JARED K. LUNCEFORD 3 JEREMY JOHNSON 3 BARRY J. GOLDSTEIN 1 MARK N. FEINGLOS² DEBORA E. WILLIAMS-HERMAN

Transkrypt

1 Opieka kliniczna/edukacja/żywienie/badania psychospołeczne P R A C A O R Y G I N A L N A ISSN Wpływ wstępnego zastosowania skojarzonego leczenia sitagliptyną, inhibitorem dipeptydylowej peptydazy-4, i metforminą na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes Przedrukowano za zgodą z: Diabetes Care 2007; 30: BARRY J. GOLDSTEIN 1 MARK N. FEINGLOS² JARED K. LUNCEFORD 3 JEREMY JOHNSON 3 DEBORA E. WILLIAMS-HERMAN 3 DLA GRUPY BADAWCZEJ 036 SITAGLYPTYNY* WSTĘP. Celem niniejszego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa wstępnego leczenia skojarzonego sitagliptyną i metforminą chorych na cukrzycę typu 2 z niedostateczną kontrolą glikemii podczas terapii jedynie dietą i wysiłkiem fizycznym. MATERIAŁ I METODY. W trwającym 24 tygodnie randomizowanym badaniu przeprowadzonym w układzie równoległym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 1091 chorych na cukrzycę typu 2 ze stężeniem HbA 1c wynoszącym 7,5 11% przydzielono losowo do grupy stosującej 1 z 6 dziennych schematów leczenia: sitagliptyna 100 mg/metformina 1000 mg (grupa S100/M1000), sitagliptyna 100 mg/metformina 2000 mg (grupa S100/M2000), metformina 1000 mg (grupa M1000), metformina 2000 mg (grupa M2000) (w podzielonych dawkach podawanych 2 razy dziennie), sitagliptyna 100 mg podawana raz dziennie (q.d., quaque die) (grupa S100) lub placebo. Chorych, u których po okresie wstępnym badania stężenie HbA 1c było wyższe niż 11% lub stężenie glukozy na czczo przekraczało 280 mg/dl, nie włączono do badania. Pacjenci ci mogli uczestniczyć w otwartym badaniu z oznakowanym lekiem i byli poddani leczeniu skojarzonemu S100/M2000 przez 24 tygodnie. WYNIKI. Średnie stężenie HbA 1c u chorych włączonych do badania wynosiło wyjściowo 8,8%. Zmiana HbA 1c w porównaniu z wartościami wyjściowymi po odjęciu wartości placebo wynosiła odpowiednio: 2,07% (S100/M2000), 1,57% (S100/M1000), 1,3% (M2000), 0,99% (M1000) i 0,83% (S100) (p < 0,001 dla porównań vs. placebo i dla leczenia skojarzonego vs. odpowiednia monoterapia). Udział pacjentów, którzy osiągnęli wartość HbA 1c < 7% i < 6,5%, wynosił odpowiednio 66 i 44% w grupie S100/ /M2000 (p < 0,001 vs. S100 lub M2000). Dla grupy uczestniczącej w otwartym badaniu z oznakowanym lekiem (n = 117; HbA 1c wyjściowo 11,2%) leczonej S100/M2000 wewnątrzgrupowa średnia różnica HbA 1c w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 2,9%. Częstość występowania incydentów hipoglikemii była niska (0,5 2,2%) w aktywnie leczonych grupach i nie różniła się statystycznie w porównaniu z grupą placebo (0,6%). Częstość występowania niepożądanych objawów żołądkowo- -jelitowych była podobna u osób stosujących leczenie skojarzone i metforminę podawaną w monoterapii. WNIOSKI. Wstępne leczenie skojarzone sitagliptyną i metforminą spowodowało znaczącą, dodatkową poprawę kontroli glikemii i było ogólnie dobrze tolerowane przez chorych na cukrzycę typu 2. Diabetes Care PL 2007, tom 5, nr 1, s Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolic Diseases, Jefferson Medical College, Filadelfia, Pensylwania, Stany Zjednoczone; ²Division of Endocrinology, Metabolism and Nutrition, Duke University Medical Center, Durham, Północna Karolina, Stany Zjednoczone; 3 Clinical and Quantitative Sciences, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey *Listę członków Grupy Badawczej Sitaglipin 036, jak również dodatkowe informacje można znaleźć w dodatku on-line dostępnym na stronie internetowej: Adres do korespondencji: Debora Williams-Herman, Merck Research Laboratories, RY34-A232, Rahway, NJ 07065; deborah-williamsherman@merck.com Copyright 2008 by the American Diabetes Association American Diabetes Association nie odpowiada za poprawność tłumaczenia Diabetes Care PL 2008, tom 5, nr 1, s Tłumaczenie: lek. Ewa Węgrzynowicz Wydanie polskie: Via Medica sp. z o.o. sp.k. 8

2 Barry Goldstein i wsp. Wstęp Z astosowanie wstępnego leczenia przeciwhiperglikemicznego w monoterapii jest w wielu przypadkach niewystarczające do osiągnięcia kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2, a ponieważ w standardowych wytycznych zaleca się coraz niższą wartość glikemii, jeszcze mniej chorych będzie w stanie osiągnąć zalecane wartości dzięki zastosowaniu terapii jednolekowej [1, 2]. Z powodu naturalnych skłonności do progresji choroby nawet u tych pacjentów, u których początkowo utrzymuje się glikemia na zalecanym poziomie, z czasem może być konieczne zastosowanie dodatkowych leków, aby zachować kontrolę glikemii [3]. Wstępne leczenie skojarzone stało się alternatywną metodą umożliwiającą większej liczbie chorych osiągnięcie celu już od początku leczenia i uniknięcie lub opóźnienie w czasie potrzeby zmiany schematu leczenia w celu utrzymania prawidłowych wartości glikemii. W Stanach Zjednoczonych zatwierdzono do użycia kilka schematów terapii skojarzonej i przynajmniej jedno z krajowych zaleceń sugeruje zastosowanie takiego właśnie wstępnego skojarzonego leczenia u chorych ze znaczną hiperglikemią [4]. Sitagliptyna, doustny oraz wysoce selektywny inhibitor dipeptydylowej peptydazy-4, reprezentuje nowe podejście terapeutyczne u chorych na cukrzycę typu 2 [5]. Związki hamujące dipeptydylową peptydazę-4 zapobiegają enzymatycznej degradacji i inaktywacji peptydu glukagonopodobnego (GLP-1, glucagon-like peptide 1) i zależnego od glukozy peptydu insulinotropowego, głównych inkretyn związanych z homeostazą glukozy [6]. Po doustnym teście tolerancji glukozy sitagliptyna powodowała 2-krotny wzrost stężenia aktywnego GLP-1 i zależnego od glukozy insulinotropowego peptydu oraz w sposób zależny od glukozy ułatwiała uwalnianie insuliny i zmniejszała produkcję glukagonu w porównaniu z placebo u chorych na cukrzycę typu 2 [7]. Opisane zmiany doprowadziły do znacznego obniżenia poposiłkowego stężenia glukozy u tych pacjentów [7]. Ponadto w ramach większych badań klinicznych sitagliptyna powodowała istotne klinicznie obniżenie stężenia HbA 1c oraz wartości glikemii poposiłkowej i wartości glikemii na czczo, a także była dobrze tolerowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą lub pioglitazonem [8 12]. Spośród dostępnych leków metformina jest najczęściej używanym doustnym lekiem hipoglikemicznym (OHA, oral antihyperglycemic agent) zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak pochodne sulfonylomocznika lub tiazolidinediony [13 16]. Metformina redukuje podwyższone stężenie glukozy we krwi poprzez zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę oraz przez obniżenie insulinooporności [17]. Ponadto uważa się, że metformina podnosi 1,5 2-krotnie wartości stężenia aktywnego GLP-1 u zdrowych (niechorujących na cukrzycę), ale otyłych osób po doustnym teście obciążenia glukozą [18]. Taki wpływ na stężenie GLP-1 nie był wynikiem zahamowania aktywności dipeptydylu peptydazy-4 [19, 20]. Ponieważ sitagliptyna i metformina obniżają stężenie glukozy poprzez różne, ale potencjalnie komplementarne mechanizmy, wstępne skojarzenie sitagliptyny i metforminy powinno stanowić efektywny sposób kontroli glikemii o potencjalnie addytywnym charakterze. Poza uzupełniającym się korzystnym działaniem związanym z defektem patogenetycznym u chorych na cukrzycę typu 2 wpływ zastosowania wspomnianej powyżej terapii na stężenie GLP-1 może być kolejną podstawą dla komplementarnego obniżenia stężenia glukozy. Obecne badanie ocenia skuteczność i bezpieczeństwo wstępnego zastosowania leczenia skojarzonego sitagliptyną i metforminą u chorych na cukrzycę typu 2. Materiał i metody Do badania włączono zarówno tych chorych na cukrzycę typu 2 w wieku lat, których podczas wizyty przesiewowej leczono OHA, jak i tych, którzy OHA nie przyjmowali. Chorych na cukrzycę typu 1, z niestabilną chorobą serca, znacznymi zaburzeniami pracy nerek (przyjęta wartość klirensu kreatyniny < 60 ml/min) lub z podwyższonym (2-krotnie powyżej górnej wartości normy) stężeniem aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginowej wyłączono z badania. Podczas trwania badania chorzy zostali przeszkoleni w zakresie zalecanej diety i wysiłku fizycznego zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA, American Diabetes Association). Wszyscy uczestnicy podpisali świadomą zgodę na udział w badaniu. Protokół badania został przeanalizowany i zaakceptowany przez odpowiednie komisje i władze, a przeprowadzono je zgodnie z Deklaracją Helsińską. Było to międzynarodowe, randomizowane badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo (Protokół Sitagliptin 036). W fazie przesiewowej pacjenci z HbA 1c w zakresie 7,5 11% i nieprzyjmujący OHA przez co najmniej 8 tygodni zostali bezpośrednio włączeni do 2-tygodniowego okresu wstępnego zaślepionego leczenia przy zastosowaniu placebo. Pacjentów z HbA 1c powyżej 11% i nieleczonych OHA włączono do 6-tygodniowego okresu wstępnego, podczas którego byli leczeni dietą i wysiłkiem fizycznym; w grupie pacjentów przyjmujących OHA, u których stężenie HbA 1c wynosiło 7 10,5%, odstawiono lek(i) i włączono ich do trwającego 6 10 tygodni (8 12 tygodni w przypadku osób przyjmujących leki z grupy tiazolidinedionów) okresu eliminacji leku (wash-off). Po okresie wstępnym/eliminacji leku pacjenci ze stężeniem HbA 1c w zakresie 7,5 11% zostali włączeni do 2-tygodniowego, pojedynczo zaślepionego wstępnego okresu, podczas którego podawano placebo. Wszystkich chorych cechujących się odpowiednią dyscypliną w zakresie przyjmowania leków (wskaźnik compliance określony na podstawie liczby przyjętych tabletek 75%) podczas okresu wstępnego podawania placebo poddano ocenie wyjściowej i zakwalifikowano do grupy 1 z 6 schematów leczenia trwającego 24 tygodnie: sitagliptyna 50 mg/metformina 500 mg 2 dziennie (b.i.d, bis in die) (grupa S100/M1000), sitagliptyna 50 mg/metformina 1000 mg b.i.d. (grupa S100/M2000), metformina 500 mg b.i.d. (grupa M1000), metformina 1000 mg b.i.d. (grupa M2000), sitagliptyna 100 mg raz dziennie (grupa S100) lub placebo. Pacjenci, którzy spełniali kryteria włączenia niezwiązane z kontrolą glikemii, ale u których stężenie HbA 1c wynosiło powyżej 11% lub wartości glikemii na czczo były wyższe niż 280 mg/dl po okresie wstępnym, nie kwalifikowali się do włączenia do badania; ci chorzy mogli wziąć udział w otwartym badaniu z oznakowanym lekiem i otrzymywali S100/M2000 przez 24 tygodnie. W celu zmniejszenia nietolerancji żołądkowo-jelitowej związanej ze sto- 9

3 Wstępne leczenie skojarzone sitagliptyną u chorych na cukrzycę sowaniem metforminy wprowadzono krótki okres, podczas którego dawkę leku stopniowo zwiększano. U pacjentów, których przydzielono do grupy otrzymującej metforminę w monoterapii (500 lub 1000 mg b.i.d.) lub sitagliptynę (50 mg b.i.d.) w skojarzeniu z metforminą, początkowa dawka metforminy wynosiła 500 mg q.d. i zwiększała się w zaślepiony sposób o 500 mg tygodniowo aż do osiągnięcia stałej dawki 500 lub 1000 mg b.i.d. Ponieważ badanie to zostało zaprojektowane w celu poznania potencjalnych korzyści wynikających z zastosowania połączenia obu leków w stałym stosunku ilościowym, dawkę sitagliptyny zwiększano w taki sposób, jak w przypadku stosowania preparatu łączonego o stałej proporcji składników (początkową dawkę 50 mg raz dziennie zwiększono po 1 tygodniu do stałej badanej dawki 50 mg b.i.d.). Badane leki podawano przed porannym i wieczornym posiłkiem. Pacjenci przydzieleni do grupy sitagliptyny 100 mg podawanej raz dziennie otrzymywali 2 tabletki 50 mg raz dziennie przed porannym posiłkiem. W okresie stosowania aktywnego leczenia chorych, u których nie osiągnięto progresywnie zaostrzanych kryteriów kontroli glikemii, poddano leczeniu ratunkowemu (glycemic rescue therapy) [gliburid (glibenklamid)] aż do zakończenia badania. Kryterium dla zastosowania leczenia ratunkowego było stężenie glukozy we krwi na czczo (FPG, fasting plasma glucose) przekraczające 270 mg/dl w okresie między dniem randomizacji (dzień 1.) i 6. tygodniem, FPG powyżej 240 mg/ /dl w okresie od 6. do 12. tygodnia badania i FPG ponad 200 mg/dl w okresie od 12. do 24. tygodnia. Badacze byli odpowiedzialni za dawkowanie pochodnej sulfonylomocznika podczas leczenia ratunkowego. Ocena badania Kontrola skuteczności. W badaniu oceniano zmianę stężenia HbA 1c (pierwotny punkt końcowy), FPG, stężenia insuliny, proinsuliny i lipidów w surowicy na czczo w okresie od fazy wyjściowej badania aż do 