Zastosowanie kwasów omega-3 oraz GLA u chorych

REVIEW PAPER Zastosowanie kwasów omega-3 oraz GLA u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów The use of omega-3 and GLA in patients with rheumatoid arthritis Dr n. med. Danuta Galicka-Lata³a Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloñski, Kraków Reumatoidalne zapalenie stawów to choroba przewlek³a prowadz¹ca do niepe³nosprawnoœci i przedwczesnych zgonów, w tym przede wszystkim zgonów sercowo-naczyniowych. Istnieje wiele prodobieñstw w przebiegu procesu zapalnego zarówno w patogenezie mia d ycy, jak i reumatoidalnego zapalenia stawów. u chorych reumatoidalne zapalenie stawów zastosowanie preparatów zawieraj¹cych kwasy omega-3 stanowi cenn¹ terapiê uzupe³niaj¹c¹. Rheumatoid arthritis is a chronic disease leading to disability and premature deaths, above all cardiovascular mortality. Many similarities exist in atherosclerosis and rheumatoid arthritis pathogenesia and at patients with rheumatoid arthritis treatment with omega-3 is a valuable supplementary therapy. Wstêp Na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) choruje w Polsce ok. 400 000 osób, czyli ok. 1% populacji. Najczêœciej choroba rozpoczyna siê w wieku 35-50 lat, trzy razy czêœciej choruj¹ kobiety. W Japonii, w kraju, w którym spo ycie ryb jest du e, czêstoœæ wystêpowania reumatoidalnego zapalenia stawów, pomimo predyspozycji genetycznych [1] wynosi ok. 0,4%, w Stanach Zjednoczonych, Australii blisko 1%. Natomiast u Indian Pima i Indian Chippewa czêstoœæ wystêpowania RZS wynosi odpowiednio 5,3% i a 6,8% [2]. Reumatoidalne zapalenie stawów to choroba przewlek³a, ogólnoustrojowa, prowadz¹ca do niepe³nosprawnoœci i przedwczesnych zgonów, w tym przede wszystkim zgonów sercowo-naczyniowych [1,3]. Reumatoidalne zapalenie stawów prowadzi 2-5 razy czêœciej do przedwczesnego rozwoju choroby sercowonaczyniowej, a ycie chorego ulega skróceniu o 5-10 lat [4]. Przewlek³y proces zapalny w torebce stawowej i b³onie maziowej powoduje rozrost zmienionej zapalnie tkanki do wnêtrza torebki stawowej, zniszczenie chrz¹stki stawowej, wyst¹pienie wysiêku œródstawowego. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów stwierdza siê ponadto wysokie stê enie homocysteiny. Przewlek³y proces zapalny toczy siê nie tylko w stawach ale i w wielu narz¹dach wewnêtrznych m.in. w p³ucach, nerkach, naczyniach krwionoœnych i sercu [4,5,6]. Przewlek³y proces zapalny, przebyta sterydoterapia prowadzi do rozwoju osteoporozy. Sterydoterapia jest tak e jednym z potencjalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz rozwoju cukrzycy [7]. Sulfasalazyna i metotreksat mog¹ podwy szaæ stê enie homocysteiny, cyklosporyna mo e powodowaæ wzrost ciœnienia têtniczego a niesterydowe leki przeciwzapalne, szczególnie selektywne blokery COX-2 wp³ywaj¹ niekorzystnie na agregacjê p³ytek krwi, natomiast stosowane leki immunosupresyjne mog¹ przyczyniaæ siê do obni enia odpornoœci. Celem leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów jest a) zapobieganie uszkodzeniom stawów, b) zapobieganie utracie funkcji stawów, c) ust¹pienie i zmniejszenie bólu i d) d¹ enie do remisji KARDIODIABETOLOGIA ISSN: 1732-0224 2008 tom 3 numer 1-2 strony 13-18 S³owa kluczowe: kwasy omega-3 GLA reumatoidalne zapalenie stawów cukrzyca osteoporoza Key words: omega-3 GLA rheumatoid arthritis diabetes osteoporosis Adres do krespondencji: Dr n. med. Danuta Galicka-Lata³a Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum UJ 31-501 Kraków, ul. Kopernika 15 e-mail: Danuta_Latala@yahoo.com KARDIODIABETOLOGIA 2008 / 3 / 1-2 13

choroby [8] Kryteria rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów (ACR Amerykañskiej Szko³y Reumatologicznej) przedstawiono w tabeli I [9]. Niezbêdne wielonienasycone kwasy t³uszczowe W ci¹gu ostatnich lat du ym zainteresowaniem cieszy siê zastosowanie kwasów omega-3 u chorych z chorobami uk³adu kr¹ enia oraz z chorobami o pod³o u immunologicznym w tym u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Kwasy omega-3 (m.in. kwas eikozapentaenowy - EPA, kwas dokozaheksaenowy - DHA) nale ¹ do niezbêdnych kwasów t³uszczowych, których nie potrafi syntetyzowaæ organizm cz³owieka. Ju w roku 1918 Aron i wsp. [10] wykaza³, e t³uszcze s¹ niezbêdne dla zdrowia oraz wzrostu zwierz¹t i zasugerowa³, e t³uszcze oprócz tego, e s¹ Ÿród³em energii to zawieraj¹ tak e sk³adniki niezbêdne do prawid³owego funkcjonowania organizmu. Kilka lat póÿniej Burr i wsp. [11] wykazali, e spo ycie kwasu linolowego (18:2, cisd 9,12, w-6) znosi objawy diety bezt³uszczowej, a kwas linolowy zosta³ nazwany niezbêdnym nienasyconym kwasem t³uszczowym (NNKT, ang. EFA Essential Fatty