Inhibitory proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny 9 nowym, przełomowym narzędziem terapeutycznym w leczeniu dyslipidemii
|
|
- Filip Staniszewski
- 8 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 Wołowiec Łukasz, Banach Joanna, Rogowicz Daniel, Grochowska Magdalena, Zukow Walery, Sinkiewicz Władysław. Inhibitory proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny 9 nowym, przełomowym narzędziem terapeutycznym w leczeniu dyslipidemii = Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors are a new, groundbreaking therapeutic tool in the treatment of dyslipidemia. Journal of Education, Health and Sport. 2016;6(7): eissn DOI The journal has had 7 points in Ministry of Science and Higher Education parametric evaluation. Part B item 755 ( ). 755 Journal of Education, Health and Sport eissn The Author (s) 2016; This article is published with open access at Licensee Open Journal Systems of Kazimierz Wielki University in Bydgoszcz, Poland Open Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non Commercial License ( which permits unrestricted, non commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non Commercial License ( which permits unrestricted, non commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited. The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper. Received: Revised Accepted: Inhibitory proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny 9 nowym, przełomowym narzędziem terapeutycznym w leczeniu dyslipidemii Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors are a new, groundbreaking therapeutic tool in the treatment of dyslipidemia Łukasz Wołowiec 1, Joanna Banach 1, Daniel Rogowicz 1, Magdalena Grochowska 1, Walery Zukow 2, Władysław Sinkiewicz 1 1 II Katedra Kardiologii, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu 2 Instytut Kultury Fizycznej, Wydział Kultury Fizycznej, Zdrowia i Turystyki, Uniwersytet Kazimierza Wielkiego w Bydgoszczy Streszczenie Aktualnie najczęściej stosowaną grupą leków hipolipemizujących są statyny, które skutecznie redukują ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w profilaktyce zarówno pierwotnej, jak i wtórnej. Stosowanie statyn może się jednak wiązać z nietolerancją tej grupy leków i występowaniem działań niepożądanych, których częstość zwiększa się w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami hipolipemizującymi. Ponadto u kilku procent chorych pomimo zastosowania skojarzonej terapii lekami hipolipemizującymi, nie 525
2 udaje się osiągnąć docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL (z ang. low-density lipoprotein LDL, LDL-C). Nowa grupa leków - inhibitory proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny 9 (PCSK9), które regulują stężenie receptora dla LDL-C, wydają się być nowym, skutecznym narzędziem terapeutycznym, stosowanym celem osiągnięcia docelowych wartości cholesterolu LDL. Celem pracy było przedstawienie metabolizmu cholesterolu w organizmie człowieka, znaczenia skutecznej terapii zaburzeń gospodarki lipidowej, aktualnego stanu wiedzy na temat białka PCSK9 i jego inhibitorów. Opisano wyniki najważniejszych badań klinicznych z inhibitorami PCSK-9. Słowa kluczowe: cholesterol, proproteinowa konwertaza białkowa subtylizyna/keksyna typu 9 (PCSK9), inhibitory PCSK9. Abstract Statins are currently the most frequenly used group of lipid-lowering drugs. This group of drugs can effectively reduce the risk of adverse cardiovascular diseases in both primary and secondary prevention, however, their impementation may lead to intolerance and other side effects, the frequency of which increases in the case of a combined therapy with other lipid-lowering drugs. Additionally, in spite of the therapy a litte percenatge of the patients still cannot reach the target concentartion of LDL cholesterol. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors (a new class of drugs that regulate the concentration of LDL cholesterol receptor) seem to be a new and effective therapeutic tool used to reach the target level of LDL cholesterol. The aim of the study was to present the cholesterol metabolism in human body, the significance of an effective therapy for lipid disorders as well as the current knowledge of the PCSK9 protein and its inhibitors. Key words: cholesterol, proprotein convertase subtilisin/kexin type (PCSK9), PCSK9 inhibitors. 526
3 Wstęp Choroby układu sercowo-naczyniowego są główną przyczyną inwalidztwa i przedwczesnej umieralności w krajach rozwiniętych. Skuteczna terapia zaburzeń gospodarki lipidowej stanowi istotny element pierwotnej i wtórnej profilaktyki chorób rozwijających się na podłożu miażdżycy. Aktualnie najczęściej stosowaną grupą leków hipolipemizujących są inhibitory reduktazy beta-hydroksy-beta-metyloglutarylo-s-coa, czyli statyny. Statyny skutecznie redukują ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w profilaktyce pierwotnej i wtórnej, jednak ich stosowanie może wiązać sie z nietolerancją i wystąpieniem działań niepożądanych, których częstość zwiększa się w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami hipolipemizującymi. Wg Ahmada nietolerancja statyn w monoterapii dotyczy 5-10% chorych [1]. Wyniki badania NATPOL 2011 wykazały, że problem zaburzeń gospodarki lipidowej obejmuje znaczny odsetek polskiej populacji. W reprezentatywnej grupie 1168 mężczyzn (M) i 1245 kobiet (K) w wieku lat średnie stężenie LDL-C wyniosło kolejno mg/dl ( ) i mg/dl ( ). Podwyższone stężenie LDL-C (>115mg/dl) stwierdzono u 57.8% badanych. W grupie osób ze stwierdzoną podczas badania hipercholesterolemią tylko 10.9% osób było skutecznie leczonych, a u ponad 8% badanych pomimo terapii skojarzonej, nie osiągnięto docelowych wartości stężenia cholesterolu. Ponadto problemem terapeutycznym dla współczesnej kardiologii pozostaje hipercholesterolemia rodzinna [2]. Nowa grupa leków - inhibitory białka PCSK9, które regulują stężenie receptora dla cholesterolu LDL (z ang. low-density lipoprotein LDL, LDL-C), wydają się być nowym, skutecznym narzędziem terapeutycznym, stosowanym celem osiągnięcia docelowych wartości cholesterolu LDL. Celem pracy było przedstawienie metabolizmu cholesterolu w organizmie człowieka, znaczenia skutecznej terapii zaburzeń gospodarki lipidowej, aktualnego stanu wiedzy na temat białka PCSK9 i jego inhibitorów. Metabolizm cholesterolu w organizmie człowieka Cholesterol jest nieodzowną komponentą składową wszystkich błon plazmatycznych eukariontów. Większość cholesterolu w ludzkim organizmie występuje w postaci estrów z kwasami tłuszczowymi, dlatego jest pozbawiona właściwości hydrofilowych [3,4]. Proces 527