24. tygodnia. Oceniano również zmianę wartości współczynnika proinsulina/insulina, współczynnika HOMA-b, który ocenia funkcjonowanie komórek b trzustki [21, 22], zmianę w zakresie wartości współczynnika HOMA-IR (począwszy od fazy wyjściowej badania) oraz ilościowy wskaźnik wrażliwości na insulinę, które to wskaźniki oszacowują oporność na insulinę [21, 23]. W fazie wyjściowej badania oraz w 24. tygodniu wykonano standardowy test tolerancji posiłku (przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku) i analizowano punkty końcowe w sposób przedstawiony wcześniej [9]. Ocena bezpieczeństwa. Zebrano dane kliniczne dotyczące występowania działań niepożądanych, objawów stwierdzanych podczas badania przedmiotowego, parametrów funkcji życiowych, wyników badań elektrokardiograficznych i masy ciała chorych podczas całego czasu trwania badania. Badacze ocenili wszystkie działania niepożądane pod kątem nasilenia i powiązania z przyjmowanym lekiem. Ocena laboratoryjna obejmowała pełny profil biochemiczny i hematologiczny krwi oraz badanie ogólne moczu. Wyniki badań laboratoryjnych i elektrokardiograficznych analizowano w laboratorium centralnym (PPD Global Central Labs, Highland Heights, KY; Zaventem, Belgia oraz Covance Central Diagnostics, Reno, NV) z udziałem personelu nieznającego przynależności chorych do poszczególnych grup leczniczych [12]. Analiza statystyczna Analiza skuteczności dotyczyła całej populacji leczonych chorych (APT, all-patients-treated), złożonej ze wszystkich włączonych do badania osób, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę badanego leku i u których wykonano badania laboratoryjne w fazie wyjściowej, a następnie przynajmniej raz w kolejnych fazach badania. Pierwotna analiza skupiała się na skuteczności odpowiedzi na skojarzone leczenie sitagliptyną i metforminą w porównaniu z placebo i odpowiednimi schematami jednolekowymi. Za pomocą modelu ANCOVA porównano grupy lecznicze pod względem ciągłych parametrów skuteczności, koncentrując się na obserwowalnych zmianach w okresie od fazy wyjściowej aż do 24. tygodnia badania, przyjmując za kowarianty wartości w fazie wyjściowej oraz wcześniejszy status dotyczący przyjmowania OHA. Różnice występujące pomiędzy grupami, dotyczące punktów końcowych związanych ze skutecznością, oceniano metodą najmniejszych kwadratów (średnia lub procentowa zmiana) w okresie od fazy wyjściowej do 24. tygodnia badania. Brakujące dane uzupełniano, podstawiając wyniki ostatniej obserwacji (lastobservation-carried-forward). Aby uniknąć mylącego wpływu glikemicznej terapii ratunkowej, dane dotyczące skuteczności zebrane po rozpoczęciu terapii ratunkowej traktowano jako brak danych. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli stężenie HbA 1c poniżej 7 lub poniżej 6,5%, w poszczególnych grupach porównano za pomocą logistycznej analizy regresji. Analizę czasu do włączenia terapii ratunkowej wykonano z użyciem analizy Kaplana-Meiera oraz testu log-rank i zsumowano liczbę pacjentów poddanych terapii ratunkowej. W celu ustalenia, czy efekty leczenia były zgodne we wcześniej zdefiniowanych podgrupach, określonych na podstawie przyjmowania OHA w fazie przesiewowej (chorzy leczeni lub nieleczeni OHA), wyjściowego stężenia HbA 1c, płci, wieku (< 65 lat lub 65 lat), rasy, wyjściowej wartości wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index), znanego czasu trwania cukrzycy, wyjściowych wartości wskaźników HOMA-IR i HOMA-b, przeprowadzono analizę zmiany stężenia HbA 1c w okresie badania. Bezpieczeństwo i tolerancję oceniano poprzez kontrolę poszczególnych parametrów bezpieczeństwa u chorych, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę badanego leku. W celu oceny masy ciała i określonych wcześniej klinicznych działań niepożądanych, takich jak hipoglikemia i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka), przeprowadzono test inferencyjny dla porównań pomiędzy grupami. Wykluczono z analizy dane dotyczące zmiany masy ciała, incydentów hipoglikemii i niepożądanych dolegliwości żołądkowo-jelitowych uzyskane po włączeniu terapii ratunkowej. Wyniki Pacjenci poddani randomizacji Dane dotyczące pacjentów w fazie przesiewowej przedstawiono na rycinie 1, a także w dodatku zamieszczonym w Internecie (dostępnym na stronie: Główną przyczyną wyłączenia z badania 2336 pacjentów było niespełnienie kryteriów włączenia (84%) (wliczając w to 53% chorych, u których stężenie HbA 1c nie spełniało kryteriów włączenia do badania) oraz wycofanie zgody na leczenie (10%) przed rando- 10

4 Barry Goldstein i wsp. mizacją. Grupy terapeutyczne, do których w fazie wyjściowej zakwalifikowano 1091 chorych, były ogólnie dobrze wyważone zarówno pod względem demograficznym, jak i pod względem charakterystyki efektywności leczenia (dodatek dostępny w Internecie, tab. 1). Uogólniając, średnia wyjściowa wartość HbA 1c wynosiła 8,8% (zakres 6,3 11,9; u 59% chorych wyjściowe stężenie HbA 1c < 9%), a FPG było równe 200 mg/dl. Ponieważ stężenie HbA 1c jako kryterium włączenia mierzono od momentu włączenia do badania aż do 2-tygodniowego, zaślepionego, wstępnego okresu podawania placebo, wyjściowa wartość HbA 1c (w dniu randomizacji) mogła być różna od wartości mierzonej w 2. tygodniu. Średnia znana długość trwania cukrzycy wynosiła 4,5 roku, a 50% chorych nie przyjmowało OHA przez 8 tygodni przed wizytą przesiewową. Po randomizacji 906 (83,0%) chorych zakończyło 24-tygodniowe leczenie i 1056 osób (96,8%) włączono do analizy APT. Wśród 35 pacjentów wyłączonych z analizy w 1 przypadku nie było danych wyjściowych, a u 34 osób brakowało danych z okresu leczenia. Skuteczność W porównaniu z placebo wszystkie aktywne leki spowodowały znamienne (p < 0,001) zmiany wartości HbA 1c w okresie od rozpoczęcia badania do 24. tygodnia obserwacji (tab. 1). Średnia różnica HbA 1c pomiędzy grupami, w których stosowano leczenie skojarzone, oraz grupami leczonymi sitagliptyną i metforminą w monoterapii określona metodą najmniejszych kwadratów była również znamienna statystycznie (p < 0,001) (tab. 1). Porównanie skorygowanej względem grupy placebo redukcja wartości HbA 1c w grupach leczenia skojarzonego i monoterapii świadczy o tym, że podając dwa leki jednocześnie, uzyskuje się efekt addytywny (tab. 1). Zmiany profilu HbA 1c pokazują, że odpowiedź terapeutyczna od momentu osiągnięcia pełnego efektu leczniczego była stała i cechowała się stabilnymi wartościami w ciągu 24 tygodni leczenia (ryc. 1A). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli stężenie HbA 1c poniżej 7% w 24. tygodniu leczenia, był znamiennie większy (p < 0,001) we wszystkich grupach aktywnego leczenia [n/n: S100/M2000, 118/178 (66%); S100/ /M1000, 79/183 (43%); M2000, 68/177 (38%); M1000, 41/178 (23%); S100, 35/ Rycina 1. Najmniejsze kwadraty (LS, least-squares) średniej [± błąd standardowy (SE, standard error)] wartości HbA 1c w czasie (A.) i najmniejsze kwadraty średniej zmiany stężenia glukozy we krwi na czczo (FPG, fasting plasma glucose) w porównaniu z wartościami wyjściowymi (± SE) w czasie (B.) dla zrandomizowanych chorych leczonych sitagliptyną 50 mg i metforminą 1000 mg 2 dziennie ( ), sitagliptyna 50 mg + + metformina 500 mg 2 dziennie ( ), metformina 1000 mg 2 dziennie ( ), metformina 500 mg 2 dziennie ( ), sitagliptyna 100 mg q.d. ( ) lub placebo ( ) /175 (20%) w porównaniu z placebo, 15/165 (9%)]. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli stężenie HbA 1c poniżej 6,5% w 24. tygodniu, był również znamiennie (p 0,005) większy we wszystkich aktywnych grupach leczenia [S100/M2000, 78/178 (44%); S100/ /M1000, 40/183 (22%); M2000, 36/177 (20%); M1000, 16/178 (9%); S100, 18/ /175 (10%) w porównaniu z placebo, 11

5 Wstępne leczenie skojarzone sitagliptyną u chorych na cukrzycę Tabela 1. Punkty końcowe dotyczące efektywności leczenia mierzone na czczo Parametry Placebo Sitagliptyna Metformina Metformina Sitagliptyna Sitagliptyna 50 mg 100 mg q.d. 500 mg b.i.d mg b.i.d. 50 mg + metformina + metformina 500 mg b.i.d mg b.i.d. HbA 1c (%) n Wartości wyjściowe 8,68 ± 1,00 8,87 ± 0,99 8,90 ± 1,00 8,68 ± 0,91 8,79 ± 1,00 8,76 ± 0,95 Tydzień 24. 8,88 ± 1,47 8,18 ± 1,45 8,04 ± 1,36 7,58 ± 1,27 7,37 ± 1,20 6,87 ± 1,09 z początkiem badania 0,17 (0,00 do 0,33) 0,66 ( 0,83 do 0,50) 0,82 ( 0,98 do 0,66) 1,13 ( 1,29 do 0,97) 1,40 ( 1,56 do 1,24) 1,90 ( 2,06 do 1,74) Zmiana w stosunku do placebo 0,83 ( 1,06 do 0,60)* 0,99 ( 1,22 do 0,75)* 1,30 ( 1,53 do 1,06)* 1,57 ( 1,80 do 1,34)* 2,07 ( 2,30 do 1,84)* FPG [mg/dl] n Wartości wyjściowe 196,3 ± 47,4 201,4 ± 49,4 205,2 ± 50,6 197,0 ± 46,8 203,9 ± 51,7 196,7 ± 48,2 Tydzień ,6 ± 61,0 183,4 ± 54,8 175,8 ± 56,0 169,0 ± 64,9 155,1 ± 47,6 134,2 ± 36,1 z początkiem badania 5,8 ( 1,0 do 12,7) 17,5 ( 24,1 do 10,8) 27,3 ( 34,0 do 20,7) 29,3 ( 35,9 do 22,6) 47,1 ( 53,7 do 40,6) 63,9 ( 70,5 do 57,3) Zmiana w stosunku do placebo 23,3 ( 32,8 do 13,8)* 33,1 ( 42,7 do 23,6)* 35,1 ( 44,6 do 25,6)* 52,9 ( 62,4 do 43,5)* 69,7 ( 79,2 do 60,2)* Stężenie proinsuliny na czczo [pmol/l] n Wartości wyjściowe 33,3 ± 32,8 30,6 ± 25,5 36,1 ± 30,3 38,5 ± 31,3 36,9 ± 34,7 36,2 ± 30,6 Tydzień ,7 ± 30,7 31,5 ± 30,2 30,4 ± 25,8 27,7 ± 29,1 30,2 ± 35,0 20,4 ± 19,1 z początkiem badania 0,5 ( 4,7 do 3,7) 1,0 ( 4,8 do 2,8) 5,5 ( 9,1 do 2,0) 9,7 ( 13,1 do 6,3) 6,2 ( 9,5 do 3,0) 15,5 ( 18,6 do 12,3) Zmiana w stosunku do placebo 0,5 ( 6,1 do 5,1) 5,0 ( 10,5 do 0,4) 9,2 ( 14,6 do 3,8)* 5,7 ( 11,0 do 0,4) 14,9 ( 20,2 do 9,7)* Współczynnik proinsulina insulina n Wartości wyjściowe 0,42 ± 0,22 0,44 ± 0,21 0,48 ± 0,30 0,48 ± 0,25 0,51 ± 0,31 0,49 ± 0,35 Tydzień 24. 0,45 ± 0,39 0,38 ± 0,20 0,39 ± 0,26 0,35 ± 0,18 0,35 ± 0,24 0,28 ± 0,17 z początkiem badania 0,01 ( 0,05 do 0,04) 0,08 ( 0,12 do 0,04) 0,09 ( 0,12 do 0,05) 0,12 ( 0,16 do 0,09) 0,14 ( 0,17 do 0,11) 0,20 ( 0,23 do 0,17) Zmiana w stosunku do placebo 0,08 ( 0,13 do 0,01) 0,08 ( 0,14 do 0,03) 0,12 ( 0,17 do 0,06)* 0,14 ( 0,19 do 0,08)* 0,20 ( 0,25 do 0,15)* HOMA-b n Wartości wyjściowe 40,9 ± 34,1 37,9 ± 32,2 43,1 ± 38,3 44,8 ± 37,7 41,8 ± 37,6 41,4 ± 33,4 Tydzień ,7 ± 49,8 48,7 ± 43,5 54,2 ± 45,1 59,1 ± 50,6 72,8 ± 61,1 74,4 ± 56,8 z początkiem badania 3,7 ( 2,5 do 9,9) 10,8 (4,8 do 16,9) 11,1 (5,3 do 16,9) 14,3 (8,4 do 20,3) 31,0 (25,3 do 36,7) 33,0 (27,2 do 38,8) Zmiana w stosunku do placebo 7,1 ( 1,6 do 15,8) 7,3 ( 1,2 do 15,9) 10,6 (2,0 do 19,2) 27,3 (18,9 do 35,7)* 29,3 (20,8 do 37,8)* HOMA-IR n Wartości wyjściowe 6,0 ± 4,0 6,0 ± 4,5 6,6 ± 5,0 6,9 ± 4,8 7,0 ± 6,6 6,6 ± 5,6 Tydzień 24. 6,6 ± 4,7 6,1 ± 5,0 5,9 ± 4,7 5,4 ± 4,3 6,0 ± 5,6 4,2 ± 3,3 z początkiem badania 0,3 ( 0,3 do 1,0) 0,2 ( 0,8 do 0,4) 0,7 ( 1,3 do 0,1) 1,3 ( 1,9 do 0,7) 0,8 ( 1,4 do 0,2) 2,4 ( 2,9 do 1,8) Zmiana w stosunku do placebo 0,5 ( 1,4 do 0,4) 1,1 ( 1,9 do 0,2) 1,6 ( 2,5 do 0,8)* 1,1 ( 2,0 do 0,3) 2,7 ( 3,5 do 1,8)* Dane przedstawiono w postaci wartości średniej ± odchylenie standardowe (SD, standard deviation), odpowiednio: dla wartości wyjściowych i 24. tygodnia badania oraz dla średniej różnicy najmniejszych kwadratów [95% przedział ufności (CI, confidence interval)] zmiany w odniesieniu do wartości wyjściowych lub placebo; *p 0,001 dla różnic między grupami w odniesieniu do placebo; p 0,001 dla różnic między grupami, porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii każdym z leków; p 0,05 dla różnic między grupami w zależności od placebo; p < 0,05 dla różnic między grupami, porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii sitagliptyną 100 mg q.d.; II p 0,05 dla różnic między grupami, porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii każdym z leków; FPG (fasting plasma glucose) stężenie glukozy we krwi na czczo 12