Acid). Niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe s¹ konieczne do biosyntezy fosfolipidów (stanowi¹ g³ówny sk³adnik b³on komórkowych) oraz s¹ wykorzystywane jako substraty do syntezy hormonów tkankowych takich jak prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny. W sk³ad ka dej cz¹steczki fosfolipidu wchodz¹ dwie cz¹steczki kwasów t³uszczowych, jedna nasycona, druga nienasycona (w tym NNKT). Niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe wp³ywaj¹ na fizyczne w³aœciwoœci b³ony komórkowej (jej strukturê, p³ynnoœæ, pojemnoœæ), moduluj¹ konfiguracjê wszystkich bia³ek b³onowych (transportery, receptory, kana³y jonowe, kinazy bia³kowe, ATP-azy), s¹ wa nymi sk³adnikami diacylogliceroli [12]. W najwiêkszych iloœciach w b³onach komórkowych znajduj¹ siê: kwas linolowy (LA; 18-2; w6), kwas arachidonowy (AA; 20:4; w6) oraz kwas dokozaheksaenowy (DHA; 22:6; w3). W znacznie mniejszych iloœciach w b³onach komórkowych s¹ obecne: kwas dihomo-g-linolenowy (DGLA; 20:3; w6) oraz kwas eikozapentaenowy (EPA; 20:5; w3). Niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe s¹ tak e obecne wœród wolnych kwasów Tabela I Kryteria rozpoznania RZS (ACR 1987) wg [9]. Rheumatoid arthritis diagnostics criteria [ 9] spe³nienie 4 z Kryterium rozpoznania: 7 kryteriów lub kryteria 1-4 przez 6 tyg. Definicja 1. Sztywnoœæ poranna stawów Utrzymuj¹ca siê co najmniej 1 h do wyraÿniej poprawy 2. Zapalenie > 3 stawów Jednoczesny obrzêk lub wysiêk, stwierdzony przez lekarza. Obecnoœæ tylko kostnego pogrubienia stawu nie spe³nia kryterium 3. Zapalenie stawów rêki Co najmniej jeden staw 4. Systematyczne zapalenie stawów Jednoczesne i jednoimienne zapalenie obustronne 5. Guzki reumatoidalne 6. Czynnik reumatoidalny 7. Zamiany radiologiczne Metabolizm GLA komórka zmieniona zapalnie GLA 18: 3 GLA 18: 3 elongacja DGLA 20: 3 DGLA 20: 3 D-5-desaturaza Rycina 2 Hamuj¹cy wp³yw metabolitów GLA i EPA na proces zapalny. The metabolites of GLA and EPA inhibitory influence on inflammatory process. Stwierdzone przez lekarza nad wynios³oœciami kostnymi po stronie wyprostnej lub w okolicach stawów Metody, gdzie odsetek wyników dodatnich w kontroli < 5% Nad erki i osteoporoza oko³ostawowa zajêtych stawów w przednio-tylnym radiogramie rêki lub nadgarstka Metabolizm GLA kr¹ enie AA 20:4 EPA (20:5) [blokuje ten etap] Brooke Barham J.B. Journal of Nutrition 2000; 130: 1925-1931. Rycina 1 Mechanizm hamowania D-5-desaturazy przez dostarczony z diet¹ kwas eikozopentaenowy. Mechanism of inhibition of D-5-desaturase by dietary eicospentaenoic acid (EPA). Skróty: GLA kwas g-linolenowy; DGLA kwasu dihomo-g-linolenowego; AA kwas arachidonowy LA AA (18:2 w-6) (20:4 w-6) desaturacja elongacja GLA (18:3 w-6) elongacja DGLA (20:3 w-6) 15-lipooksygenaza 15 - HETE 15-lipooksygenaza 5-lipooksygenaza 15 - HEPE EPA (20:5 w-3) cyklooksygenaza PGE1 dzia³anie przeciwzapalne PGE3 dzia³anie przeciwzapalne LTB4, LTC4, LTD4 mediatory procesu zapalnego cyklooksygenaza LTB5, LTC5, LTD5 5-lipooksygenaza 14 D. Galicka-Lata³a

t³uszczowych oraz wchodz¹ w sk³ad frakcji lipidowych [12]. Prekursorem kwasów wielonienasyconych omega-3 (w-3) jest kwas alfa-linolenowy (ALA; 18:3 w-3) a kwasów wielonienasyconych omega-6 (w-6) - kwas linolowy (LA; 18:2 w-6) i kwas linolenowy (GLA; 18:3 w-6). G³ówne Ÿród³o omega-3 stanowi¹ oleje rybie oraz owoce morza a omega-6 mleko ludzkie, olej uzyskiwany z pierwiosnka lekarskiego (Oenothera spp.), ogórecznika lekarskiego (Borago offcinalis), czarnej porzeczki (Ribes nigrum) i konopii siewnych (Cannabis sativa), w ma³ych iloœciach miêso. Niestety Polska nale y do krajów europejskich o jednym z najni - szych poziomów spo ycia ryb morskich. Zawartoœæ t³uszczu w miêsie ryb zale y tak e od rodzaju ryby, pory roku oraz miejsca po³owu. Ryby morskie dostarczaj¹ wiêcej t³uszczu ni ryby s³odkowodne [13]. Wp³yw pochodnych niezbêdnych t³uszczowych na proces zapalny Hamuj¹cy wp³yw metabolitów kwasu g-linolenowego (GLA) i eikozopentaenowego (EPA) na proces zapalny przedstawiono na rycinie 1 i 2. Z kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA), wytworzonego w wyniku elongacji GLA powstaje prostaglandyna E1 (PGE1) i 15HETE. 15-HETE jest bardzo silnym inhibitorem 5-lipooksygenazy, która przekszta³ca kwas arachidonowy (AA) w leukotrieny serii 4. Leukotrien B4 (LTB4) jest uwa- any za najsilniejszy czynnik chemotaktyczny dla neutrofilii, uczestniczy w przyleganiu komórek neutrofilii do œródb³onka, nasila ekspresjê CD11/18 na powierzchni neutrofilii oraz prawdopodobnie specyficznej cz¹steczki CD54 na komórkach œródb³onka. PGE1 wykazuje równie dzia³anie przeciwzapalne, powoduje rozkurcz naczyñ oraz wykazuje dzia- ³anie antyagregacyjne na p³ytki krwi. Podobnie jak PGE1 dzia³a PGE3, która powstaje w wyniku przemian kwasu eikozapentaenowego [12] (rycina 2). Uwa a siê ponadto, e EPA i DHA zmieniaj¹ metabolizm i ekspresjê moleku³ adhezyjnych (VCAM-1, ICAM-1), selektyny E [14,15,16]. Pochodne niezbêdnych t³uszczowych a reumatoidalne zapalenie stawów Istnieje wiele podobieñstw w przebiegu procesu zapalnego zarówno w patogenezie mia d ycy, jak i reumatoidalnego zapalenia stawów [4]. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów stan zapalny dotyczy nie tylko stawów ale toczy siê tak e w naczyniach krwionoœnych [4]. Wykazano obecnoœæ dysfunkcji œródb³onka ju na bardzo pocz¹tkowym etapie reumatoidalnego zapalenia stawów [4] a choroby uk³adu sercowo-naczyniowego mog¹ wyst¹piæ w znacznie m³odszej grupie chorych w porównaniu do populacji ogólnej [6]. Shapiro J.A. i wsp. [17] wykazali, e dzienne spo ycie omega-3 powy ej 1,6 g u kobiet (324 kobiety z reumatoidalnym zapaleniem stawów; 1 245 grupa kontrolna) zmniejsza prawdopodobieñstwo wyst¹pienia seropozytywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o blisko 70%. Venkatraman J.T. [18] i wsp. pokazali na modelu mysim, e dieta bogata w olej rybi oraz witaminê E moduluje stê- enie IL-6, IL-10, IL-12, TNF alfa oraz opóÿnia rozwój chorób autoimmunologicznych. Barham J.B. [19] i wsp. stwierdzili, e 3 tygodniowa suplementacja 3 g GLA razem z EPA u 12 zdrowych ochotników obni a syntezê mediatorów zapalnych i nie zwiêksza poziomu kwasu arachidonowego (AA). Suplementacja ta znamiennie zwiêkszy³a stê enie EPA w osoczu. Autorzy podkreœlili odrêbnoœci w metabolizmie GLA wewn¹trz komórek zapalnych i w kr¹ eniu (rycina 3) oraz wykazali, e podanie samego GLA powoduje zwiêkszenie stê enia w osoczu kwasu arachidonowego, kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA) oraz kwasu g-linolenowego, natomiast ³¹czne podawanie GLA i EPA znamiennie zwiêksza stê enie kwasu eikozopentaenowego w osoczu. Barham i wsp. [20] wykazali, e 4 tygodniowa suplementacja olejem rybim oraz olejem z ogórecznika lekarskiego w dawce dobowej 4 kapsu³ki zmniejsza syntezê LTB4 a o 30%. LTB4 uczestniczy w uwalnianiu enzymów lizosomalnych z neutrofilii, uwa a siê, e ponadto wykazuje dzia³anie immunomoduluj¹ce oraz, e uczestniczy w powstawaniu bólu w procesie zapalnym [12]. W celu ochronnym przed utlenianiem omega-3, zaleca siê podawanie co najmniej 1 mg witaminy E na ka dy gram kwasów omega-3. Dieta bogata w olej z ogórecznika zwiêksza stê enie kwasu dihomo-g-linolenowego (DGLA), co z kolei powoduje zwiêkszenie stê enia prostaglandyn serii 1, w tym PGE1. Uwa a siê, e w pierwszej fazie zapalenia PGE1 pocz¹tkowo wspomaga powstanie procesu zapalnego, natomiast w kolejnej póÿniejszej fazie hamuje. PGE1 zmniejsza uwalnianie enzymów lizosomalnych, zmniejsza chemotaksjê leukocytów oraz zmniejsza ich przyleganie do komórek œródb³onka. Ponadto powsta³y DGLA poprzez wp³yw na 5-lipooksygenazê hamuje powstanie prozapalnych leukotrienów w tym najprawdopodobniej najsilniejszy LTB4 [12,21-23]. Belch J.J. [24] i wsp. wykazali, e suplementacja GLA oraz EPA i DHA umo liwia redukcjê stosowanych leków z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych. W badaniu tym 16 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów otrzymywa³o 540 mg GLA dziennie, 15 osób 450 mg GLA oraz 240 mg EPA, a 18 osób placebo. Celem badania by³a ocena, czy podawanie GLA lub GLA i EPA mo e zast¹piæ leczenie niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Po 12 miesi¹cach obserwacji wykazano subiektywn¹ poprawê w grupach leczonych GLA lub GLA i EPA w porównaniu do grupy otrzymuj¹cej placebo. W grupie leczonej GLA zredukowano dawkê niesterydowych leków przeciwzapalnych u 73%, a w grupie leczonej GLA i EPA u 80% pacjentów. Subiektywne odczucie poprawy uzyskano u 93% chorych leczonych ³¹cznie EPA i GLA, u 94% leczonych jedynie GLA i tylko u 40% otrzymuj¹cych placebo. Lau CS [25] i wsp. ocenili wp³yw EPA i DHA na dawkê stosowanych niesterydowych leków przeciwzapalnych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów o œrednim stopniu zaawansowania. W badaniu tym uczestniczy³o 64 pacjentów. Otrzymywali oni 10 kapsu³ek Maxepa (1 kapsu³ka zawiera 171 mg EPA i 114 mg DHA) lub placebo dziennie przez 12 miesiêcy, a nastêpnie obydwie grupy otrzymywa³y przez kolejne 3 miesi¹ce placebo. Pacjenci byli informowani o stopniowym zmniejszaniu dawki niesterydowych leków przeciwzapalnych. Ju po 3 miesi¹cach uzyskano znamienne zmniejszenie dawki niesterydowych leków przeciwzapalnych w grupie za ywaj¹cej EPA + DHA, efekt ten by³ maksymalny po 12 miesi¹cach obserwacji. Wiele badañ potwierdzi³o przeciwzapalny efekt podawania t³uszczy rybich u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Wykazano zmniejszenie [26-29] produkcji LTB4 przez neutrofile oraz monocyty [28,30], zmniejszenie wytwarzania IL-1 przez monocyty [31], zmniejszenie stê enie IL1b w osoczu [32] oraz zmniejszenie stê enia bia³ka C-reaktywnego (CRP) [12] a tak e normalizacjê KARDIODIABETOLOGIA 2008 / 3 / 1-2 15