4 syntezy endogennego cholesterolu z acetylokoenzymu A (acetylo-coa) zachodzi we wszystkim komórkach organizmu człowieka, zarówno w cytosolu, jak i siateczce śródplazmatycznej. Głównym miejscem syntezy cholesterolu, którego w całym organizmie powstaje łącznie do 1,5g jest wątroba, gdzie powstaje około 0,8g tego związku. Podaż cholesterolu z dietą wynosi średnio ok. 0,25-0,5 g dziennie i jest uzależniona od predyspozycji osobniczych, czy spożywania posiłków. Z powodu znaczenia i roli cholesterolu, a także wpływu w/w czynników na jego stężenie, istnieją mechanizmy mające na celu zapobieganie niedoborowi i nadmiernej akumulacji cholesterolu w tkankach [5]. Z uwagi na wielopierścieniową strukturę cholesterolu niemożliwy jest rozkład tego związku do CO 2 i H 2 0. Wydalanie cholesterolu jest możliwe tylko w postaci niezmienionej lub w postaci metabolitów zawierających nienaruszone pierścienie. Wolny cholesterol i powstałe kwasy żółciowe przechodzą do żółci, następnie są wydalane przez przewód pokarmowy [3,4,6]. Nadmiar cholesterolu w przypadku braku możliwości jego wiązania przez fosfolipidy i sole kwasów żółciowych, może przyczyniać się do powstawania kamicy dróg żółciowych [3,4]. Podział, budowa, funkcja lipoprotein o małej gęstości (LDLs) i innych lipoprotein. Receptor dla LDL. Za osoczowy transport lipidów odpowiedzialne są lipoproteiny. Zbudowane są z: zewnętrznej, hydrofilnej warstwy białek apoprotein i fosfolipidów; warstwy leżącej poniżej, w skład której wchodzą kwasy tłuszczowe będące częścią fosfolipidów i cholesterol wolny; warstwy wewnętrznej, czyli hydrofobowego rdzenia utworzonego przez zestryfikowany cholesterol i triacyloglicerole. Apoproteiny jako fragment lipoprotein, pełnią funkcję ligandów dla receptorów lipoprotein w błonach komórkowych, oraz regulują aktywność enzymów uczestniczących w ich przemianach [4,7]. Ze względu na gęstość lipoproteiny dzielimy na pięć klas, różniących się także innymi właściwościami (tabela 1): chylomikrony, lipoproteiny o bardzo małej gęstości (very low-density lipoproteins - VLDLs), lipoproteiny o pośredniej gęstości (intermediate-density lipoproteins - IDLs), lipoproteiny o małej gęstości (low-density lipoproteins - LDLs) lipoproteiny o dużej gęstości (high-density lipoproteins - HDLs) 528
5 Tabela 1. Charakterystyka lipoprotein. Opracowano na podstawie [3,7]. Lipoproteiny Podstawowe lipidy rdzenia Apoproteiny chylomikrony triacyloglicerole pochodzące z pożywienia B - 48, C, E endogenne triacyloglicerole VLDLs (niepochodzące z pożywienia, B-100, C, E a wytworzone przez organizm) IDLs endogenne estry cholesterolu B-100, E LDLs endogenne estry cholesterolu B-100 HDLs endogenne estry cholesterolu A Mechanizm uwalniania lipidów hydroliza przez lipazę lipoproteinową hydroliza przez lipazę lipoproteinową endocytoza do wątroby z udziałem receptorów i zmiana do LDL endocytoza do wątroby i innych tkanek z udziałem receptorów przemieszczenie estrów cholesterolu do IDL i LDL LDLs są głównym transporterem cholesterolu z wątroby do innych narządów, przede wszystkim nerek, mięśni i kory nadnerczy zawarta jest w nich większość cholesterolu osoczowego. LDLs pełnią swą funkcję poprzez odkładanie wolnego cholesterolu na powierzchni błon komórkowych lub poprzez wiązanie się z receptorem błonowym, który rozpoznaje zawartą w nich apoproteinę B-100. Dokładne poznanie procesu kontroli metabolizmu cholesterolu umożliwiły badania nad hodowanymi, ludzkimi fibroblastami przeprowadzone przez Michaela Browna i Josepha Goldsteina. Receptory dla LDLs (LDLR) są ujemnie naładowanymi glikoproteinami, skupionymi na błonach komórkowych w tzw. dołkach opłaszczonych. Receptor ten składa się z pięciu domen o różnych funkcjach. Część N-końcowa dojrzałego receptora wchodzi w interakcję z dodatnimi ładunkami białka apo B Druga domena LDLR jest homologiczna do części prekursora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Trzecia domena LDLR zawiera oligocukry, które utrzymują receptor 529
6 w postaci odstającej od błony, przez co jego cześć N-końcowa jest dostępna dla LDL. Czwarta domena jest umocowana w błonie, natomiast domena piąta znajduje się po cytozolowej stronie błony i odpowiada za interakcje LDLR z dołkami opłaszczonymi uczestnicząc w endocytozie [3,8,9]. Powierzchnia dołka jest pokryta białkiem, zwanym klatryną, stabilizującą jego strukturę. Kompleks LDLR LDL-C wnika do komórki przez endocytozę. Błona plazmatyczna kompleksu wgłębia się, a następnie zasklepia w drodze fuzji, tworząc pęcherzyk endocytarny. Niskie ph wnętrza komórki powoduje oddzielenie LDL-C od LDLR, a pęcherzyk endocytarny dzieli się na dwie części. Pęcherzyk zawierający uwolniony LDL-C łączy się z lizosomem, tworząc wtórny lizosom, którego enzymy uwalniają cholesterol do cytoplazmy. Komponent białkowy LDL ulega hydrolizie do aminokwasów, a estry cholesterolu są hydrolizowane przez liposomową kwaśną lipazę. Pęcherzyk błonowy z uwolnionym receptorem wraca do błony komórkowej, eksponując receptor na jej zewnętrznej powierzchni, gdzie ponownie może on związać się z LDL-C. Droga receptora od i do błony plazmatycznej trwa około l0 min, a czas życia receptora wynosi około 24 godzin. Dla recyrkulacji LDLR niezbędny jest jego fragment zbliżony strukturalnie do nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF-A). Wychwyt LDL przez hepatocyty uwarunkowany jest ilością ich LDLR. Zwiększenie ilości dostępnych wątrobowych LDLR powoduje obniżenie stężenia LDL w osoczu, a zmniejszenie powoduje hipercholesterolemię [3,8,9]. Funkcjonują trzy główne mechanizmy przeciwdziałające nadmiernej akumulacji cholesterolu w komórce [3,4,8 10]. Cholesterol pochodzący z resztek chylomikronów, HDL i LDL hamuje syntezę cholesterolu endogennego, poprzez oddziaływanie na ilość i aktywność reduktazy beta-hydroksy-beta-metyloglutarylo-s-coa. Prócz w/w mechanizmu reduktaza HMG-CoA jest pod kontrolą układu endokrynnego, który poprzez procesy fosforylacji i defosforylacji białka enzymatycznego reguluje jej aktywność (np. glukagon pobudza proces fosforylacji, spowalniając syntezę cholesterolu, a insulina działa odmienne). Nadmiar cholesterolu, przekraczający metaboliczne zapotrzebowanie komórki, sprawia, iż ulega on estryfikacji przez acylotransferazę acylo-s-coa:cholesterol. Aktywność tego enzymu rośnie, wraz ze wzrostem zawartości cholesterolu wewnątrz komórki. Acylotransferaza przenosi resztę kwasu tłuszczowego z acylo-s-coa na grupę OH cholesterolu, tworząc ester cholesterolu, który może być przechowywany w komórce. Ponownie zestryfikowany cholesterol zawiera głównie kwasy jednonienasycone: oleinian i palmitooleinian, natomiast estry cholesterolu w LDL zawierają głównie linolenian - wielonienasycony kwas tłuszczowy. Kontrola stężenia cholesterolu LDL odbywa się także poprzez mechanizmy kontrolujące ilość 530
7 dostępnych receptorów dla LDLs. Gen tego receptora, podobnie jak i reduktazy, zawiera elementy regulatorowe dla steroli, które kontrolują szybkość syntezy mrna. Wysoka zawartość cholesterolu prowadzi do zmniejszenia syntezy nowych LDLRs, poprzez zmniejszenie transkrypcji odpowiedniego genu. Kluczową rolę w metabolizmie LDLR odgrywa konwertaza białkowa subtylizyna/keksyna typu 9 - białko PCSK9 (z ang. proprotein convertase subtilisin/kexin 9). Prócz w/w mechanizmów istnieje dodatkowy mechanizm związany z metabolizmem LDL-C, który jest ważny z punktu widzenia patofizjologii układu krążenia. Polega on na wychwycie zmodyfikowanego LDL-C przez mało specyficzne receptory makrofagów. Makrofagi z nadmierną zawartością zmodyfikowanego LDL-C nie podlegają mechanizmom mającym zapobiegać nadmiernej akumulacji cholesterolu w komórce i transformują w komórki piankowate, uczestnicząc tym samym w powstawaniu blaszek miażdżycowych [3,10]. Białko PCSK9 W 2003 r. Abifadel i współpracownicy jako pierwsi wykazali związek pomiędzy białkiem PCSK9, a stężeniem cholesterolu LDL, odkrywając mutację w genie kodującym białko PCSK9 u chorych na hipercholesterolemię rodzinną (z ang. familial hypercholesterolemia - FH). PSK9 działa poprzez zmniejszenie ilości LDLR na powierzchni hepatocytów, co jako pierwsze zaobserwowano na modelach mysich. W przypadku nadekespresji białka PCSK9 obserwuje się zwiększenie