6 Barry Goldstein i wsp. 4/165 (2%)]. Różnice procentowego udziału osób osiągających stężenie HbA 1c poniżej 7 lub poniżej 6,5% były również statystycznie znamienne (p < 0,01) między grupami skojarzonego leczenia oraz odpowiednimi grupami poddawanymi monoterapii. Czas do rozpoczęcia określonej protokołem glikemicznej terapii ratunkowej był znamiennie dłuższy dla wszystkich aktywnych grup leczenia w porównaniu z placebo (p < 0,01 dla wszystkich grup vs. placebo). W grupie placebo [n = 57 (32%)] glikemicznej terapii ratunkowej wymagało więcej chorych niż w grupach S100/M2000 [4 (2%)], S100/ /M1000 [15 (8%)], M2000 [21 (12%)], M1000 [31 (17%)] i S100 [38 (21%)]. Efekty leczenia były w zasadzie zgodne w podgrupach zdefiniowanych poprzez dane demograficzne (jak np. płeć, wiek, grupa etniczna/ /rasa), antropometryczne (np. BMI) i dane dotyczące choroby (np. znany czas trwania choroby, wskaźniki HOMA-b, HOMA-IR, wskaźnik proinsulina insulina). Zaobserwowano jednak znamienny wpływ leczenia na wartość wyjściowego HbA 1c (p < 0,001) z większą redukcją wartości HbA 1c (skorygowaną wzgledem placebo) u chorych ze stężeniem HbA 1c wynoszącym w fazie wyjściowej co najmniej 9% ( 2,01% w grupie S100/ /M1000 oraz 2,57% w grupie S100/ /M2000) w porównaniu z tymi chorymi, u których stężenie HbA 1c mieściło się w zakresie od co najmniej 8% do poniżej 9% (odpowiednio: 1,49 i 1,96%), lub z wyjściowym stężeniem HbA 1c poniżej 8% (odpowiednio: 1,07 i 1,45%). Wszystkie aktywne schematy leczenia spowodowały statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany wartości FPG w okresie od fazy wyjściowej do 24. tygodnia badania w porównaniu z placebo (tab. 1). Zmiany FPG były statystycznie znamienne (p < 0,001) pomiędzy grupami skojarzonego leczenia i grupami, w których stosowano sitagliptynę oraz metforminę w monoterapii (tab. 1). Podobnie jak w przypadku HbA 1c ocena redukcji FPG w grupach skojarzonego leczenia w porównaniu z monoterapią wskazywała na addytywne działanie leków. We wszystkich aktywnych grupach terapeutycznych wpływ leczenia na FPG w czasie był zasadniczo stały po osiągnięciu najniższej glikemii w 6. tygodniu leczenia (ryc. 1B). Stwierdzono znamienną (p < 0,05) poprawę w zakresie wskaźnika proinsulina insulina we wszystkich grupach terapeutycznych w porównaniu z placebo po 24 tygodniach, a różnice między grupami skojarzonego leczenia i monoterapii sitagliptyną oraz metforminą były również znamienne. Wskaźnik HOMA-b poprawił się znamiennie (p < 0,05) w grupach skojarzonego leczenia i w grupach, w których stosowano meftorminę w dużych dawkach, w porównaniu z placebo. Leczenie skojarzone również znamiennie obniżyło wartość wskaźnika HOMA-b w porównaniu z sitagliptyną i metforminą w monoterapii (tab. 1). Wskaźnik HOMA-IR został znamiennie (p < 0,05) obniżony w grupach poddanych leczeniu skojarzonemu i w grupach leczonych metforminą w porównaniu z grupą placebo, a terapia skojarzona z podawaną w dużych dawkach metforminą spowodowała znamienne zmiany wskaźnika HOMA-IR w porównaniu z monoterapią (tab. 1). Poprawa podobna do zaobserwowanej dla wskaźnika HOMA-IR była również widoczna dla ilościowego wskaźnika wrażliwości na insulinę (quantitive insulin sensitivity check index) (danych nie przedstawiono). Dwie godziny po spożyciu standardowego posiłku stwierdzono znamienną (p 0,05) poprawę poposiłkowego stężenia glukozy we krwi (PPG, postprandial glucose), wartości całkowitej powierzchni pod krzywą stężenia glukozy (AUC, area under the curve) oraz wartości wskaźnika AUC insuliny/auc glukozy we wszystkich aktywnych grupach leczenia w porównaniu z placebo (tab. 2). Ponadto wszystkie zmiany tych parametrów w grupach skojarzonego leczenia były znamienne statystycznie (p 0,05) w porównaniu z grupami przyjmujacymi sitagliptynę i metforminę w monoterapii. Wyniki dodatkowych punktów końcowych związanych z testem tolerancji posiłku przedstawiono w tabeli 2. Bezpieczeństwo i tolerancja Występowanie działań niepożądanych różniło się nieznacznie pomiędzy leczonymi grupami; ich największą częstość stwierdzono w grupie otrzymującej duże dawki metforminy w monoterapii, a najmniejszą w grupie przyjmująca placebo (tab. 3). Grupa przyjmująca sitagliptynę w monoterapii charakteryzowała się najmniejszą częstością występowania działań niepożądanych zależnych od badanego leku w porównaniu ze wszystkimi innymi grupami (łącznie z grupą placebo). Częstość występo- wania działań niepożądanych była podobna w grupach skojarzonego leczenia i grupach otrzymujących metforminę w monoterapii. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych była w zasadzie podobna we wszystkich leczonych grupach; liczba zdarzeń niepożądanych była nieznacznie większa w grupach placebo i sitagliptyny stosowanej w monoterapii (podobna w obu grupach). Opisano 1 przypadek poważnego działania niepożądanego związanego z badanym lekiem (pacjent z kwasicą ketonową z grupy otrzymującej placebo). Jeden pacjent w grupie placebo zmarł w czasie trwania badania (nagły zgon sercowy). Nie zaobserwowano znaczących różnic dotyczących występowania działań niepożądanych pomiędzy grupami (włącznie z poważnymi i/lub związanymi z lekiem), prowadzących do przerwania leczenia. Częstość występowania hipoglikemii była niska (0,6 2,2%) i podobna we wszystkich grupach (tab. 3). Żaden z epizodów hipoglikemii nie był poważny (tj. utrata przytomności lub epizod wymagający udzielenia pomocy medycznej). W porównaniu z grupą placebo odsetek pacjentów, którzy zgłaszali niepożądane działania żołądkowo-jelitowe, był nieznacznie wyższy w grupie sitagliptyny i w grupach otrzymujących małe dawki metforminy (w monoterapii i w grupach leczenia skojarzonego) i umiarkowanie wyższy w grupach przyjmujących duże dawki metforminy (monoterapia i leczenie skojarzone) (tab. 3). Stwierdzono tendencję do częstszego występowania określonych wcześniej niepożądanych działań żołądkowo-jelitowych w grupach przyjmujących duże dawki metforminy (monoterapia i leczenie skojarzone) w porównaniu z innymi grupami leczniczymi (tab. 3). Częstość występowania niepożądanych incydentów żołądkowo-jelitowych w grupach chorych otrzymujących metforminę była podobna do częstości obserwowanych w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z metforminą stosowaną w monoterapii. Po 24. tygodniu zaobserwowano znamienną redukcję masy ciała w porównaniu z fazą wyjściową (od 0,6 do 1,3 kg; p < 0,05) we wszystkich grupach z wyjątkiem grupy otrzymującej sitagliptynę, w której nie wystąpiła redukcja masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową (0,0 kg). W przypadku grupy placebo zmiana masy ciała w okresie od początku badania 13