chemotaktycznej odpowiedzi neutrofili [33]. Suplementacja omega-3 powoduje, e kwas arachidonowy jest zastêpowany w fosfolipidach b³on komórkowych przez EPA, z którego s¹ produkowane leukotrieny oraz tromboksany o mniejszej aktywnoœci biologicznej. Ponadto stwierdzono, e omega-3 poprzez wp³yw na ekspresjê czynników transkrypcyjnych PPARa i g równie na tej drodze zmniejszaj¹ wydzielanie cytokin prozapalnych [13]. Belch i wsp. wykaza³, e u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 12 tygodniowe leczenie z zastosowaniem kwasu g-linolenowego (GLA) zwiêksza aktywnoœæ tkankowego aktywatora plazminogenu. Berbert A.A. i wsp. [35] do badania w³¹czyli 43 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Chorzy zostali losowo przydzieleni do trzech grup. Grupa G1 otrzymywa³a placebo (olej sojowy), grupa G2 omega-3 w dawce 3 g/dobê a grupa G3 omega-3 te w dawce 3 g na dobê oraz 9,6 ml oliwy z oliwek. W grupie G2 i G3 w porównaniu do grupy G1 stwierdzono znamienne zmniejszenie dolegliwoœci bólowych, poprawê si³y œciskania dynamometru w obu d³oniach, zmniejszenie czasu trwania porannej sztywnoœci oraz znaczne zmniejszenie objawów zmêczenia. W grupie G3 w porównaniu do grupy G2 poprawa wystêpowa³a wczeœniej i by³a, jak to autorzy pisz¹ bardziej zaakcentowana Kremer J.M. [36] i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie o podwójnej œlepej próbie, w którym uczestniczy³o 67 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. U wszystkich chorych stosowano niesterydowy lek przeciwzapalny diklofenak w dawce 75 mg dwa razy dziennie. Pacjenci byli przydzieli do grupy otrzymuj¹cej 130 mg/kg/dobê kwasów omega-3 lub do grupy placebo, gdzie stosowano 9 kapsu³ek z olejem kukurydzianym. W grupie leczonej omega-3 w porównaniu do grupy placebo stwierdzono znamienne skrócenie czasu trwania porannej sztywnoœci (p=0,008), zmniejszenie liczby obrzêkniêtych stawów (p<0,0001), poprawê aktywnoœci w ocenie lekarza i pacjenta (p=0,017) oraz zmniejszenie dolegliwoœci bólowych (p=0,004). Zmniejszenie liczby stawów z obrzêkiem utrzymywa³o siê pomimo zaprzestania stosowania diklofenaku przez kolejne 8 tygodni leczenia z zastosowaniem omega-3. Podobnie korzystny efekt zastosowania omega-3 u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wykazali Geusesens P. i wsp. [37] Wykazuj¹c korzyœci wynikaj¹ce z zastosowania olei rybich mo na za Cleland L.G. [38] u yæ sformu³owania, e dietary fish oil supplements should now be regarded as part of the standard therapy for rheumatoid arthritis suplementy dietetyczne olei rybich powinny zostaæ uznane za czêœæ standardowej terapii u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pochodne niezbêdnych t³uszczowych a choroby metaboliczne Keen i wsp. [39] w randomizowanym badaniu oceniono skutecznoœæ dawki 480 mg GLA dziennie przez 12 miesiêcy vs placebo u 111 chorych z cukrzyc¹ typu 2 z neuropati¹ cukrzycow¹. W porównaniu do grupy placebo uzyskano w grupie leczonej statystycznie znamienn¹ poprawê w 13 z 16 ocenianych parametrach. U chorych z cukrzyc¹ typu-2 omega- 3 obni aj¹ stê enie triglicerydów, nie wp³ywaj¹ natomiast na stê enie cholesterolu ca³kowitego, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, glukozy na czczo oraz hemoglobiny glikowanej [40]. Wiele badañ wykaza³o korzystny wp³yw omega-3 na gospodarkê lipidow¹. Wykazano, e obni aj¹ one stê enie triglicerydów, powoduj¹ zwiêkszenie stê enia HDL-cholesterolu (g³ównie HDL-2) oraz zmniejszaj¹ lipemiê poposi³kow¹. Ponadto obni aj¹ stê enie utlenowanych lipidów i zmniejszaj¹ iloœæ wolnych rodników w granulocytach [40]. Jak wynika z obserwacji klinicznych poda ok. 3-4 g dziennie kwasów omega-3, pochodz¹cych z t³uszczu ryb, powoduje obni enie stê enia triglicerydów o 25-30%, zwiêkszenie stê enia LDLcholesterolu o 5-10% i cholesterolu frakcji HDL o 1-3%, nie zmieniaj¹c istotnie stê enia ca³kowitego cholesterolu [41] W roku 2007 zosta³y opublikowane wyniki badania [42], które wskaza³y, e kwasy omega-3 mog¹ uczestniczyæ w prewencji i w spowolnieniu progresji retinopatii na modelu mysim. Badacze ocenili wp³yw kwasów omega-3 (EPA i DHA) oraz omega-6 na utratê naczyñ, ponown¹ odbudowê zdrowych naczyñ oraz wzrost naczyñ nieprawid³owych. Connor KM podkreœli³, e siatkówka oka charakteryzuje siê bardzo wysokim stê eniem omega-3 i e tylko o 2% zwiêkszenie spo