degradacji LDLR w lizosomach [11]. W skład PCSK9 (z ang. proprotein convertase subtilisin kexin 9) wchodzi szereg domen m.in. prodomena N-końca, domena katalityczna, czy domena C-końca. Białko to jest proteazą serynową kodowaną przez gen obejmujący 12 eksonów, zlokalizowany na chromosomie 1p32.3, a jego ekspresja zachodzi w hepatocytach, w jelicie cienkim nerkach, płucach, mózgu śledzionie i grasicy. Proces umożliwiający transport cząsteczki PCSK9 do przestrzeni zewnątrzkomórkowej zachodzi w siateczce endoplazmatycznej komórki. Polega on na oddzieleniu od cząsteczki PCSK9 w procesie autokatalitycznym prodomeny przez domenę katalityczną i ponownym jej połączeniu [12]. PCSK9 wiąże się z fragmentem LDLR podobnym strukturalnie do nabłonkowego czynnika wzrostu EGFA (z ang. epidermal growth factor-like repeat homology domain), co prowadzi do internalizacji receptora. Fragment EGFA jest niezbędny dla recyrkulacji receptora z endosomu do błony komórkowej. Związanie fragmentu EGFA przez PCSK9 zatrzymuje LDLR w komórce, prowadząc do jego degradacji w lizosomach. Innym mechanizmem działania PCSK9 jest wewnątrzkomórkowe wiązanie się PCSK9 z LDLR, który uległ internalizacji po uprzednim przyłączeniu cząsteczki 531
8 LDL-C i następnie związanie tego kompleksu z lizosomem. Odmiana PCSK9 nieczynna katalitycznie oddziałuje z LDLR tak samo jak odmiana czynna, stąd zależność pomiędzy PCSK9 LDLR nie jest wynikiem proteolitycznego działania tego enzymu [13]. Bezpośrednim aktywatorem ekspresji LDLR i PCSK9 w komórkach jest czynnik transkrypcyjny SREBPS-2 (z ang. sterol regulatory element biding proteins), który tworzy kompleks z białkiem SCAP (z ang. SREBP cleavage activating protein), będącym sensorem stężenia cholesterolu w przestrzeni siateczki endoplazmatycznej i w błonach komórkowych. SREBPS-2 jest również aktywowany przez statyny. Wzrost ekspresji PCSK9 osłabia efekt pobudzenia ekspresji LDLR i spadku zawartości LDL w osoczu, stąd osłabienie funkcji PCSK9 w przypadku jego inhibitorów, zwiększa hipolipemizujący wpływ statyn [14 16]. Polimorfizm pojedynczego nukleotydu genu PCSK9 wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu LDL i ryzyka sercowo-naczyniowego [17,18]. Inhibitory białka PSK9 Przedstawicielami tej grupy są: alirokumab (REGN727/SAR236553) zaakceptowany przez Agencję Żywności i Leków (z ang. Food and Drug Administration; FDA) dn. 24 lipca 2015r. i przez Europejską Agencję Leków (z ang. European Medicines Agency; EMA) 28 września 2015r.; ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1; podawany podskórnie - 75 mg co 2 tygodnie/150 mg co 2 tygodnie; wskazania do stosowania: 1) dorośli - hipercholesterolemia pierwotna (heterozygotyczną rodzinna i nierodzinna) lub dyslipidemia mieszana - niemożność osiągnięcia docelowego stężenia cholesterolu LDL. ewolokumab (AMG145) - zaakceptowany przez FDA dn. 27 sierpnia 2015r. i przez EMA dn. 21 lipca 2015 roku; ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1; podawany podskórnie mg co 2 tygodnie/420 mg co miesiąc; wskazania do stosowania: 1) dorośli - hipercholesterolemia pierwotna (heterozygotyczną rodzinna i nierodzinna) lub dyslipidemia mieszana - niemożność osiągnięcia docelowego stężenia cholesterolu LDL, 2) dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat - homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej. bokocizumab (RN316) ze spodziewaną akceptacją w 2017r.; humanizowane, mysie przeciwciało monoklonalne klasy IgG2; podawany podskórnie mg co 2 tygodnie/300 mg co 4 tygodnie 532
9 Alirokumab Randomizowane, kontrolowane za pomocą placebo badanie III-fazy ODYSSEY LONG TERM przeprowadzono w grupie 2341 chorych na heterozygotyczną postać hipercholesterolemii rodzinnej lub chorych z grupy wysokiego ryzyka sercowonaczyniowego. Chorzy ci byli już leczeni maksymalnymi tolerowanymi dawkami statyn lub otrzymywali inne leczenie hipolipemizujące ze stężeniem LDL-C 70 mg/dl. W badaniu wykazano znaczną redukcję stężenia LDL-C w grupie przyjmującej alirokumab w dawce 150 mg dwa razy w miesiącu. Po 24 tygodniach stosowania alirokumabu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo redukcja LDL-C wynosiła średnio 62%. Zdarzenia niepożądane (z ang. adverse events; AE) wystąpiły u 81% pacjentów w grupie alirokumabu oraz u 83% pacjentów z grupy placebo (p 0,05). Występowały one z podobną częstością w obu grupach, jednakże obserwano różnice dotyczące: reakcji w miejscu wstrzyknięcia (5,9% alirokumab vs. 4,2% placebo; p 0,05), bólów mięśni (5,4% alirokumab vs. 2,9% placebo, p<0,05), zaburzeń neuropoznawczych (1,2% alirokumab vs. 0,5% placebo; p 0,05) oraz zaburzeń okulistycznych (2,9% alirokumab vs. 1,9% placebo; p 0,05) [19]. W badaniu ODYSSEY ALTERNATIVE po 24 tygodniach trwania, oceniono skuteczność alirokumabu vs. ezetymib w grupie chorych nietolerujących co najmniej 2 statyn z powodu dolegliwości mięśniowych i LDL-C wynoszącego 70 mg/dl lub 100 mg/dl (odpowiednio grupy wysokiego i średniego ryzyka sercowo-naczyniowego). W porównaniu z ezetymibem (redukcja LDL-C o 14.6%) w grupie alirokumabu (redukcja LDL-C o 45%) obserwowano istotną redukcję LDL-C o 30,4% [20]. W badaniu ODYSSEY COMBO I w grupie chorych otrzymujących maksymalnie tolerowaną dawkę statyny z możliwą dodatkową terapią hipolipemizującą, zestawiono skuteczność dołączenia alirokumabu vs. włączenie placebo. W grupie alirokumabu obserwowano zmniejszenie LDL-C o 48.3% (średnio do 51 mg/dl), natomiast w grupie placebo o 2.3% (średnio do 98 mg/dl), [p<0,001][21]. W grupie chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w badaniu ODYSSEY COMBO II przeprowadzono porównanie pomiędzy dołączeniem do maksymalnie tolerowanej dawki statyny alirokumabu (75 mg co dwa tygodnie, plus doustne placebo) vs. ezetymib (10mg dziennie, plus podskórna iniekcja placebo). W grupie alirokumabu obserwowano zmniejszenie LDL-C o 50.6%, natomiast w grupie ezetymibu o 20.7% [p<0,0001] [22]. W badaniu ODYSSEY OPTIONS w grupie chorych z LDL-C wynoszącym 70 mg/dl lub 100 mg/dl (odpowiednio grupy wysokiego i średniego ryzyka sercowo-naczyniowego) oceniono skuteczność 533
10 i bezpieczeństwo dołączenia alirokumabu do terapii statynami (atorwastatyna 20/40mg - ODYSSEY OPTIONS I i rosuwastatyna 10/20mg- ODYSSEY OPTIONS II) vs. ezetymib/podwojenie dawki atorwastatyny/zamiana atorwastatyny 40mg na rosuwastatynę. W badaniu ODYSSEY OPTIONS I dodanie do atorwastatyny 20 mg lub 40 mg alirokumabu zmniejszyło LDL-C kolejno o 44,1% i 54.0% (p<0,001 vs. wszystkie komparatory). Większość pacjentów leczonych alirokumabem (kolejno 87,2% i 84,6%) osiągnęło swoje docelowe wartości LDL-C. W ODYSSEY OPTIONS II dodanie do rosuwastatyny 10 mg lub 20 mg alirokumabu zmniejszyło LDL-C kolejno o 50.6% i 36.3%. W grupie chorych leczonych rosuwastatyną 10mg lub 20mg dodanie alirokumabu pozwoliło osiągnąć docelowe stężenie LDL kolejno u 84.9% i 66.7% chorych [23 25]. Badanie ODYSSEY FH przeprowadzono w grupie chorych z postacią heterozygotyczną hipercholesterolemii rodzinnej, którzy nie osiągnęli docelowego LDL-C pomimo optymalnej terapii hipolipemizującej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był spadek LDL-C vs. placebo. Średnie stężenie LDL-C w grupie alirokumabu po 24 tygodniach trwania badania ODYSSEY FH1 spadło z mg/dl do 71.3 mg/dl (-57.9% vs. placebo), natomiast w ODYSSEY FH II z mg/dl do 67.7 mg/dl (-51.4% vs. placebo) (p< 0,0001) [26]. Ewolokumab Do badania MENDEL-2 zakwalifikowano