7 Wstępne leczenie skojarzone sitagliptyną u chorych na cukrzycę Tabela 2. Punkty końcowe dotyczące skuteczności po teście tolerancji posiłku Parametry Placebo Sitagliptyna Metformina Metformina Sitagliptyna Sitagliptyna 50 mg 100 mg q.d. 500 mg b.i.d mg b.i.d. 50 mg + metformina + metformina 500 mg b.i.d mg b.i.d. 2-h PPG [mg/dl] n Wartości wyjściowe 276,8 ± 66,7 285,4 ± 82,8 292,7 ± 74,6 283,4 ± 81,8 291,8 ± 84,6 286,9 ± 76,2 Tydzień ,3 ± 88,2 233,8 ± 89,5 236,3 ± 70,8 207,0 ± 69,4 196,3 ± 72,5 170,3 ± 58,6 z początkiem badania 0,3 ( 10,4 do 11,0) 51,9 ( 62,3 do 41,5) 53,4 ( 63,6 do 43,2) 78,0 ( 88,3 do 67,6) 92,5 ( 102,6 do 82,5) 116,6 ( 126,4 do 106,7) Zmiana w stosunku do placebo 52,2 ( 67,1 do 37,3)* 53,7 ( 68,5 do 38,9)* 78,3 ( 93,1 do 63,4) 92,8 ( 107,5 do 78,1)* 116,9 ( 131,4 do 102,3)* AUC glukozy [mg/h/dl] n Wartości wyjściowe 523,0 ± 109,4 530,2 ± 123,9 538,4 ± 116,0 532,1 ± 125,6 539,9 ± 136,7 530,0 ± 120,7 Tydzień ,3 ± 146,9 453,2 ± 135,3 451,3 ± 118,4 401,7 ± 120,4 383,9 ± 114,0 339,0 ± 100,4 z początkiem badania 6,1 ( 11,7 do 23,9) 78,0 ( 95,4 do 60,6) 84,4 ( 101,1 do 67,7) 130,8 ( 147,9 do 113,6) 152,4 ( 168,9 do 136,0) 192,3 ( 209,0 do 175,7) Zmiana w stosunku do placebo 84,2 ( 109,1 do 59,3)* 90,5 ( 115,5 do 66,1)* 136,9 ( 161,6 do 112,2)* 158,6 ( 182,8 do 134,3)* 198,5 ( 222,8 do 174,1)* AUC insuliny [µjm./h/ml] n Wartości wyjściowe 76,5 ± 52,9 71,2 ± 50,2 80,1 ± 56,4 84,3 ± 53,6 79,0 ± 57,2 74,9 ± 47,2 Tydzień ,0 ± 50,3 78,1 ± 49,3 83,1 ± 54,6 82,2 ± 51,4 86,3 ± 55,7 74,5 ± 40,6 z początkiem badania 1,8 ( 7,5 do 3,9) 5,2 ( 0,6 do 11,0) 3,6 ( 1,9 do 9,1) 0,4 ( 6,0 do 5,2) 7,5 (2,0 do 13,1) 1,1 ( 6,5 do 4,4) Zmiana w stosunku do placebo 7,0 ( 1,2 do 15,1) 5,4 ( 2,5 do 13,3) 1,4 ( 6,6 do 9,4) 9,4 (1,4 do 17,3) 0,7 ( 7,1 do 8,6) AUC wskaźnika peptydu C [ng/h/ml] n Wartości wyjściowe 9,8 ± 4,3 9,8 ± 4,3 10,3 ± 4,1 10,9 ± 4,3 9,9 ± 4,3 10,1 ± 4,1 Tydzień 24. 9,8 ± 4,2 10,5 ± 4,0 10,2 ± 4,1 10,6 ± 4,1 10,6 ± 4,1 10,4 ± 4,1 z początkiem badania 0,1 ( 0,5 do 0,3) 0,6 (0,2 do 1,0) 0,0 ( 0,4 do 0,4) 0,1 ( 0,5 do 0,3) 0,6 (0,2 do 1,0) 0,3 ( 0,1 do 0,7) Zmiana w stosunku do placebo 0,7 (0,1 do 1,3) 0,1 ( 0,5 do 0,7) 0,0 ( 0,6 do 0,6) 0,7 (0,1 do 1,3) 0,4 ( 0,2 do 1,0) AUC insuliny/auc glukozy n Wartości wyjściowe 0,16 ± 0,14 0,15 ± 0,12 0,16 ± 0,12 0,18 ± 0,15 0,16 ± 0,14 0,16 ± 0,12 Tydzień 24. 0,16 ± 0,14 0,19 ± 0,13 0,20 ± 0,15 0,23 ± 0,17 0,24 ± 0,17 0,23 ± 0,14 z początkiem badania 0,00 ( 0,02 do 0,02) 0,04 (0,02 do 0,05) 0,04 (0,02 do 0,06) 0,05 (0,03 do 0,07) 0,08 (0,06 do 0,10) 0,08 (0,06 do 0,09) Zmiana w stosunku do placebo 0,03 (0,01 do 0,06) 0,04 (0,01 do 0,06) 0,05 (0,02 do 0,07)* 0,08 (0,05 do 0,10)* 0,07 (0,05 do 0,10)* ÍÍ Dane przedstawiono w postaci wartości średniej ± odchylenie standardowe [95% przedział ufności (CI, confidence interval)], odpowiednio: dla fazy wyjściowej i 24. tygodnia badania oraz dla średniej różnicy najmniejszych kwadratów (95% CI) zmiany w odniesieniu do wartości wyjściowych lub placebo; *p 0,001 dla różnic między grupami w odniesieniu do placebo; p 0,001 dla różnic między grupami, porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii każdym z leków; p 0,05 dla różnic między grupami w zależności od placebo; p < 0,05 dla różnic między grupami, porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii metforminą w dawce 500 mg podawanej 2 razy dziennie; ÍÍ p 0,05 dla różnic między grupami, porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii każdym z leków; AUC (area under the curve) krzywa stężenia glukozy; PG (postprandial glucose) poposiłkowe stężenie glukozy we krwi 14

8 Barry Goldstein i wsp. Tabela 3. Podsumowanie klinicznych działań niepożądanych Pacjenci* Placebo Sitagliptyna Metformina Metformina Sitagliptyna Sitagliptyna Grupa 100 mg q.d. 500 mg b.i.d b.i.d. 50 mg 50 mg w otwartej + metformina + metformina części 500 mg b.i.d mg b.i.d. badania n Jedno lub więcej działań niepożądanych 89 (50,6) 96 (53,6) 101 (55,5) 113 (62,1) 110 (57,9) 105 (57,7) 69 (59,0) Działania niepożądane związane z lekiem 17 (9,7) 12 (6,7) 21 (11,5) 30 (16,5) 24 (12,6) 28 (15,4) 23 (19,7) Poważne działania niepożądane 10 (5,7) 9 (5,0) 4 (2,2) 2 (1,1) 6 (3,2) 1 (0,5) 3 (2,6) Poważne działania niepożądane związane z lekiem 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Przypadki zgonów 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych 7 (4,0) 5 (2,8) 4 (2,2) 5 (2,7) 5 (2,6) 2 (1,1) 3 (2,6) Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem 2 (1,1) 0 (0,0) 2 (1,1) 5 (2,7) 2 (1,1) 1 (0,5) 2 (1,7) Przerwanie leczenia z powodu poważnych działań niepożądanych 5 (2,8) 4 (2,2) 2 (1,1) 0 (0,0) 1 (0,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Przerwanie leczenia z powodu poważnych działań niepożądanych związanych z lekiem 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Wybrane działania niepożądane: Incydenty hipoglikemii 1 (0,6) 1 (0,6) 1 (0,5) 2 (1,1) 2 (1,1) 4 (2,2) 2 (1,7) Wszystkie żołądkowo- -jelitowe działania niepożądane 19 (10,8) 27 (15,1) 29 (15,9) 46 (25,3) 34 (17,9) 45 (24,7) 32 (27,4) Wybrane żołądkowo- -jelitowe działania niepożądane: Biegunka 7 (4,0) 5 (2,8) 9 (4,9) 19 (10,4) 12 (6,3) 16 (8,8) 10 (8,5) Nudności 2 (1,1) 2 (1,1) 5 (2,7) 15 (8,2) 8 (4,2) 10 (5,5) 7 (6,0) Ból brzucha 4 (2,3) 6 (3,4) 5 (2,7) 9 (4,9) 5 (2,6) 6 (3,3) 6 (5,1) Wymioty 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 2 (1,1) 6 (3,3) 4 (3,4) Dane wyrażono w postaci n (%);*z wyłączeniem danych po zastosowaniu glikemicznej (gliburid/glibenklamid) terapii ratującej; grupa uczestnicząca w otwartej części badania ze znanym lekiem leczona sitagliptyną 50 mg + metforminą 1000 mg 2 dziennie; uznane przez badacza jako zależne od leku ( 0,9 kg ) była znamiennie różna (p < < 0,01) w porównaniu z zaobserwowaną w grupie chorych otrzymujących sitagliptynę. Pacjenci z grupy uczestniczącej w otwartej części badania Do grupy, w której wiadomo było, jaki lek jest podawany, włączono 117 pacjentów, z których 79 ukończyło 24-tygodniowe leczenie i 38 przerwało je z różnych powodów (patrz dodatek w Internecie, ryc. 1). Spośród tych chorych, którzy przerwali leczenie, u 19 powodem była niedostateczna kontrola glikemii. Wyjściowa charakterystyka chorych z grupy uczestniczącej w otwartej części badania: średni wiek 53 lata, 57% mężczyzn, 46% osób rasy hiszpańskiej i 38% białej, średnia wartość BMI 31 kg/m 2, a średnie stężenie HbA 1c 11,2% (zakres: 8,0 15,5; 86% pacjentów 10,0%), średnie stężenie FPG: 314 mg/dl ( ), a średni znany czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 6,1 roku (0,1 36). Po 24 tygodniach leczenia sitagliptyną w dawce 50 mg i metforminą w dawce 1000 mg podawanymi w skojarzonej terapii 2 razy dziennie średnia zmia- 15