ycia omega-3 powoduje a 40-50% zmniejszenie uszkodzenia naczyñ siatkówki. Badania te sugeruj¹, e zwiêkszenie spo ycia omega-3 u przedwczeœnie urodzonych dzieci mo e zmniejszyæ ciê - koœæ uszkodzenia siatkówki oka. Byæ mo e pozytywne wyniki tego badania bêdzie mo na odnieœæ do chorych z retinopati¹ cukrzycow¹ i zwyrodnieniem plamki ó³tej. Goode i wsp. [43] zastosowali przez 3 miesi¹ce suplementacjê EPA + DHA u 16 chorych z hipercholesterolemi¹ (œrednie stê enie cholesterolu ca³kowitego 7,97 ± 0,17 mmol/l), grupê kontroln¹ stanowi³o 12 osób zdrowych, z prawid³owym stê eniem cholesterolu. Wykazali, e po 3 miesi¹cach leczenia dochodzi do poprawy rozkurczu ma³ych têtniczek. W wyniku modyfikacji sk³adu lipidowego b³on komórkowych (zmian p³ynnoœci, zmiana w miejscach receptorowych) u osób spo ywaj¹cych kwasy omega-3 dochodzi do znamiennej redukcji ciœnienia têtniczego. Przeprowadzona metaanaliza [42,44] 31 badañ w których uczestniczy³o 1356 chorych wykaza³a, e œrednie spo ycie kwasów t³uszczowych omega-3 wynosz¹ce 4,8 g powoduje obni enie ciœnienia têtniczego o 3,0/1,5 mmhg. Pe³ny efekt hipotensyjny jest obserwowany dopiero po 3-4 tygodniach suplementacji. Wykazano [45] ponadto korzyœci z zastosowania omega-3 w prewencji rozwoju nadciœnienia têtniczego u chorych po przebytej transplantacji serca. W kilku badaniach wykazano [40], e omega-3 spowalnia progresjê niewydololnoœci nerek. Griel AE i wsp. [46] wykazali, e dieta bogata w omega-3 zmniejsza resorpcjê kostn¹. Pochodne niezbêdnych t³uszczowych a prewencja pierwotna i wtórna chorób uk³adu kr¹ enia Wiêkszoœci chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, szczególnie chorych starszych towarzysz¹ choroby uk³adu kr¹- enia. Wynikaj¹ one z nieswoistego zapalenia na tle immunologicznym, ze wspó³istniej¹cego zapalenia naczyñ, z obecnoœci¹ ziarniny zapalnej w osierdziu, miêœniu sercowym, na zastawkach, w obrêbie uk³adu bodÿcoprzewodz¹cego oraz z obecnoœci guzków reumatoidalnych w p³ucach i w sercu. Jak wspomniano wczeœniej przedwczesna mia d yca u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów mo e byæ tak e spowodowana leczeniem glikokortykosteroidami oraz na- 16 D. Galicka-Lata³a

wracaj¹cym zapaleniem naczyñ. W wielu przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano korzyœci wynikaj¹ce z zastosowania omega-3 w celu prewencji pierwotnej i wtórnej chorób uk³adu sercowo-naczyniowego. Ka He i wsp. [47] w meta-analizie 11 badañ (222 364 chorych, czas trwania obserwacji 11,8 lat) wykazali 38% redukcjê œmiertelnoœci z powodu choroby wieñcowej oraz znamiennie zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia zawa³u serca niezakoñczonego zgonem u osób, które spo ywa- ³y ryby 5 lub wiêcej razy w tygodniu w porównaniu do osób, które spo ywa³y ryby rzadziej ni raz w miesi¹cu. Hu FB i wsp. [48] w badaniu Nurses` Health Study, przeprowadzonym wœród 84 68 kobiet, wykazali, e dieta zawieraj¹ca tylko 1 posi³ek rybny na miesi¹c znamiennie zwiêksza ryzyko zgonu z przyczyn wieñcowych. Marchioli R i wsp. [49] opublikowali wyniki trwaj¹cego 3,5 roku badania GISSI Prevenzione Study, w którym uczestniczy³o 11 324 chorych z przebytym zawa³em serca. Chorych przydzielono losowo do czterech grup terapeutycznych: 1 Leczonych dawk¹ 850 mg EPA + DHA ma dobê (EPA/DHA 1:2), 2 850 mg EPA + DHA i 300 mg witaminy E, 3 leczonych 300 mg witaminy E, 4 grupa kontrolna. Wykazano, e podawanie omega-3 zmniejsza ca³kowit¹ œmiertelnoœæ o 20%, œmiertelnoœæ sercowo-naczyniow¹ o 30% i a o 45% nag³e zgony sercowe w porównaniu do grupy placebo. W kolejnym badaniu Diet and Reinfarction Trial [50] uczestniczy³o 2033 mê czyzn w 4-6 tygodniu po zawale miêœnia sercowego. W podgrupie z zaleceniem zwiêkszenia spo ycia ryb (200-400 mg t³ustych ryb w tygodniu) po dwóch latach stwierdzono redukcjê œmiertelnoœci ca³kowitej o 29% i œmiertelnoœci sercowo-naczyniowej o 33%. Zwiêkszone spo ycie ryb dostarczy³o 500-800 mg kwasów omega-3 dziennie. Badanie Ocean [51] wykaza³o stabilizacjê p³ytki mia d ycowej, obni enie stê enia metalloproteinaz MMP7, MMP9, MMP12 i interleukiny-6. Podsumowanie U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, najczêœciej ludzi starszych z wieloma schorzeniami wspó³istniej¹cymi w tym cukrzyc¹, chorob¹ niedokrwienn¹ serca zastosowanie preparatów zawieraj¹cych omega-3 stanowi cenn¹ terapiê uzupe³niaj¹c¹. Istnieje wiele prac potwierdzaj¹cych, e kwasy omega-3 mog¹ zmniejszaæ obawy niepo ¹dane, które wystêpuj¹ przy stosowaniu u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów takich leków jak sulfasalazyna, cyklosporyna, selektywne blokery COX-2. Istniej¹ publikacje potwierdzaj¹ce korzystny wp³yw kwasów omega-3 na zmniejszenie postêpu