pacjentów z LDL-C 100mg/dl i < 190mg/dl, triglicerydami 400 mg/dl i 10-letnim ryzykiem choroby wieńcowej 10% według skali Framingham. Ewolokumab 140 mg stosowany co 2 tygodnie lub 420 mg co miesiąc, zestawiono z placebo i ezetymibem. Po 12 tygodniach badany inhibitor PCSK-9 obniżył LDL-C średnio o 55 57% vs. placebo (p<0,001) i o 38 40% vs. ezetymib (p<0,001). Ewolokumab obniżył wartość LDL-C < 70 mg/dl u 69 71% badanych [27]. W badaniu OSLER (n=4465) porównano skuteczność terapii ewolokumabem 140 mg stosowanym co 2 tygodnie lub 420 mg co miesiąc (n=2976) dodawanego do standardowej terapii hipolipemizującej na LDL-C i częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych (z. ang. cardiovasular events; CV events) vs. standardowa terapia hipolipemizującą (n=1489). W grupie pacjentów z włączonym do terapii ewolokumabem obserwowano spadek LDL-C o 61% (p<0.001). Częstość zdarzeń niepożądanych za wyjątkiem zdarzeń neurokognitywnych, których więcej obserwowano w grupie ewolokumabu była podobna w obu grupach i nie zależała od stężenia LDL-C. Obserwowano redykację niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść ewolokumabu (0.95% vs. 2.18%; (p=0.003) [28]. W badaniu GAUSS-2 po 12 tygodniach trwania badania wykazano skuteczność 534
11 ewolokumabu 140 mg co 2 tygodnie/ 420 mg co miesiąc vs. ezetymib vs. placebo w grupie chorych nietolerujących co najmniej 2 statyn z powodu dolegliwości mięśniowych. Ewolokumab 140 mg co 2 tygodnie/ 420 mg co miesiąc vs. ezetymib powodował istotny spadek stężenia LDL-C (kolejno 56.1% vs 18.1% - dawka 140mg co 2 tygodnie; p <0.001 i -52.6% vs.-15.1% - dawka 420 mg miesięcznie; p<0.001). Obserwowano istotnie więcej przypadków mialgii w grupie pacjentów leczonych ezetymibem w stosunku do grupy ewolokumabu [29]. W badaniu RUTHERFORD-2 do którego zakwalifikowano 331 chorych na heterozygotyczną postać hipercholesterolemii rodzinnej porównano skuteczność ewolukumabu 140 mg co 2 tygodnie/ 420 mg co miesiąc vs. placebo. Po 12 tygodniach stwierdzono istotny spadek stężenia LDL-C w grupie ewolokumabu o 59.2% w przypadku dawki co 2 tygodnie (p<0,001) i o 61.3% w przypadku comiesięcznej (p<0,001)[30]. Badanie TESLA Part B w grupie 49 chorych na homozygotyczną postać hipercholesterolemii rodzinnej wykazało skuteczność ewolukumabu w dawce 420 mg co miesiąc vs. placebo. Po 12 tygodniach terapii obserwowano znacznie niższe stężenie cholesterolu LDL-C w grupie ewolokumabu (o 30,9%; p<0,001) [31]. W 2017 roku spodziewane są wyniki badania FOURIER, które w grupie pacjentów ma wykazać redukcję częstości zdarzeń sercowo naczyniowych w grupie chorych z hipercholesterolemią i klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową [32] Bokocizumab Do badania klinicznego Ballantyne i wsp. z bokocizumabem zakwalifikowano ostatecznie351 pacjentów ze stężeniem LDL-C 80 mg/dl, stężeniem triglicerydów 400 mg/dl oraz terapią statynami > 6 tygodni. Skuteczność bokocizumabu (n=251) o dawkowaniu 50/100/150mg co 2 tygodnie i 200/300mg comiesięcznie porównano z placebo (n=100), pierwszorzędowym punktem końcowym była redukcja stężenia LDL-C po 12 tygodniach od rozpoczęcia badania. Największą redukcję stężenia LDL-C obserwowano u pacjentów przyjmujących bokocizumab co 2 tygodnie w dawce 150 mg (-53.4 mg/dl;p<0.001) i 300mg comiesięcznie (-44.9 mg/dl; p <0.001). Częstość zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach. Tylko 7 pacjentów (2%) z powodu działań niepożądanych przerwało terapię bokocizumabem [33]. Aktualnie trwają badania kliniczne III-fazy: SPIRE-1 i SPIRE-2, gdzie oceniany jest wpływ bokocizumabu w dawce 150mg podawanego co 2 tygodnie na częstość niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczniowych vs. placebo. Publikację wyników zaplanowano w 2017 roku [34]. 535
12 Podsumowanie Inhibitory PCSK9 stanowią ważne narzędzie terapeutyczne w celu osiągnięcia docelowych wartości LDL-C, zwłaszcza w grupie chorych na hipercholesterolemię rodzinną. Potrzeba dużych, wieloośrodkowych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i wpływ tej grupy leków na częstość występowania twardych punktów końcowych. Piśmiennictwo [1] Ahmad Z. Statin intolerance. Am J Cardiol 2014;15: [2] Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P i wsp. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Poland. Assumptions and objectives of the NATPOL 2011 Survey. Kardiol Pol 2013;71: [3] Lubert Stryer. Biochemia. Warszawa: Wydawnictwo naukowe PWN; [4] Bańkowski E. Biochemia. Podręcznik dla studentów uczelni medycznych. Wrocław: Elsevier Urban & Partner; [5] Cichosz G, Czeczot H. Kontrowersje wokół cholesterolu pokarmowego. Pol Merkur Lek 2012;33: [6] Nowicka G. Zaburzenia lipidowe. Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne; [7] Michajlik A, Bartnikowska E. Lipidy i lipoproteiny osocza. Warszawa: Wyd. Lek. PZWL; [8] Brown M, Goldstein J. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Angew Chem In Ed Engl 1986;25: Angew Chem In Ed Engl. [9] Lagor W, Millar J. Overview of the LDL receptor: relevance to cholesterol metabolism and future approaches for the treatment of coronary heart disease. J Recept Ligand Channel Res 2010;3:1 14. [10] Zhang H, Temel RE, Martel C. Cholesterol and lipoprotein metabolism: Early Career Committee contribution. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:
13 [11] Li J, Tumanut C, Gavigan JA i wsp. Secreted PCSK9 promotes LDL receptor degradation independently of proteolytic activity. Biochem J 2007;406: [12] McNutt MC, Lagace TA, Horton JD. Catalytic activity is not required for secreted PCSK9 to reduce low density lipoprotein receptors in HepG2 cells. J Biol Chem 2007;282: [13] Zhang DW, Lagace TA, Garuti R i wsp. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem 2007;282: [14] Maxwell KN, Soccio RE, Duncan EM i wsp. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice. J Lipid Res 2003;44: [15] Careskey HE, Davis RA, Alborn WE i wsp. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res 2008;49: [16] Rashid S, Curtis DE, Garuti R i wsp. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102: [17] Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence Variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006: [18] Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009;50: [19] Robinson JG, Farnier M, Krempf M i wsp. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015;372: [20] Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP i wsp. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol 2015;9: [21] Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP i wsp. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk 537
14 patients on maximally tolerated statin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015;169: [22] Cannon CP, Cariou B, Blom D i wsp. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36: [23] Bays H, Gaudet D, Weiss R i wsp. Alirocumab as Add-On to Atorvastatin Versus Other Lipid Treatment Strategies: ODYSSEY OPTIONS I Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab 2015;100: [24] Robinson JG, Colhoun HM, Bays HE i wsp. Efficacy and safety of alirocumab as addon therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies. Clin Cardiol 2014;37: [25] Farnier M, Jones P, Severance R i wsp. Efficacy and safety of adding alirocumab to rosuvastatin versus adding ezetimibe or doubling the rosuvastatin dose in high cardiovascularrisk patients: The ODYSSEY OPTIONS II randomized trial. Atherosclerosis 2016;244: [26] Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G i wsp. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2015;36: [27] Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M i wsp. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014;63: [28] Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD i wsp. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015;372: [29] Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D i wsp. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014;63:
15 [30] Frederick JR, Evan A Stein, Robert Dufour, MD, Traci Turner, MD, Fernano Civeira, MD, Prof Lesley Burgess, MB, Gisle Langslet, MD, Prof Russell Scott, MD, Prof Anders G Olsson, MD, David Sullivan, MD, G Kees Hovingh, MD, Bertrand Cariou, MD, Ioanna Gouni-Berthold, MD, Ransi Somaratne, Ian Bridges, Rob Scott, Scott M Wasserman DG. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385: [31] Raal F, Honarpour N, Blom DJ i wsp. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385: [32] [33] Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A i wsp. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebocontrolled, dose-ranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2015;115: [34] 539
Inhibitory PCSK9 nowa terapia hipolipemizująca
PRACA POGLĄDOWA Inhibitory PCSK9 nowa terapia hipolipemizująca PCSK9 inhibitors a new lipid-lowering therapy Folia Cardiologica 2015 tom 10, nr 3, strony 178 182 DOI: 10.5603/FC.2015.0032 Copyright 2015
Ograniczenie ekspresji PCSK9 nowym sposobem zwalczania hipercholesterolemii Reduction of PCSK9 expression a novel lipid lowering therapy
Akademia Medycyny ARTYKUŁ POGLĄDOWY / REVIEW PAPER Otrzymano/Submitted: 29.05.2018 Zaakceptowano/Accepted: 15.10.2018 Ograniczenie ekspresji PCSK9 nowym sposobem zwalczania hipercholesterolemii Reduction
W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survivat Study), oceniano wpływ symwastatyny na całkowitą śmiertelność u 4444 pacjentów z chorobą wieńcową i z wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego
FARMAKOTERAPIA MIAŻDŻYCY
FARMAKOTERAPIA MIAŻDŻYCY Miażdżyca: Przewlekła choroba dużych i średnich tętnic, polegająca na zmianach zwyrodnieniowowytwórczych w błonie wewnętrznej i środkowej tętnic wywołanych przez gromadzenie się:
Aneks I Wnioski naukowe i podstawy zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przedstawione przez Europejską Agencję Leków
Aneks I Wnioski naukowe i podstawy zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przedstawione przez Europejską Agencję Leków 1 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej kwasu nikotynowego/laropiprantu
Aneks II. Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego oraz ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej.
Aneks II Zmiany dotyczące odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz ulotki dla pacjenta przedstawione przez Europejską Agencję Leków (EMA) Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego
ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego
Gdański Uniwersytet Medyczny I Katedra i Klinika Kardiologii
Gdański Uniwersytet Medyczny I Katedra i Klinika Kardiologii Kierownik: Prof. dr hab. med. Marcin Gruchała ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk tel./fax (0 58) 346 12 01; tel. 349 25 00, 349 25 04 - sekretariat
SEMINARIUM 2 15. 10. 2015
SEMINARIUM 2 15. 10. 2015 Od tłuszczu pokarmowego do lipoprotein osocza, metabolizm, budowa cząsteczek lipoprotein, apolipoproteiny, znaczenie biologiczne, enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein,
Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta
Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta Uwaga: Niniejsze zmiany do streszczenia charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta są wersją obowiązującą
ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego
Kwasy tłuszczowe EPA i DHA omega-3 są niezbędne dla zdrowia serca i układu krążenia.
Kwasy tłuszczowe EPA i DHA omega-3 są niezbędne dla zdrowia serca i układu krążenia. Kwasy tłuszczowe omega-3 jak pokazują wyniki wielu światowych badań klinicznych i epidemiologicznych na ludziach, są
PCSK9 początek przełomu w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy?
Artykuł poglądowy/review article PCSK9 początek przełomu w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy? PCSK9 break through in the prevention and treatment of arteriosclerosis? Bohdan Lewartowski Zakład Fizjologii
The combined treatment of dyslipidemias with ezetimibe VYMET trial (2009)
Akademia Medycyny GERIATRIA OPARTA NA FAKTACH/EVIDENCE-BASED GERIATRICS Wpłynęło: 19.09.2009 Zaakcepetowano: 21.09.2009 Przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych w grupie osób w wieku
ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego
Sterydy (Steroidy) "Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW
Sterydy (Steroidy) Związki pochodzenia zwierzęcego, roślinnego i mikroorganicznego; pochodne lipidów, których wspólnącechą budowy jest układ czterech sprzężonych pierścieni węglowodorowych zwany steranem(cyklopentanoperhydrofenantren)
Znaczenie glikoproteiny PCSK9 w farmakoterapii hipercholesterolemii rodzinnej
Choroby Serca i Naczyń 2013, tom 10, nr 2, 72 77 F A R M A K O T E R A P I A C H O R Ó B U K Ł A D U K R Ą Ż E N I A Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon Znaczenie glikoproteiny
Repatha 140 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
CHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ. www.california-fitness.pl www.calivita.com
CHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ Co to jest cholesterol? Nierozpuszczalna w wodzie substancja, która: jest składnikiem strukturalnym wszystkich błon komórkowych i śródkomórkowych wchodzi w
Spółki Sanofi i Regeneron ogłosiły wstępne pozytywne wyniki badań fazy II nad przeciwciałem przeciwko PCSK9 w hipercholesterolemii
INFORMACJA PRASOWA Spółki Sanofi i Regeneron ogłosiły wstępne pozytywne wyniki badań fazy II nad przeciwciałem przeciwko PCSK9 w hipercholesterolemii Paryż, Francja i Tarrytown, NY 10 listopada 2011 r.
Hipercholesterolemia rodzinna - co warto wiedzieć
I Katedra i Klinika Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny Hipercholesterolemia rodzinna - co warto wiedzieć Dlaczego to takie ważne? Marcin Gruchała Czynniki ryzyka zawału serca 15 152 osób z pierwszym
Wnioski naukowe. Ogólne podsumowanie oceny naukowej preparatu Lipitor i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I) Zagadnienia dotyczące jakości
Aneks II Wnioski naukowe i podstawy do zmiany charakterystyki produktu leczniczego, oznakowania opakowań i ulotki dla pacjenta przedstawione przez Europejską Agencję Leków 23 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie
Ocena ryzyka sercowo naczyniowego w praktyce Katedra i Zakład Lekarza Rodzinnego Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu
Ocena ryzyka sercowo naczyniowego w praktyce Katedra i Zakład Lekarza Rodzinnego Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu 2018-03-15 Czym jest ryzyko sercowo naczyniowe? Ryzyko sercowo-naczyniowe to
Epidemiologia wirusowego zapalenia wątroby typy C w Polsce w latach
Kowalska Marta Estera, Kalinowski Paweł, Bojakowska Urszula, Zdolska Wioleta. Epidemiologia wirusowego zapalenia wątroby typy C w Polsce w latach 2010-2014 = Epidemiology of hepatitis C in Poland in 2010-2014.
Agnieszka Brandt, Matylda Hennig, Joanna Bautembach-Minkowska, Małgorzata Myśliwiec
Agnieszka Brandt, Matylda Hennig, Joanna Bautembach-Minkowska, Małgorzata Myśliwiec Klinika Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii Gdański Uniwersytet Medyczny Hipercholesterolemia rodzinna (FH) najczęstsza
Lipoproteiny osocza. mgr Rafał Świechowski
Lipoproteiny osocza mgr Rafał Świechowski Lipidy Heterogenna grupa związków chemicznych, do których zalicza się: tłuszcze, woski, sterole, rozpuszczalne w tłuszczach witaminy (A, D, E, K), monoacyloglicerole,
Czy mamy dowody na pozalipidoweefekty stosowania statyn?
Czy mamy dowody na pozalipidoweefekty stosowania statyn? Zbigniew Gaciong Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Definicja Plejotropia,
ANEKS I CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
ANEKS I CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 1 Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego
Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną.
Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną. Monika śuk opiekun: prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład
STRUKTURA DEMOGRAFICZNA GMINY BIAŁE BŁOTA W LATACH Demographic structure of Białe Błota municipality in the years
Barwińska Sylwia, Jóźwiak Patrycja. Struktura demograficzna gminy Białe Błota w latach 1988-2013 = Demographic structure of Białe Błota municipality in the years 1988-2013. Journal of Health Sciences.
Patient safety when practicing a physiotherapist. Bezpieczeństwo pacjenta przy wykonywaniu zawodu fizjoterapeuty
Mikos Marcin, Curyło Mateusz, Juszczyk Grzegorz, Czerw Aleksandra. Patient safety when practicing a physiotherapist. Journal of Education, Health and Sport. 2017;7(7):500-504. eissn 2391-8306. DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.835573
PODRĘCZNIK DLA STUDENTÓW UCZELNI MEDYCZNYCH
Edward Bańkowski PODRĘCZNIK DLA STUDENTÓW UCZELNI MEDYCZNYCH Wydanie trzecie Rozdział 18 Lipoproteiny osocza 18.1. Systematyka lipoprotein osoczowych 220 18.1.1. Metabolizm chylomikronów 221 18.1.2. Metabolizm
Opodatkowanie sportowców
Szwajdler Paweł, Klimczyk Mariusz, Klimczyk Agata. Opodatkowanie sportowców = Taxation of Sportsmen. Journal of Health Sciences. 2014;04(04):011-016. ISSN 1429-9623 / 2300-665X. The journal has had 5 points
Atorwastatyna w wysokich dawkach wskazania i bezpieczeństwo
32 Atorwastatyna w wysokich dawkach wskazania i bezpieczeństwo Atorwastatyna w wysokich dawkach wskazania i bezpieczeństwo High doses of atorvastatin indications and safety Lek. med. Marcin Konopka 1 Dr
Leczenie hipercholesterolemii w warunkach ambulatoryjnych w Polsce
Choroby Serca i Naczyń 2015, tom 12, nr 4, 240 248 P R A C A O R Y G I N A L N A Leczenie hipercholesterolemii w warunkach ambulatoryjnych w Polsce Treatment of hypercholesterolaemia in ambulatory care
Materiały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego
Materiały edukacyjne Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego Klasyfikacja ciśnienia tętniczego (mmhg) (wg. ESH/ESC )
Wpływ terapii skojarzonej opartej na ezetimibie i statynie na metabolizm cholesterolu w świetle aktualnej wiedzy medycznej
FARMAKOTERAPIA CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA Varia Medica 2018 tom 2, nr 6, strony 485 494 Copyright 2018 Via Medica ISSN 2544-4212 Wpływ terapii skojarzonej opartej na ezetimibie i statynie na metabolizm cholesterolu
Postępowanie w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej Stanowisko Forum Ekspertów Lipidowych
Postępowanie w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej Stanowisko Forum Ekspertów Lipidowych Andrzej Rynkiewicz 1, Barbara Cybulska 2, Maciej Banach 3, Krzysztof Filipiak 4, Tomasz Guzik 5, Barbara
Rodzinna hipercholesterolemia u dorosłych jako przykład kompleksowego
Rodzinna hipercholesterolemia u dorosłych jako przykład kompleksowego leczenia miażdżycy Andrzej Rynkiewicz Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie Projekt współfinansowany
Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 2
Akademia Medycyny GERIATRIA OPARTA NA FAKTACH/EVIDENCE-BASED GERIATRICS Otrzymano/Submitted: 17.09.2012 Zaakceptowano/Accepted: 20.09.2012 Przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych w grupie
Nowe terapie w cukrzycy typu 2. Janusz Gumprecht
Nowe terapie w cukrzycy typu 2 Janusz Gumprecht Dziś już nic nie jest takie jak było kiedyś 425 000 000 Ilość chorych na cukrzycę w roku 2017 629 000 000 Ilość chorych na cukrzycę w roku 2045 International
Aktywność fizyczna osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C
Kowalska Marta Estera, Kalinowski Paweł, Bojakowska Urszula. Aktywność fizyczna osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C = Physical activity of people with chronic hepatitis C. Journal of
zbyt wysoki poziom DOBRE I ZŁE STRONY CHOLESTEROLU Ponad 60% naszego społeczeństwa w populacji powyżej 18r.ż. ma cholesterolu całkowitego (>190mg/dl)
HIPERLIPIDEMIA to stan zaburzenia gospodarki lipidowej, w którym występuje wzrost stężenia lipidów (cholesterolu i/lub triglicerydów ) w surowicy krwi. Ponad 60% naszego społeczeństwa w populacji powyżej
LECZENIE WTÓRNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC U PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH ICD-10 N
Załącznik nr 42 do zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 roku Nazwa programu: LECZENIE WTÓRNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC U PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH ICD-10 N 25.8 Inne zaburzenia
Obie firmy były gospodarzami telekonferencji z inwestorami dotyczącej tematyki alirokumabu, która odbyła się w dniu 31 marca.
INFORMACJA PRASOWA Sanofi i Regeneron ogłaszają wyniki badań klinicznych z alirokumabem podczas 63. Dorocznej Konferencji Naukowej ACC(American College of Cardiology 63rd Annual Scientific Session) Obie
Klinika Kardiologii, Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Dyslipidemie
Dyslipidemie Dr hab. med. prof. nadzw. Małgorzata Lelonek FESC 1 Klasyfikacja kliniczna dyslipidemii 2 1. Hipercholesterolemia a) pierwotna (najczęściej uwarunkowana genetycznie) hipercholesterolemia rodzinna
Dyslipidemie Dr hab. med. prof. nadzw. Małgorzata Lelonek
Dyslipidemie Dr hab. med. prof. nadzw. Małgorzata Lelonek 1 Klasyfikacja dyslipidemii 2 1. Hipercholesterolemia a) pierwotna (najczęściej uwarunkowana genetycznie) hipercholesterolemia rodzinna rodzinny
Nowoczesne leczenie hipolipemizujące zgodne z zaleceniami ESC, część II
Nowoczesne leczenie hipolipemizujące zgodne z zaleceniami ESC, część II leczenie hipolipemizujące, esc, Łukasz Kołtowski Maciej Bartoszek, Łukasz Kołtowski I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego
Długotrwały niedobór witaminy C (hipoascorbemia) powoduje miażdżycę oraz osadzanie się lipoproteiny(a) w naczyniach krwionośnych transgenicznych myszy
Długotrwały niedobór witaminy C (hipoascorbemia) powoduje miażdżycę oraz osadzanie się lipoproteiny(a) w naczyniach krwionośnych transgenicznych myszy Nowa publikacja Instytutu Medycyny Komórkowej dr Ratha
Czy mogą być niebezpieczne?
Diety wysokobiałkowe w odchudzaniu Czy mogą być niebezpieczne? Lucyna Kozłowska Katedra Dietetyki SGGW Diety wysokobiałkowe a ryzyko zgonu Badane osoby: Szwecja, 49 261 kobiet w wieku 30 49 lat (1992 i
Profil metaboliczny róŝnych organów ciała
Profil metaboliczny róŝnych organów ciała Uwaga: tkanka tłuszczowa (adipose tissue) NIE wykorzystuje glicerolu do biosyntezy triacylogliceroli Endo-, para-, i autokrynna droga przekazu informacji biologicznej.
dr hab. Katarzyna Rajs, prof. nadzw. Akademia Muzyczna im. Feliksa Nowowiejskiego w Bydgoszczy ul. Słowackiego 7, Bydgoszcz,
Rajs Arkadiusz, Rajs Katarzyna. Ograniczenia ekstrakcji częstotliwości podstawowej dźwięku ortepianu w oparciu o analizę cepstrum = Limit the extraction o undamental requency sound o the piano based on
Leczenie hipolipemizujące
Leczenie hipolipemizujące http://www.miasto.zgierz.pl/gim1/serwis/k onkurs2/zdrowie/wplyw/3_dzial_kon.htm Magdalena Zemlak Gastroenterologiczne Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Gastroenterologii i
Transport przez błony
Transport przez błony Transport bierny Nie wymaga nakładu energii Transport aktywny Wymaga nakładu energii Dyfuzja prosta Dyfuzja ułatwiona Przenośniki Kanały jonowe Transport przez pory w błonie jądrowej
PRACA POGLĄDOWA. iedy sięgać po fenofibrat wskazania kliniczne czy biochemiczne? When to use fenofibrat clinical or biochemical indications?
PRACA POGLĄDOWA K iedy sięgać po fenofibrat wskazania kliniczne czy biochemiczne? When to use fenofibrat clinical or biochemical indications? lek. Marcin Wełnicki, prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
1/5 INFORMACJA PRASOWA
INFORMACJA PRASOWA Firmy Sanofi i Regeneron uruchamiają wszechstronny program badań klinicznych Fazy III, obejmujący przeciwciało przeciwko PCSK9 zmniejszające stężenie cholesterolu - ODYSSEY, globalny
Stosowanie preparatu BioCardine900 u chorych. z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń
Jan Z. Peruga, Stosowanie preparatu BioCardine900 u chorych z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń wieńcowych II Katedra Kardiologii Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 1 Jednym
Porównanie skuteczności leków adiuwantowych. w neuropatycznym bólu nowotworowym1
Porównanie skuteczności leków adiuwantowych w neuropatycznym bólu nowotworowym1 Badanie1 New Delhi Cel Metoda Porównanie pregabaliny z amitryptyliną* i gabapentyną pod względem skuteczności klinicznej
Przegląd wiedzy na temat leku Simponi i uzasadnienie udzielenia Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE
EMA/115257/2019 EMEA/H/C/000992 Przegląd wiedzy na temat leku Simponi i uzasadnienie udzielenia Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE Co to jest lek Simponi i w jakim celu się go stosuje Simponi jest
Hipercholesterolemia rodzinna (FH) ważny i niedoceniony problem zdrowia publicznego
Hipercholesterolemia rodzinna (FH) ważny i niedoceniony problem zdrowia publicznego Krzysztof Chlebus I Klinika Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny Hipercholesterolemia Rodzinna przedwczesna choroba
Molekularne i komórkowe podstawy treningu zdrowotnego u ludzi chorych na problemy sercowo-naczyniowe.
Molekularne i komórkowe podstawy treningu zdrowotnego u ludzi chorych na problemy sercowo-naczyniowe. Przewlekła hiperglikemia wiąże sięz uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów:
Terapia zaburzeń lipidowych w codziennej praktyce lekarskiej analiza przypadków
Paweł Bogdański, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Pracownia Diagnostyki, Edukacji i Leczenia Otyłości Hypolipemic
HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA Jak z nią żyć i skutecznie walczyć?
HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA Jak z nią żyć i skutecznie walczyć? KIM JESTEŚMY JESTEŚMY GRUPĄ, KTÓRA ZRZESZA PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI GOSPODARKI LIPIDOWEJ Z CAŁEJ POLSKI HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA FAKTY:
Ostre Zespoły Wieńcowe znaczenie leczenia przeciwpłytkowego, możliwości realizacji w polskich warunkach
Ostre Zespoły Wieńcowe znaczenie leczenia przeciwpłytkowego, możliwości realizacji w polskich warunkach Andrzej Budaj Przewodniczący komisji Wytycznych i Szkolenia PTK Kierownik Kliniki Kardiologii CMKP,
STRESZCZENIE. Wstęp. Cele pracy
STRESZCZENIE Wstęp Hormon wzrostu (GH) jest jednym z najważniejszych hormonów anabolicznych promujących proces wzrastania człowieka. GH działa lipolitycznie, wpływa na metabolizm węglowodanów, białek i
Epidemia niewydolności serca Czy jesteśmy skazani na porażkę?
Epidemia niewydolności serca Czy jesteśmy skazani na porażkę? Piotr Ponikowski Klinika Chorób Serca Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Ośrodek Chorób Serca Szpitala Wojskowego we Wrocławiu Niewydolność
SZACOWANIE PRĘDKOŚCI POJAZDÓW NA PODSTAWIE OBRAZU Z KAMERY ESTIMATING VEHICLE SPEED BASED ON IMAGE FROM CAMERA
Rajs Arkadiusz, Goździewska-Nowicka Agnieszka, Banaszak-Piechowska Agnieszka, Gospodarczyk Jacek. Szacowanie prędkości pojazdów na podstawie obrazu z kamery = Estimating vehicle speed based on image from
Promotor: prof. dr hab. Katarzyna Bogunia-Kubik Promotor pomocniczy: dr inż. Agnieszka Chrobak
INSTYTUT IMMUNOLOGII I TERAPII DOŚWIADCZALNEJ IM. LUDWIKA HIRSZFELDA WE WROCŁAWIU POLSKA AKADEMIA NAUK mgr Milena Iwaszko Rola polimorfizmu receptorów z rodziny CD94/NKG2 oraz cząsteczki HLA-E w patogenezie
Rejestr codziennej praktyki lekarskiej w zakresie leczenia choroby wieńcowej
Rejestr codziennej praktyki lekarskiej w zakresie leczenia choroby wieńcowej Badanie Nr: BETAX_L_01459 Autorzy: Dr hab. n. med. Marek Kuch, Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Warszawie Michał
Dostępność terapii z zastosowaniem pomp insulinowych. Dr hab.n.med. Tomasz Klupa Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
Dostępność terapii z zastosowaniem pomp insulinowych Dr hab.n.med. Tomasz Klupa Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Konflikt interesów Wykłady i seminaria dla firmy Medtronic.w
Zastosowanie kalorymetrii w codziennej praktyce OIT
Zastosowanie kalorymetrii w codziennej praktyce OIT dr hab. med. Jacek Sobocki Klinika Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego Warszawski Uniwersytet Medyczny Kalorymetria pośrednia Wady koszty zakupu
Wytyczne ACCF/AHA 2010: Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u bezobjawowych dorosłych
Wytyczne ACCF/AHA 2010: Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u bezobjawowych dorosłych Jednym z pierwszych i podstawowych zadań lekarza jest prawidłowa i rzetelna ocena ryzyka oraz rokowania pacjenta. Ma
Dlaczego potrzebne było badanie?
Badanie mające na celu zbadanie czy lek BI 409306 polepsza sprawność umysłową u osób z chorobą Alzheimera we wczesnym stadium Jest to podsumowanie badania klinicznego przeprowadzonego z udziałem pacjentów
NAPŁYW LUDNOŚCI NA TEREN GMINY BIAŁE BŁOTA W LATACH Inflow of population into Białe Błota municipality in the years
Barwińska Sylwia, Jóźwiak Patrycja. Napływ ludności na teren gminy Białe Błota w latach 1988-2013 = Inflow of population into Białe Błota municipality in the years 1988-2013. Journal of Health Sciences.
Klinika Kardiologii, Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Dyslipidemie
Dyslipidemie Dr hab. med. prof. nadzw. Małgorzata Lelonek FESC 1 Klasyfikacja kliniczna dyslipidemii 2 1. Hipercholesterolemia a) pierwotna (uwarunkowana genetycznie) hipercholesterolemia rodzinna rodzinny
Transport pęcherzykowy
Transport pęcherzykowy sortowanie przenoszonego materiału zachowanie asymetrii zachowanie odrębności organelli precyzyjne oznakowanie Transport pęcherzykowy etapy transportu Transport pęcherzykowy przemieszczanie
Wpływ terapii rosuwastatyną na blaszkę miażdżycową
45 Effects of rosuvastatin therapy on atherosclerotic plaques Dr hab. n. med. Marek Postuła 1,2 Prof. dr hab. n. med. Dariusz Kosior 2,3 1 Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii (CePT), Katedra i
OPTYMALNY POZIOM SPOŻYCIA BIAŁKA ZALECANY CZŁOWIEKOWI JANUSZ KELLER STUDIUM PODYPLOMOWE 2011
OPTYMALNY POZIOM SPOŻYCIA BIAŁKA ZALECANY CZŁOWIEKOWI JANUSZ KELLER STUDIUM PODYPLOMOWE 2011 DLACZEGO DOROSŁY CZŁOWIEK (O STAŁEJ MASIE BIAŁKOWEJ CIAŁA) MUSI SPOŻYWAĆ BIAŁKO? NIEUSTAJĄCA WYMIANA BIAŁEK
Podwyższanie stężenia HDL: czy rzeczywiście bezpieczne? Przypadek torcetrapibu
OSTATNIE DONIESIENIA PRZEDRUK Folia Cardiologica Excerpta 2007, tom 2, nr 2, 49 53 Copyright 2006 Via Medica ISSN 1896 2475 Podwyższanie stężenia HDL: czy rzeczywiście bezpieczne? Przypadek torcetrapibu
Gdy statyna to za mało skojarzenie statyny z ezetimibem w terapii hipercholesterolemii
praca POGLĄDOWA Gdy statyna to za mało skojarzenie statyny z ezetimibem w hipercholesterolemii Folia Cardiologica 2015 tom 10, nr 6, strony 428 437 DOI: 10.5603/FC.2015.0081 Copyright 2015 Via Medica ISSN
Justyna Gierczak. SKN Ochrony Środowiska, Sekcja Higieny pracy Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie
Gierczak Justyna. Porównanie oceny obciążenia statycznego przedstawicieli handlowych różnych firm = Comparison evaluation of static load of sales representatives from different companies. Journal of Education,
Dlaczego potrzebne było badanie?
Badanie mające na celu zbadanie czy lek BI 409306 polepsza sprawność umysłową u osób z łagodną postacią choroby Alzheimera oraz trudności z funkcjonowaniem psychicznym Jest to podsumowanie badania klinicznego
Hemoglobina glikowana (HbA1c) a cukrzyca
Hemoglobina glikowana (HbA1c) a cukrzyca Cukrzyca jest najpopularniejszą chorobą cywilizacyjną XXI wieku. Dotyczy osób w różnym przedziale wiekowym. Niezależnie od typu cukrzycy, głównym objawem choroby
Keytruda (pembrolizumab)
EMA/235911/2019 EMEA/H/C/003820 Przegląd wiedzy na temat leku Keytruda i uzasadnienie udzielenia Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE Co to jest lek Keytruda i w jakim celu się go stosuje Keytruda
Czynniki genetyczne sprzyjające rozwojowi otyłości
Czynniki genetyczne sprzyjające rozwojowi otyłości OTYŁOŚĆ Choroba charakteryzująca się zwiększeniem masy ciała ponad przyjętą normę Wzrost efektywności terapii Czynniki psychologiczne Czynniki środowiskowe
Analiza porównawcza poziomu rozwoju cech motorycznych uczniów klasy sportowej z klasą ogólną w Szkole Podstawowej nr 18 w Toruniu
Klimczyk Mariusz, Słoma Piotr. Analiza porównawcza poziomu rozwoju cech motorycznych uczniów klasy sportowej z klasą ogólną w Szkole Podstawowej nr 18 w Toruniu = Comparative analysis of the level of development
Wykład 9: HUMAN GENOME PROJECT HUMAN GENOME PROJECT
Wykład 9: Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) odrębność genetyczna, która czyni każdego z nas jednostką unikatową Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Milkiewicz Zakład Biologii Medycznej HUMAN GENOME
Statyny u jakich pacjentów i w jakich dawkach?
artykuł POglądowy Maryla Kocowska, Piotr Jankowski Instytut Kardiologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Statyny u jakich pacjentów i w jakich dawkach? Statins in which patients and
Fetuina i osteopontyna u pacjentów z zespołem metabolicznym
Fetuina i osteopontyna u pacjentów z zespołem metabolicznym Dr n med. Katarzyna Musialik Katedra Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny w Poznaniu *W
Efektywność systemu ochrony zdrowia w Polsce Effectiveness of the health care system in Poland
Bogdan Magdalena, Drop Bartłomiej, Barańska Agnieszka, Firlej Ewelina, Bartczak Krzysztof, Janiszewska Mariola. Effectiveness of the health care system in Poland. Journal of Education, Health and Sport.
Leczenie dyslipidemii u dorosłych chorych na cukrzycę
ZALECENIA ISSN 1640 8497 Stanowisko American Diabetes Association Leczenie dyslipidemii u dorosłych chorych na cukrzycę Dyslipidemia management in adults with diabetes Przedrukowano za zgodą z: Diabetes
Wspieranie sportu przez organy władzy publicznej według ustawy o sporcie
Klimczyk Agata, Klimczyk Mariusz, Szwajdler Paweł. Wspieranie sportu przez organy władzy publicznej według ustawy o sporcie = Promoting sport by the government and self-government in Poland. Journal of
Poddawanie się badaniom profilaktycznym przez osoby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C
Kowalska Marta Estera, Kalinowski Paweł, Bojakowska Urszula. Poddawanie się badaniom profilaktycznym przez osoby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C = Submission to preventive examinations
ANEKS III ZMIANY W CHARAKTERYSTYKACH PRODUKTÓW LECZNICZYCH I ULOTCE DLA PACJENTA
ANEKS III ZMIANY W CHARAKTERYSTYKACH PRODUKTÓW LECZNICZYCH I ULOTCE DLA PACJENTA Poprawki do CHPL oraz ulotki dla pacjenta są ważne od momentu zatwierdzenia Decyzji Komisji. Po zatwierdzeniu Decyzji Komisji,
JUPITER trial has another Jupiter s moon been discovered?
Akademia Medycyny GERIATRIA OPARTA NA FAKTACH/EVIDENCE-BASED GERIATRICS Wpłynęło: 19.12.2008 Zaakcepetowano: 19.12.2008 Przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych w grupie osób w wieku
Wpływ zaprzestania palenia papierosów na zahamowanie agregacji płytek u chorych leczonych klopidogrelem
Wpływ zaprzestania palenia papierosów na zahamowanie agregacji płytek u chorych leczonych klopidogrelem Lek. med. Bogumił Ramotowski Klinika Kardiologii CMKP, Szpital Grochowski Promotor pracy Prof. dr
Postępowanie w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Stanowisko Forum Ekspertów Lipidowych*
Kardiologia Polska 2013; 71, 1: 107 111 ISSN 0022 9032 W POLSCE / IN POLAND Postępowanie w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. Stanowisko Forum Ekspertów Lipidowych* Management of familial
WYNIKI. typu 2 są. Wpływ linagliptyny na ryzyko sercowo-naczyniowe i czynność nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 z ryzykiem
Wpływ linagliptyny na ryzyko sercowo-naczyniowe i czynność nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 z ryzykiem sercowo-naczyniowym (badanie CARMELINA, 1218.22) Osoby z cukrzycą typu 2 są narażone na 2 do 4-krotnie
Preferences outgoing students of the University of the Third Age in Wabrzezno
Zielińska Maria Eliza, Barwińska-Szczutkowska Gabriela, Barwińska Sylwia. Preferences outgoing students of the University of the Third Age in Wabrzezno. Journal of Education, Health and Sport. 2016;6(10):894-899.