Interakcje leków o znaczeniu klinicznym i zapobieganie ich niepożądanym następstwom z uwzględnieniem profilaktyki działań hepatotoksycznych.

Transkrypt

1 Interakcje leków o znaczeniu klinicznym i zapobieganie ich niepożądanym następstwom z uwzględnieniem profilaktyki działań hepatotoksycznych. Beata Klincewicz, Wojciech Cichy Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu SAPL.DRT

2

3 Metabolizm leków w wątrobie Prowadzi do zmiany charakteru leku z lipofilnego na hydrofilowy: reakcje pierwszej fazy reakcje drugiej fazy

4 Reakcje pierwszej fazy Reakcje utleniania, redukcji lub hydrolizy Przyłączanie grup polarnych Katalizowane przez enzymy z rodziny cytochromu P450 (CYP)

5 Reakcje pierwszej fazy cytochrom P450 Najważniejsze dla wątrobowego metabolizmu leków 3 rodziny: CYP1, CYP2, CYP3

6 Reakcje drugiej fazy Koniugacja z hydrofilną grupą polarną: kwas glukuronowy siarczan octan glicyna glutation Skutek: nietoksyczny metabolit

7 Polekowe uszkodzenie wątroby (PUW) Klinicznie manifestująca się żółtaczka lub hiperbilirubinemia > 40 umol/l ALT > 5 x GGN ALP > 2x GGN + podwyższona bilirubina

8 Polekowe uszkodzenie wątroby (PUW) Prognoza może być gorsza niż dla wirusowego zapalenia wątroby Odpowiedzialne za 3% do 10% wszystkich niepożądanych działań leków; częstotliwość wydaje się wzrastać Leki i toksyny odpowiedzialne za 1/3 wszystkich ostrych niewydolności wątroby PUW może naśladować inne choroby wątroby

9 C O K E CZWARTA PRZYCZYNA Burger Obesity/ diabetes B O O E Z B L O O D HCV HBV D R U G 9%* *Bagheri, Br J Clin Pharmac 2000;50:479. Abnormal liver tests

10 Mechanizm powstawania PUW

11 DYSFUNKCJA MITOCHONDRIÓW Leki Betaoksydacja Oddychanie Stłuszczenie Dysfunkcja komórek Śmierć komórek Kwasica mleczanowa

12

13 Zachorowalność PUW 6% PUW: 14/ mieszkańców /rok = przypadków / rok we Francji Śmiertelne PUW (0.8/ mieszkańców/rok) Sgro, Hepatology 2002;36:451.

14 Test Values, (xuln) PUW 100,0 10,0 start drug Tolerujący lek Time Course of Liver Tests "tolerator" - M47 - Gilbert's syndrome ALTx ASTx ALPx TBLx stop drug 1,0 0,1 Days Since Exposed to Drug

15 Test Values, xuln PUW Adaptujący się start drug Time Course of Liver Tests "adaptor" - M63 - transaminase rises only ALTx ASTx ALPx TBLx stop drug Days Since Exposed to Drug

16 Log(10) of xuln PUW Podatni na PUW Time Course of Abnormalities Patient xxx F44, "susceptible" xULN xULN start Drug stop Drug ALT AST ALP GGT TBL ULN hospitalized Study Day

17 Test Values, xuln nie PUW Time Course of Liver Tests 100,0 10,0 start drug stop drug altx astx alkx bilx 2xULN 1,0 subacute hepatitis B 0,1 Study Day

18 Czynniki ryzyka PUW

19 Wpływ diety na PUW Wzrost aktywności CYP: zielona sałata, brukselka, brokuły, wołowina Spadek aktywności CYP: sok grejpfrutowy Alkohol: wzrost aktywności CYP2E1 (dwukrotnie!) spadek stężenia glutationu wzmaga potencjał hepatotoksyczny acetaminofenu, izoniazydu, metotreksatu, witaminy A

20 Przewlekłe nadużywanie alkoholu zwiększa wrażliwość wątroby na działanie hepatotoksyn Anestetyki Acetaminofen Isoniazyd Kokaina Vitamina A Aflatoksyny Metotreksat

21 PUW i wiek Wysoka Konsumpcja leków Starość Podatności (np.., isoniazyd) Młodzi dorośli > > Dzieci Wyjątki: Zespół Reye a po aspirynie i Reye opodobny zespół po kwasie walproinowym

22 PUW i płeć Częstość PUW: 2.6-razy wyższa u kobiet niż u mężczyzn w wieku 50 lat i więcej (Taka sama u kobiet niż u mężczyzn przed 50 rokiem życia)

23 PUW i marskość wątroby CIRRHOSIS - Nie zmienia częstości występowania PUW - ale pogarsza jej przebieg (Ten sam stopień uszkodzenia wątroby, który jest dobrze tolerowany u zdrowych, może wywołać niewydolność wątroby, komplikacje i zgon pacjentów z już upośledzoną funkcją wątroby)

24 Leki Stosowanie dwóch lub więcej leków wpływa na aktywność CYP (hamowanie/aktywowanie leku) Leki hamujące CYP: erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol Leki indukujące CYP:rifampicyna,leki p/drgawkowe, deksametazon Cisapryd+ erytromycyna/ketokonazol = zaburzenia rytmu serca

25 Leki - przykłady Statyny + leki hamujące CYP wzrost stężenia statyn z uszkodzeniem mięśni szkieletowych, rabdomioliza Wyciągi z miłorzębu + kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tiklopidyna powikłania krwotoczne Dziurawiec + tramadol zespół serotoninowy

26 Objawy kliniczne PUW Zmęczenie Świąd skóry Ciemny mocz Odbarwione stolce Nudności i wymioty Utrata apetytu Ból brzucha Żółtaczka

27 Diagnoza PUW jest często diagnozą z wykluczenia. Wszystkie znane przyczyny dysfunkcji wątroby muszą zostać wykluczone Te najczęstsze choroby to: WZW, AIH, nadużywanie alkoholu, choroby metaboliczne, choroby uwarunkowane genetycznie, nieprawidłowości dróg żółciowych Zawsze należy wykonać stosowne badania

28 Spektrum uszkodzenia wątroby w PUW Ostre zapalenie wątroby: ALT >5 x GGN, ALP N lub ALT/ALP>5 Cholestatyczne zapalenie wątroby: ALP >2x GGN, ALT N lub ALT/ALP<2 Postać mieszana ( zapalenie/ cholestaza): ALP/ALT

29 Spektrum uszkodzenia wątroby w PUW na przykładzie wybranych leków

30 Badania diagnostyczne Wykluczenie innych chorób wątroby USG brzucha Biopsja wątroby

31 Leczenie PUW Zaprzestanie podaży leku Leczenie wspomagające Transplantacja wątroby

32 Leki : pierwsza przyczyna OSTREJ NIEWYDOLNOŚCI WĄTROBY w USA

33 LEKI: 52% PARACETAMOL: 40% Zamierzone przedawkowanie Samoleczenie się wysokimi dawkami leku w USA INNE LEKI: 12% INNE PRZYCZYNY: 48% OSTREJ NIEWYDOLNOŚCI WĄTROBY W USA Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217

34 Ryzyko uszkodzenia wątroby na przykładzie wybranych leków LEK RYZYKO PUW alpha-methyldopa 10% isoniazid >10% iproniazid 15% phenytoin >40% cinchophen 50% Halothane 50%

35

36

37

38