osteoporozy, szczególnie u chorych leczonych glikokortykoidami. W naszym kraju, gdzie spo ycie ryb morskich jest niskie, odpowiednia suplementacja preparatami zawieraj¹cymi niezbêdne nienasycone kwasy t³uszczowe powinna byæ zalecana zgodnie z obowi¹zuj¹cymi standardami [1,52]. Nale y tutaj podkreœliæ obecnoœæ du ego stê enia rtêci w rybach takich jak: rekin, miecznik, makrela. Preparaty z³o one zawieraj¹ce zarówno kwasy omega-3 GLA, jak i alkikoglicerole obecne w oleju z w¹troby rekina zmniejszaj¹ objawy niepo ¹dane (trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistoœæ) spowodowane stosowaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych jak i metotreksatu [53]. Zarówno kwasy omega-3 jak i alkiloglicerole (z rekina) poprawiaj¹ odpornoœæ [54]. Tchórzewski i wsp. stosowali olej z rekina tasmañskiego u 10 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów w dawce 5,13 g oleju dziennie. Wykazano normalizuj¹cy wp³yw na stê- enie sk³adowych uk³adu dope³niacza, aktywnoœæ komórek NK oraz generowanie wytwarzania reaktywnych form tlenu przez neutrofile krwi obwodowej [cyt. za 54]. Olej z rekina zawiera tak e skwalen, który jest prekursorem w procesie syntezy cholesterolu i innych steroli. Uwa a siê, e skwalen jest bardzo korzystny dla pacjentów z chorobami serca, cukrzyc¹ i chorobami w¹troby [54]. Omega-3 znalaz³y swoje miejsce w zaleceniach kardiologicznych zarówno European Society of Cardiology (ESC), jak i American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), European Society of Hypertension (ESH), Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK) a tak e Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. The American Heart Association (AHA) zaleca [55]: a) U chorych bez udokumentowanej choroby niedokrwiennej serca spo ycie t³ustych ryb morskich 2 razy w tygodniu i spo ywanie ywnoœci bogatej w kwas a- linolenowy (np. olej lniany, sojowy, orzechy); b) U chorych z udokumentowan¹ chorob¹ wieñcow¹ zaleca spo ywanie 1 g dziennie EPA + DHA pochodz¹cych z ryb morskich [55,56]. Przy akceptacji lekarza mo na stosowaæ suplementacjê w kapsu³kach; c) U chorych z triglicerydemi¹ zaleca siê dzienne spo ywanie EPA + DHA w dawce 2-4 g w postaci kapsu³ek, ale przy sta³ej kontroli lekarza. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne zaleca w prewencji wtórnej ostrych zespo³ów wieñcowych z uniesieniem odcinka ST spo ywanie 1 g dziennie omega-3 pochodz¹cych z ryb morskich [57]. Food and Drug Administration (FDA) uznaje za bezpieczne stosowanie 4 g omega-3 dziennie w celu obni enia wysokiego stê enia triglicerydów. Nale- y jednak pamiêtaæ o mo liwoœci wyst¹pienia krwawieñ z powodu m.in. zmniejszania agregacji p³ytek krwi [58]. Z innych ubocznych efektów du ych dawek omega-3 wymienia siê dolegliwoœci ze strony przewodu pokarmowego nudnoœci, biegunka. Chorego z reumatoidalnym zapaleniem stawów nale y leczyæ kompleksowo, uwzglêdniaj¹c zagro enie jakie niesie za sob¹ przewlek³y proces zapalny, który prowadzi do skrycie rozwijaj¹cej siê m.in. choroby niedokrwiennej serca [58-64]. Piœmiennictwo 1. Cleland LG, James MJ. Adulthood-prevention. Rheumatoid arthritis. MJA 2002; 176 (Suppl 11): S119- S120. 2. Silman AJ, Pearsin JE. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002, 4 (Suppl 3) S265-S272. 3. Bacon PA, Tpwnend JN. Nail in the coffin: Increasing evidence for the role of rheumatic disease in the cardiovascular mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44: 2707-2710. 4. Hürlimann D., Endeleit F, Ruschitzka F. Rheumatoid arthritis, inflammation, and atherosclerosis. Herz 2004; 29: 760-768. 5. Bacon PA, Raza K, Banks MJ, Townend J., Kitas GD. The role of endothelial cell dysfunction in the cardiovascular mortality of RA. Int Rev Immunol 2002; 21: 1-17. 6. Bacon PA, Stevens RJ, Carruthers DM, Young SP, Kitas GD. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2002, 1: 338-347. 7. Alkaabi JK, Ho M, Levison R, Pullar T, Belch JJ. Rheumatoid arthritis and macrovascular disease. Rheumatology (Oxford) 2003, 42: 292-297. 8. Filipowska-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) -wspó³czesne leczenie. Przewodnik Lekarza 2992; 10: 2-41. 9. Filipowicz-Sosnowska A. Choroby uk³adowe tkanki ³acznej [w:] Szczeklik A. Choroby wewnêtrzne 2006. 10. Aron DN, Browne MW. Prevalcnce and impast of cyclic mastalgia In a United States clinic-based sample. Am. J. Obstet. Gynecol 1987; 117: 126. 11. Burr GO, Burr MM. On the Nature of the fatty acids essential in nutrition. J Biol Chem 1930; 86: 587. 12. Dobryniewski J, Szajda SD, Waszkiewicz N, Zwierz K. Biologia niezbêdnych t³uszczowych (NNKT). Przegl Lek 2007; 64: 91-99, 13. Koz³owska-Wojciechowska M. Rola kwasów omega- 3 w profilaktyce niedokrwiennej choroby serca. Czyniki Ryzyka 2008, 1, wydanie specjalne. 14. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ et al. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747-2757. 15. Abe Y, El-Masri B, Kimball KT et al. Soluble cell adhesion molecules in hipertriglicerydemia and poten- KARDIODIABETOLOGIA 2008 / 3 / 1-2 17