9 Wstępne leczenie skojarzone sitagliptyną u chorych na cukrzycę na HbA 1c wewnątrz grupy w porównaniu z fazą wyjściową badania wynosiła 2,9% w populacji APT. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c poniżej 7 lub poniżej 6,5%, wynosił odpowiednio 22% (n/n = 24/111) i 8% (9/111). W populacji, która ukończyła leczenie (średnie wyjściowe HbA 1c = = 11,2%), zmiana HbA 1c od poczatku badania wynosiła 3,5%. Zmiana stężenia FPG w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła 127 mg/dl w populacji APT i 137 mg/dl w populacji chorych, którzy ukończyli leczenie (średnie wyjściowe FPG wynosiło 311 mg/dl). Stężenie PPG 2 godziny po wykonaniu testu to-lerancji posiłku zmniejszyło się o 208 mg/dl w 24. tygodniu badania w porównaniu z wartością 441 mg/dl stwierdzoną na początku badania. Współczynnik HOMA-b zwiększył się w okresie badania z 17 do 56 w 24. tygodniu. W grupie chorych uczestniczących w otwartej części badania leczenie było dobrze tolerowane i cechowało się podobnym profilem do tego, który stwierdzo-no u chorych poddanych randomizacji i otrzymujących ten sam schemat leczenia (tab. 3). W grupie tej zaobserwowano wzrost masy ciała o 1,3 kg w porównaniu z wartością wyjściową. Wnioski W badaniu oceniono efektywność i tolerancję wstępnego leczenia skojarzonego sitagliptyną i metforminą u chorych na cukrzycę typu 2 z nieadekwatną kontrolą glikemii podczas stosowania jedynie diety i wysiłku fizycznego. W niniejszym badaniu we wszystkich aktywnych grupach leczenia stwierdzono klinicznie znaczące obniżenie wartości HbA 1c, stężenia FPG i 2-godzinnego PPG w porównaniu z placebo, a w grupach leczenia skojarzonego stwierdzono większą redukcję niż w przypadku monoterapii (w porównaniu z taką samą dawką metforminy). Po osiągnięciu najniższych obserwowanych poziomów zmiany wartości HbA 1c i FPG były względnie stałe w ciągu 24-tygodniowego okresu trwania badania we wszystkich aktywnych grupach leczenia. We wszystkich grupach poddanych aktywnemu leczenie docelowemu stężenie HbA 1c osiągnięto u większej liczby pacjentów niż w grupie placebo, a w grupach otrzymujących sitagliptynę i duże dawki metforminy około 2/3 chorych uzyskało stężenie HbA 1c poniżej 7%. Podobnie jak w przypadku innych leków antyhiperglikemicznych [24], łącznie z sitagliptyną [9, 11], u chorych z bardzo wysoką wartością glikemii w fazie wyjściowej (HbA 1c 9%) zaobserwowano jej największą redukcję po podaniu sitagliptyny w skojarzeniu z metforminą. Wyniki te, uzyskane w zrandomizowanej grupie pacjentów, potwierdza duża redukcja (o 2,9% w porównaniu z wartością wyjściową) zaobserwowana w grupie uczestniczącej w otwartej części badania. Znaczne obniżenie wartości HbA 1c stwierdzone w grupie skojarzonego leczenia wiązało się ze znaczną poprawą FPG oraz PPG. Sitagliptyna i metformina mają różne mechanizmy działania, dlatego można uznać, że ich wpływ hipoglikemiczny się uzupełnia. Co więcej, w niedawno zakończonym badaniu wykazano, że sitagliptyna i metformina stosowane osobno u zdrowych osób zwiększały stężenie aktywnego GLP-1 na czczo i po posiłku, a podawane w skojarzeniu dodatkowo wpływały na wzrost stężenia aktywnego GLP-1 (E.M. Migoya, G.A. Herman, J.A. Wagner, kontakt osobisty). Zgodnie z komplementarnym mechanizmem działania zaobserwowano wyraźny addytywny efekt działania sitagliptyny i metforminy w przypadku wartości HbA 1c, FPG i 2-godzinnego PPG. Sumowanie się wpływu na poprawę kontroli glikemii jest obserwacją nieprzedstawianą w innych badaniach [14, 15, 25 27], chociaż takie różnice można tłumaczyć zróżnicowaniem schematów badań lub pacjentów w badanej populacji. Ponieważ stopień obniżenia stężenia glukozy jest zazwyczaj ściśle związany z wartością glikemii przed rozpoczęciem leczenia, niestwierdzenie addytywności w przypadku większości innych wstępnych schematów leczenia skojarzonego można tłumaczyć osłabianiem przez jeden lek zakresu odpowiedzi na drugi. Dlatego też pełna addytywność w zakresie redukcji stężenia HbA 1c zaobserwowana w tym badaniu sugeruje obecność zjawiska komplementarnego obniżania stężenia glukozy w przypadku wstępnego leczenia skojarzeniem sitagliptyny i metforminy. Wyniki przedstawionego badania sugerują, że połączenie sitagliptyny i metforminy zmniejsza patologiczne defekty związane z występowaniem cukrzycy typu 2: upośledzenie czynności komórek b z następczą redukcją uwalniania insuliny, zwiększenie insulinooporności oraz zwiększenie uwalniania glukozy przez wątrobę [28 30]. Zastosowanie obu leków w politerapii powoduje poprawę wskaźników czynności komórek b trzustki (wliczając w to współczynnik HOMA-b, współczynnik proinsulina insulina, współczynnik AUC insuliny AUC glukozy), a także poprawę markerów insulinooporności (HOMA-IR, ilościowy współczynnik wrażliwości na insulinę) oraz znaczne obniżenie wartości glikemii na czczo, która ściśle koreluje z produkcją glukozy w wątrobie [28]. We wszystkich grupach przyjmujących metforminę i w grupie otrzymującej placebo stwierdzono niewielkie, ale znamienne zmniejszenie masy ciała, podczas gdy w tym samym badaniu w grupie chorych otrzymujących sitagliptynę nie wykazano tego efektu. Te wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami na temat obu sposobów leczenia [8 10]. Ponieważ u chorych z intensywną kontrolą glikemii zaobserwowano przyrost masy ciała [31], znacznie lepsza kontrola glikemii po zastosowaniu leczenia skojarzonego mogłaby prowadzić do osłabienia efektu utraty masy ciała, który jest typowy dla leczenia metforminą. Co ciekawe, utrata masy ciała w grupach leczenia skojarzonego w porównaniu z grupami leczonymi metforminą stosowaną w monoterapii była podobna. Nie dziwi niewielki przyrost masy ciała obserwowany wśród pacjentów z grupy uczestniczącej w otwartej części badania z lekiem o znanej nazwie, jeśli weźmie się pod uwagę znaczną poprawę kontroli glikemii, co, jak zauważono wcześniej, wiąże się ze zwiększeniem masy ciała. Wszystkie aktywne schematy leczenia w tym badaniu były ogólnie dobrze tolerowane. Stwierdzono nieznacznie większą częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowanym lekiem, polegających na obecności zaburzeń żołądkowo-jelitowych w obu grupach przyjmujących metforminę podawaną w dużej dawce (w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami) i zwiększeniu liczby chorych rezygnujących z udziału w badaniu z powodu zależnych od leku działań niepożądanych (w grupie przyjmującej dużą dawkę metforminy w monoterapii). W przypadku stosowania tych samych dawek profil żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych w schemacie wielolekowym 16

