesieniu do poziomu podstawowego jest większy niż 600%, w prolactinoma obserwuje się brak istotnego przyrostu, natomiast przy uszkodzeniu podwzgórza lub szypuły przysadki umiarkowanej hiperprolaktynemii towarzyszy brak przyrostu poziomu PRL po MCP [1, 8]. Powyższy test pozwolił u badanych przez nas dziewcząt wykluczyć hiperprolaktynemię czynnościową. Większość mikrogruczolaków nie podlega progresji, mimo to zalecane jest leczenie w celu przywrócenia prawidłowej czynności gonad i płodności oraz uniknięcia wczesnej osteoporozy rozwijającej się wtórnie do przetrwałego hipogonadyzmu. Leczeniem prolactinoma z wyboru jest farmakoterapia. Najczęściej stosowani są agoniści dopami- 65
Praca kazuistyczna ny prowadzą do zmniejszenia wydzielania PRL, ponadto powodują regresję guza w wyniku zmniejszenia objętości komórek (efekt wczesny) oraz działania antymitotycznego na komórki guza (efekt późny) [9]. Bromokryptyna (Bromocorn, Parlodel), pierwszy dostępny agonista dopaminy, wywiera działanie na poziomie podwzgórza i przysadki. Dawkowanie wynosi od 2,5 do 10 mg/db. Obserwowane efekty uboczne, takie jak: zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne, nudności, wymioty częste na początku leczenia zwykle ustępują po pewnym czasie. U części pacjentów obserwuje się oporność na wyżej wymienione preparaty [10 12]. Można wówczas zastosować kabergolinę (Dostinex). To nowszy, niesporyszowy agonista dopaminy, mający mniej działań ubocznych niż bromokryptyna. Jest tak samo skuteczny w zmniejszaniu wielkości gruczolaka, natomiast skuteczniej obniża poziom prolaktyny. Podawanie leku zwykle rozpoczyna się od dawki 0,25 mg dwa razy w tygodniu i w razie potrzeby jest zwiększane do 0,5 mg dwa razy w tygodniu [10, 13, 14]. Pojawiły się również doniesienia o dobrych efektach leczenia pergolidem (Permax), lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona. Jest on dobrze tolerowany i może być wykorzystany w leczeniu przypadków opornych na bromokryptynę. Odnotowano również pozytywne efekty leczenia paramipexolem (Mirapexin) oraz ropinirolem (Requip) [10]. Wszystkie nasze pacjentki były leczone preparatami bromokryptyny w dawce od 2,5 do 7,5 mg/db. U trzech dziewcząt uzyskano ustąpienie hiperprolaktynemii z towarzyszącą regresją zmian w obrazie MR oraz ustąpienie objawów klinicznych. U jednej dziewczynki poziom prolaktyny obniżył się z 338,2 ng/ml do 62,71 ng/ml, prowadząc do ustąpienia objawów klinicznych, natomiast obraz MR nie uległ zmianie. U jednej z pacjentek po uzyskaniu normalizacji poziomu prolaktyny i ustąpieniu zmian w MRI odstawiono leczenie, co spowodowało nawrót hiperprolaktynemii. Ponowne zastosowanie leczenia doprowadziło do normalizacji poziomu prolaktyny. Obok farmakoterapii stosowane jest również leczenie operacyjne z dostępu przez kość klinową. Jego wyniki zależą od wielkości guza. Większa skuteczność, a zarazem mniejsza liczba nawrotów, obserwowana jest w microprolactinoma [2, 5]. Należy jednak pamiętać o możliwości powikłań pooperacyjnych, takich jak: niedoczynność przysadki, płynotok, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie nerwu okoruchowego [5, 14]. W przypadku pacjentów z makrogruczolakiem, chociaż zabieg mikrochirurgiczny powoduje szybkie zmniejszenie wielkości guza i odbarczenie szypuły przysadki, skrzyżowania nerwów wzrokowych i zatok jamistych, zwykle pozostaje guz resztkowy i hiperprolaktynemia, co wymaga dodatkowego leczenia agonistami receptora dopaminowego [2]. Leczenie neurochirurgiczne należy rozważać głównie u chorych z mikrogruczolakami przy braku skuteczności leczenia farmakologicznego lub przy jego wyjątkowo złej tolerancji [1, 2, 5, 13]. Wnioski 1. Obserwacje własne wskazują na konieczność oznaczania poziomu PRL u dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania oraz wtórnym brakiem miesiączki. 2. Leczenie agonistami dopaminy nie zawsze prowadzi do normalizacji wydzielania PRL i całkowitej regresji guza. Może być to wskazaniem do zwiększenia dawki leku lub zmiany preparatu leczniczego. 3. Uzyskanie remisji jest uwarunkowane stałym przyjmowaniem leku, zaprzestanie leczenia może prowadzić do nawrotu choroby. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Zgliczyński W.: Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób podwzgórza i przysadki. Warszawa 2003. [2] Aron D., Findling J., Tyrrell J.: Podwzgórze i przysadka. [w:] Greenspan F., Gardner D.: Endokrynolgia ogólna i kliniczna. Red. Lewiński A., Wyd. Czelej, Lublin 2004, 150 154. [3] Yazigi, Ricardo A. et al.: Prolactin disorders. Fertility and Sterility, 1997:67(2), 215 225. [4] Arafah B.M., Nasrallah M.P.: Pituitary tumors:pathopysiology, clinical manifestations and management. Endocr. Relat. Cancer. 2001:8(4), 287 305. [5] Losa M., Mortini P. et al.: Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 3180 3186. [6] Jaber M., Robinson J.W., Missale C. et al.: Dopamine receptors and brain function. Neuropharmacology, 1996:35, 1503 1519. [7] Swensen R., Kirsch W.: Brain neoplasms in Women: A review. Clin. Obstet. Gynecol., 2002:45(3), 904 927. 66
Banecka B. i inni Hiperprolaktynemia: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne [8] Zgliczyński W., Zdunowski P., Jeske W. et al.: Przyczyny hiperprolaktynemii: różnicowan mikroprolaktynoma z przerostem przysadki. Endokrynologia Polska, 2000:51(2), 211 224. [9] Colao A., Annunziato L., Lombardi G.: Treatment of prolactinomas. Ann. Med., 1998:30, 452 459. [10] Bankowski, Brandon J. et al.: Dopamine agonist therapy for hyperprolactinemia. Clin. Obstet. Gynecol., 2003:46(2), 349 362. [11] Ben-Jonathon N., Hnasko R.: Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocrin Rev., 2001:22, 724 763. [12] Duntas L.H.: Prolactinomas in chldren and adolescents-consequences in adult life. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001:14, suppl. 5, 1227 1232. [13] Di Sarno A., Landi M.L. et al.: Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalance, clinical definition and therapeutic strategy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 5256 5261. [14] Pontikides N., Krassas G.E., Nikopoulou E. et al.: Cabergoline: a first-line treatment in newly diagnosed macroprolactinomas. Pituitary, 2000:2, 277 281. [15] Vallette-Kasic S., Morange-Ramos I. et al.: Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 581 588. 67