tial significance on monocyte adhesion. Arterioscler thromb Vasc Biol 1998; 18: 723-731. 16. De Caterin R, Libby P. Control of endothelial leukocyte adhesion molecules by fatty a cids. Lipids 1996; 31: S57-S63. 17. Shapiro JA, Koepsell TD, Voigt m dugowsen CE, Kestin M, Nelson JL. Diet and rheumatoid arthritis in women: A possible protective effect of fish consumption. Epidemiology 1996; 7: 256-263. 18. Venkatraman JT, Chu Wei-chia. Effects of diet ary w-3 and w-6 lipids and vitamin E on serum cytokines, lipid mediators and anti-dna antibodies In a Mouse model for rheumatoid arthritis. J Am Coll Nutr 1999, 18, 602-613. 19. Barham JB, Edens MB, Fonteh AN, Johnson MM, Easter L, Chilton FH. Addition of eicosapentaenoic acid to gamma-linolenic acid-supplemented diets prevents serum arachidonic acid accumulation in humans. J Nutr 2000; 130: 1925-1931. 20. Barham JB, Edens MB, Fonteh AN, Johnson MM, Easter L, Chilton FH. Addition of eicosapentaenoic acid to gamma-linoleic acid-supplemented diets prevents serum arachidonic acid accumulation in humans. J Nutr 2000; 130: 1925-1931. 21. James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am J Clin Nutr 2000; 71: 343S.. 22. Jantti J, Nikkari T, Solakivi T. et al. Evening primrose oil in rheumatoid arthritis: changes in serum lipids and fatty acids. Ann Rheum Dis 1989; 48: 124-23. Johnson MM, Swan DD, Surette ME et al. Dietary supplementation with gamm-linoleic acid alters fatty acid content and eicosanoid production in healthy humans. J Nutr 1997; 127: 1435-24. Belch JJ, Ansell D, Madhok R, O'Dowd A, Sturrock RD. Effects of altering dietary essential fatty acids on requirements for non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis: a double blind placebo controlled study. Ann Rheum Dis 1988; 47: 96-104. 25. Lau CS, Morley KD, Belch JJF. Effects of fish oil supplementation on non-steroidal anti-inflammatory drug requirement in patients with mild rheumatoid arthritis - a double-blind placebo controlled study. Rheumatology 1993, 32, 982-989. 26. Kremer JM, Biuauotte J, Michaklej AV et al. Effects of manipulation of dietary fatty acids on manifestations of rheumatoid arthritis. Lancet 1985; 1: 184-7. 27. Kremer JM, Jubiz W, Michalek A et al. Fish-oil supplementation in active rheumatoid arthritis. Ann Intern med 1987; 106: 497-503. 28. Cleland LG, French JK, Betts WH, Murphy GA, Elliot MJ. Clinical and biochemical effects of dietary fish oil supplements in rheunmatoid arthritis J Rheumatol 1988; 15: 1471-1475. 29. van der Tempel H, Tullekan JE, Limburg PC, Muskiet FAJ, van Rijswijk MH. Effects of fish oil supplementation in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990; 49: 76-80. 30. Tullekan JE, Limburg PC, Muskiet GAJ, van Rijswijjk MH. Vitamin E srtatus Turing diet ary Fish oil supplementation In rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1416-1419. 31. Kremer JM, Lawrence DA, Jubiz W et al. Dietary fish oil and olive oil supplementationm in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 810-820. 32. Esperson GT, Grunnet N, Lervang HH et al. Decreased interleukin-1 beta levels in plasma from rheumatoid arthritis patients after dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids. Clin Rheumatol 1992; 11: 393-395. 33. Sperling RI, Weinblatt M, Robin JL et al. Effects of dietary supplementation with marine fish oil on leukocyte lipid mediator generation and function in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30: 988-997. 34. Belch JJ, Hill A. Evening primrose oil and borage oil in rheumatologic conditions. Am J Clin Nutr 2000; 71: 352S-360S. 35. Berbert AA, Kondo CR, Almendra CL, Matsuo T, Dichi I. Supplementation of fish oil and olive oil in patients with rheumatoid arthritis. Nutrition 2005; 21: 131-136. 36. Kremer JM, Lawrence DA, Petrillo GF, Litts LL, Mullaly PM, Rynes RI, Stocker RP, Parhami N, Greenstein NS, Fuchs BR et al. Effects of high-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stopping nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical and immunr correlates. Arthritis Rheum 1995; 38: 1107-1114. 37. Geusens P, Wouters C, Nijs J, Jiang Y. Dequeker J. Long-term effect of omega-3 fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis. A 12-month, double-blind, controlled study. Arthritis Rheum 1994; 37: 824-829. 38. Cleland LG, James MJ. Fish oil and rheumatoid arthritis: anti-inflammatory and collateral health benefits. J Rheumatol 2000; 27: 2305-2307. 39. Keen H, Payan J, Allawi J et al. Treatment of diabetic neuropathy with gamma-linolenic acid. The gamma-linolenic Acid Multicenter Trial Group. Diabetes Care 1993; 16: 8-. 40. Agency for Healthcare Research and Quality Effects of Omega-3 Fatty Acids on Lipids and Glycemic Control In Type II Diabetes and the metabolic Syndrome and on inflammatory Bowe Disease, Rheumatoid Arthritis, Renal Disease, systemie Lupus Erythematosus, and Osteoporosis. Evidence Report/Technology Assessment no. 89, Rockville, MD: Agency fo healthcare research and Quality, 2004, http//www.ahrq.gov/clinic/ evrptfiles.htm#o3lipid. 41. Covington MB. Omega-3 Fatty Acids. Am Fam Physician 2004; 70: 133-140. 42. Kip M Connor, John Paul SanGiovanni, Chatarina Lofqvist, Christopher M Aderman, Jing Chen, Akiko Higuchi, Song Hong, Elke A Pravda, Sharon Majchrzak, Deborah Carper, Ann Hellstrom, Jing X Kang, Emily Y Chew, Norman Salem, Jr, Charles N Serhan & Lois E H Smith. Omega 3 fatty acids may prevent eye disease. Nature Medicine 2007, 7: 868-873 43. Goode GK, Garcia S, JHeagerty AM. Dietary supplementation with marine fish oil improves in vitro small artery endothelial function in hypercholesterolemic patients: a double-blind placebo-controlled study. Circulation 1997; 96: 2802-2807. 44. Mori TA. Omega-3 fatty AIDS and hypertension In humans. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006; 33: 842-846. 45. Andreassen AK, HartmannA, Offstad J, Geiran O, Kvernebo K, Simonsen S. Hypertension prophylaxis with omega-3 fatty acids in heart transplant recipients. J. Am. Coll Cardiol 1997, 29: 1323-1331. 46. Griel AE, kris-etherton PM, Hilper KirstenF, Zhao G, West SG, Corwin RL. An increase in dietary n-3 fatty acids decreases a marker of bone resorption in humans. Nutrition Journal 6, 2. 47. Ka He, Song Y, Daviglus M.L. et al. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality. A meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004; 109: 2705-2711. 48. Hu FB, Bronner L, Willett WC et al. Fish and omega- 3 fatty acids intake and risk of coronary heart disease in women, JAMA 2002; 287: n1815-1821. 49. Marchioli R, Avanzini F, Barzi F, Chieffo C, Di Casteinuivi A, Franzosi MG, Geraci E, Maggioni AP, Marfisi RM, Mininni N, Nicolosi GL, Santini M, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Valagussa F on behalf of GISSI Prevenzione Investigators. Assessment og absolute risk death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations. Europ Heart J 2001; 22: 2085-2103. 50. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial infarction trial (DART). Lancet 1989, 2 (8666): 757-761. 51. Burr ML. Reflections on the Diet and Reinfarction Trial (DART). Europ Heart J Suppl 2001, Suppl D D75-D78. 52. James MJ, Cleland LG. Dietary n-3 fatty acids and therapy for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1997; 27: 85-97. 53. Kwoh CK et al. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism 2002; 46: 328-346. 54. Szostak W, Szostak-Wêgierek D. W³aœciwoœci zdrowotne oleju z rekina. Przegl Lek 2006; 64, 223-226. 55. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, American Heart Association Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular diseases. Circulation 2002; 106: 2747-2757. 56. Lee JH, O`Keefe JH, Lavie CJ, Marchioli R, Harris W. Omega-3 fatty acids for cardioprotection. Mayo Clin proc 2008; 83: 324-332. 57. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A et al. Management od acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segmet elevation. The Task Force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J 2003; 24: 28-66. 58. Kremer JM. N-3 fatty acid supplements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr 2000; 71: Suppl. 349S-51S. 59. James JM, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am J Clin Nutr 2000; 71 (suppl) 343S-8S. 60. Clelan LG, James MJ, Oriydman S. Fish oil: what the prescriber needs to know. Arthritis Research & Therapy 2006; 8: 202 (doi:10.1186/ar1876). 61. Grundt H, Nilsen DWT. n-3 fatty acids and cardiovascular disease. Haematologica 2008, 93, 807-812. 62. Calder PC. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1505S-1519S. 63. Wexler R, Aukerman G. Nonpharmacologic Strategies for managing hypertension. Am Fam Physician 2006; 73: 1953-1958. 64. Olendzki B, Speed C, Domino FJ. Nutritional assessment and counseling for prevention and treatment of cardiovascular disease. Am Fam Physician 2006; 73: 257-268. 18 D. Galicka-Lata³a