10 Barry Goldstein i wsp. był podobny do profilu charakterystycznego dla podawania metforminy w monoterapii. Mimo znacznej poprawy kontroli glikemii częstość występowania incydentów hipoglikemii w badanych grupach była niska. We wcześniejszych badaniach [8 10, 12] z sitagliptyną wykazano niską częstość występowania incydentów hipoglikemii, których liczba była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo. Jest to zgodne z zależnym od stężenia glukozy działaniem inkretyn [11]. Zastosowanie metforminy również wiąże się z niską częstością występowania incydentów hipoglikemii [32]. Podsumowując, wstępne leczenie skojarzone sitagliptyną i metforminą spowodowało znaczną poprawę kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2, co sugeruje, że wyraźna korzyść wynikająca z zastosowania takiego schematu jest skutkiem komplementarnego działania obu leków. Schemat podawania leków był dobrze tolerowany, a profil tolerancji był podobny do profilu charakterystycznego dla metforminy podawanej w monoterapii. Podziękowania Badanie było sponsorowane przez Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey. Autorzy dziękują dr. Michaelowi J. Daviesowi (Laboratorium Badawcze Merck) za jego udział w powstaniu niniejszej pracy. Piśmiennictwo 1. Liebl A., Mata M., Eschwege E.: Evaluation of risk factors for development of complications in type II diabetes in Europe. Diabetologia 2002; 45: S23 S Saydah S.H., Fradkin J., Cowie C.C.: Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 2004; 291: Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R.: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281: Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee: Canadian Diabetes Association 2003 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can. J. Diabetes 2003; 27 (supl. 2): S1 S Kim D., Wang L., Beconi M. i wsp.: (2R)- -4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- -dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin- -7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl) butan-2-amine: a potent, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J. Med. Chem. 2005; 48: Drucker D.J., Nauck M.A.: GLP-1R agonists (incretin mimetics) and DPP-4 inhibitors (incretin enhancers) for the treatment of type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: Herman G.A., Bergman A., Stevens C. i wsp.: Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels following an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: Raz I., Hanefeld M., Xu L., Caria C., Williams-Herman D., Khatami H.: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49: Aschner P., Kipnes M.S., Lunceford J.K., Sanchez M., Mickel C., Williams-Herman D.E.: Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: Charbonnel B., Karasik A., Liu J., Wu M., Meininger G.: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone. Diabetes Care 2006; 29: Nauck M.A., Meininger G., Sheng D., Fanurik D., Stein P.P.: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, doubleblind, noninferiority trial. Diabetes Obes. Metab. 2007; 9: Rosenstock J., Brazg R., Andryuk P.J., Lu K., Stein P.: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24- -week, multicenter, randomized, double- -blind, placebo-controlled parallel group study. Clin. Ther. 2006; 28: Setter S.M., Iltz J.L., Thams J., Campbell R.K.: Metformin hydrochloride in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical review with a focus on dual therapy. Clin. Ther. 2003; 25: Rosenstock J., Rood J., Cobitz A., Biswas N., Chou H., Garber A.: Initial treatment with rosiglitazone/metformin fixed-dose combination therapy compared with monotherapy with either rosiglitazone or metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2006; 8: Garber A.J., Donovan D.S. Jr, Dandona P., Bruce S., Park J.S.: Efficacy of glyburide/ /metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: Deeks E.D., Scott L.J.: Pioglitazone/metformin. Drugs 2006; 66: Hundal R.S., Inzucchi S.E.: Metformin: new understandings, new uses. Drugs 2003; 63: Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F. i wsp.: Effect of metformin on glucagonlike peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2001; 24: Hinke S.A., Kuhn-Wache K., Hoffmann T., Pederson R.A., McIntosh C.H., Demuth H.U.: Metformin effects on dipeptidylpeptidase IV degradation of glucagon-like peptide-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002; 291: Lenhard J.M., Croom D.K., Minnick D.T.: Reduced serum dipeptidyl peptidase-iv after metformin and pioglitazone treatments. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324: Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: Tura A., Pacini G., Kautzky-Willer A., Ludvik B., Prager R., Thomaseth K.: Basal and dynamic proinsulin-insulin relationship to assess beta-cell function during OGTT in metabolic disorders. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003; 285: E155 E Katz A., Nambi S.S., Mather K. i wsp.: Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: Bloomgarden Z.T., Dodis R., Viscoli C.M., Holmboe E.S., Inzucchi S.E.: Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose-lowering efficacy: a meta-regression analysis. Diabetes Care 2006; 29: Garber A.J., Larsen J., Schneider S.H., Piper B.A., Henry D.: Simultaneous glyburide/ /metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2002; 4: Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J.W., Mathisen A.L., Schneider R.L.: Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin. Ther. 2000; 22: Rosenstock J., Baron M.A., Camisasca R.P., Cressier F., Couturier A., Dejager S.: Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2007; 9: